mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-DOT-16797mimmun-3046Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSДисбаланс между T-хелперами 17-го типа и T-регуляторными клетками при хроническом течении саркоидозаDysregulation of Th17 and regulatory T Cells in chronic pulmonary sarcoidosis: a potential biomarker for disease managementЭльгухариА. С.ElgouhariA. S.

Эльгухари Амро Самир Фавзи Омар - студент факультета биотехнологий,

191002, Санкт-Петербург, ул. Ломоносова, 9

Amro Samir Fawzi Omar Elgouhari - Student, Faculty of Biotechnologies,9 Lomonosov St, St. Petersburg 191002

amr.s.f.o@gmail.comЛазареваН. М.LazarevaN. M.

к.м.н., заведующая лабораторией молекулярно-генетических исследований клиники,врач клинической лабораторной диагностики,

Санкт-Петербург

PhD (Medicine), Head of the Clinical Diagnostic Laboratory of Molecular Genetic Research at the Clinic of the Research Center of Cellular and Molecular Pathology, 

St. Petersburg

БарановаО. П.BaranovaO. P.

к.м.н., старший научный сотрудник Научно-исследовательского института интерстициальных и орфанных заболеваний легких, доцент кафедры пульмонологии,

Санкт-Петербург

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Research Institute of Interstitial and Orphan Lung Diseases, Associate Professor, Department of Pulmonology, 

St. Petersburg

КудрявцевИ. В.KudryavtsevI. V.

доцент кафедры иммунологии; 

к.б.н., заведующий лабораторией иммунорегуляции, отдел иммунологии,

Санкт-Петербург

Associate Professor, Department of Immunology;

PhD (Biology), Head, Laboratory of Immunoregulation, Department of Immunology,

St. Petersburg

СесьТ. П.SesT. P.

д.б.н., профессор кафедры иммунологии,

Санкт-Петербург

PhD, MD (Biology), Professor, Department of Immunology, 

St. Petersburg

ИльковичМ. М.IlkovichM. M.

д.м.н., профессор, директор Научно-исследовательского института интерстициальныхи орфанных заболеваний легких, заведующий кафедрой пульмонологии,

Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Professor, Director, Research Institute of Interstitial and Orphan Diseases, Head of the Department of Pulmonology,

St. Petersburg

ТотолянА. А.TotolianA. A.

заведующий кафедрой иммунологии;

д.м.н., профессор, академик РАН, директор,

Санкт-Петербург

Head, Department of Immunology;

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Director,

St. Petersburg

Университет ИТМОРоссияITMO UniversityRussian FederationФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»РоссияRussian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical University; Institute of Experimental MedicineRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФБУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»РоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical University; Saint Petersburg Pasteur InstituteRussian Federation202426072024264755764Copyright © Эльгухари А.С., Лазарева Н.М., Баранова О.П., Кудрявцев И.В., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А., 20242024Эльгухари А.С., Лазарева Н.М., Баранова О.П., Кудрявцев И.В., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А.Elgouhari A.S., Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Ses T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3046

Саркоидоз – это полисистемное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, при котором формируются неказеозные гранулемы. Они чаще всего обнаруживаются в легочной ткани. Фенотипы саркоидоза разделяются по особенностям течения на острую и хроническую формы. У пациентов с хроническим саркоидозом прогноз обычно менее благоприятный с риском развития фиброза легких. Известно, что при саркоидозе происходит активация Т-клеток, которые высвобождают различные хемокины и цитокины, стимулирующие воспалительный процесс. В настоящее время особое внимание уделяется роли Th17 и Treg в патогенезе саркоидоза. Цель нашего исследования заключалась в изучении роли соотношения между Th17 и Treg при хроническом течении саркоидоза. Были исследованы образцы плазмы периферической крови больных хроническим саркоидозом (ХС) (n = 101) и условно здоровых лиц (УЗ) (n = 40). Мы определили уровни Th17 и Treg (% от общего числа лимфоцитов) методом проточной цитофлуориметрии. Измеряли содержание цитокинов (пг/мл) IL-17A и IL-10 методом мультиплексного анализа по технологии Luminex xMap. Следующим этапом проведенного нами исследования было изучение взаимосвязи между соотношением Th17/Treg и клиническими показателями тяжести заболевания. Мы проанализировали корреляции между соотношением Th17/Treg и уровнями активности АПФ в периферической крови, значениями ОФВ1 (%), проявлением фиброза, а также наличием системных поражений саркоидоза у больных ХС. Мы обнаружили повышение уровня Th17 (p = 0,028) и снижение уровня Treg (p = 0,026) у больных ХС по сравнению с группой УЗ. Кроме того, отмечено повышение соотношения Th17/Treg (p = 0,003) и со отношения IL-17А/IL-10 (p < 0,001) у больных ХС по сравнению с группой УЗ. Также, наблюдалась положительная корреляция между соотношением Th17/Treg и уровнями активности АПФ (p = 0,018), проявлением фиброза (p = 0,019), а также с наличием системных поражений у больных ХС (p = 0,016). С другой стороны, отмечалась отрицательная корреляция (p = 0,021) между значениями ОФВ1 (%) и соотношением Th17/Treg. Наши результаты свидетельствуют об увеличении соотношения Th17/Treg, а также соотношения их основных цитокинов у больных с хроническим течением саркоидоза, что может подчеркнуть их роль в качестве биомаркера тяжести течения и прогноза хронического саркоидоза. На молекулярном уровне баланс между Treg и Th17 поддерживается транскрипционными факторами Foxp3 и RORγt, которые регулируют дифференцировку и функцию этих клеток. Нарушение этого баланса при хроническом течении саркоидоза может указывать на возможный механизм прогрессирования заболевания.

Sarcoidosis is a multisystem inflammatory disease of unknown etiology characterized by the formation of non-caseating granulomas, most commonly in the lung tissue. It presents with two main forms: acute and chronic. Patients with chronic sarcoidosis tend to have a less favorable prognosis with a risk of developing lung fibrosis. Sarcoidosis development involves the activation of T cells, which release various chemokines and cytokines that stimulate the inflammatory process. The aim of our study was to investigate the role of the ratio between Th17 and Treg cells in the chronic course of sarcoidosis. We studied peripheral blood plasma samples from patients with chronic sarcoidosis (CS) (n = 101) and healthy individuals (HC) (n = 40). The diagnosis in CS patients was confirmed by histological methods. We determined the levels of Th17 and Treg (% of total lymphocytes) by flow cytometry. The concentration of cytokines (pg/ml) IL-17A and IL-10 was measured by multiplex analysis using Luminex xMap. Correlations between the Th17/Treg ratio and clinical parameters, including serum angiotensin-converting enzyme (sACE) activity level in the peripheral blood, forced expiratory volume in the first second (FEV1, %), fibrosis manifestations, and extrapulmonary manifestations were analyzed in CS patients. Our analysis revealed elevated levels of Th17 cells (p = 0.028) and decreased Treg levels (p = 0.026) in CS patients compared to healthy controls. This resulted in a significantly increased Th17/Treg ratio (p = 0.003) and IL-17A/IL-10 ratio (p < 0.001) in sarcoidosis patients. Furthermore, the Th17/Treg ratio positively correlated with sACE levels (p = 0.018), fibrosis manifestations (p = 0.019), and extrapulmonary manifestations (p = 0.016), and negatively correlated with FEV1% (p = 0.021). Our results indicate an increase in the Th17/Treg ratio, as well as the ratio of their main cytokines in patients with chronic sarcoidosis, which may emphasize their potential role as a diagnostic and prognostic biomarker of disease severity. At the molecular level, the balance between Treg and Th17 cells is maintained by the transcription factors Foxp3 and RORγt, which regulate the differentiation and function of these cells. Disruption of this balance in patients with chronic sarcoidosis may indicate a possible mechanism for disease progression.

саркоидозсиндром ЛефгренаТ-хелперы 17-го типаТ-регуляторные клеткибиомаркерIL-17AгранулемафиброзsarcoidosisLöfgren’s syndromeTh17 cellTregbiomarkerIL-17AgranulomafibrosisРабота выполнена при поддержке гранта РНФ № 22-24-20013.ReferencesЗурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. Екатеринбург: Уральское отделение РАН, 2018. 720 с.Zurochka A.V., Khaidukov S.V., Kudryavtsev I.V., Chereshnev V.A. Flow cytometry in biomedical research. Ekaterinburg: Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 2018. 720 p.Кудрявцев И.В., Лазарева Н.М., Баранова О.П., Серебрякова М.К., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А. Особенности «поляризации» Т-хелперов периферической крови при остром и хроническом саркоидозе. // Медицинская иммунология, 2022. Т. 22, № 3. С. 573-586. doi: 10.15789/1563-0625-PBT-2468.Kudryavtsev I.V., Lazareva N.M., Baranova O.P., Serebriakova M.K., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A. Peripheral blood T helper cell subsets in Löfgren’s and non-Löfgren’s syndrome patients. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2022, Vol. 22, no. 3. pp. 573-586. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-PBT-2468.Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., Weiner H.L., Kuchroo V.K. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature, 2006, Vol. 441, pp. 235-238.Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., Weiner H.L., Kuchroo V.K. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature, 2006, Vol. 441, pp. 235-238.Broos C.E., Hendriks R.W., Kool M. T-cell immunology in sarcoidosis: Disruption of a delicate balance between helper and regulatory T-cells. Curr. Opin. Pulm. Med., 2016, Vol. 22, no. 5, pp. 476-483.Broos C.E., Hendriks R.W., Kool M. T-cell immunology in sarcoidosis: Disruption of a delicate balance between helper and regulatory T-cells. Curr. Opin. Pulm. Med., 2016, Vol. 22, no. 5, pp. 476-483.Capone A., Volpe E. Transcriptional regulators of T helper 17 cell differentiation in health and autoimmune diseases. Front. Immunol., 2020. Vol. 11, 348. doi: 10.3389/fimmu.2020.00348.Capone A., Volpe E. Transcriptional regulators of T helper 17 cell differentiation in health and autoimmune diseases. Front. Immunol., 2020. Vol. 11, 348. doi: 10.3389/fimmu.2020.00348.Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M., Baughman R., Cordier J.F., du Bois R., Eklund A., Kitaichi M., Lynch J., Rizzato G., Rose C., Selroos O., Semenzato G., Sharma O.P. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American thoracic society/European respiratory society/world association of sarcoidosis and other granulomatous disorders. Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung. Dis., 1999, Vol. 16, no. 2, pp. 149-173.Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M., Baughman R., Cordier J.F., du Bois R., Eklund A., Kitaichi M., Lynch J., Rizzato G., Rose C., Selroos O., Semenzato G., Sharma O.P. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American thoracic society/European respiratory society/world association of sarcoidosis and other granulomatous disorders. Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung. Dis., 1999, Vol. 16, no. 2, pp. 149-173.Kudryavtsev I., Zinchenko Y., Starshinova A., Serebriakova M., Malkova A., Akisheva T., Kudlay D., Glushkova A., Yablonskiy P., Shoenfeld Y. Circulating regulatory T cell subsets in patients with sarcoidosis. Diagnostics, 2023. Vol. 13, no. 8, 1378. doi: 10.3390/diagnostics13081378.Kudryavtsev I., Zinchenko Y., Starshinova A., Serebriakova M., Malkova A., Akisheva T., Kudlay D., Glushkova A., Yablonskiy P., Shoenfeld Y. Circulating regulatory T cell subsets in patients with sarcoidosis. Diagnostics, 2023. Vol. 13, no. 8, 1378. doi: 10.3390/diagnostics13081378.Lazareva N.M., Kudryavtsev I.V., Baranova O.P., Isakov D.V., Serebriakova M.K., Bazhanov A.A., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A. Sarcoidosis clinical picture governs alterations in type 17 T helper cell subset composition and cytokine profile. Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 5, pp. 1049-1058. doi: 10.15789/1563-0625-SCP-2694.Lazareva N.M., Kudryavtsev I.V., Baranova O.P., Isakov D.V., Serebriakova M.K., Bazhanov A.A., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A. Sarcoidosis clinical picture governs alterations in type 17 T helper cell subset composition and cytokine profile. Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 5, pp. 1049-1058. doi: 10.15789/1563-0625-SCP-2694.Polverino F., Balestro E., Spagnolo P. Clinical presentations, pathogenesis, and therapy of sarcoidosis: state of the art. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 8, 2363. doi: 10.3390/jcm9082363.Polverino F., Balestro E., Spagnolo P. Clinical presentations, pathogenesis, and therapy of sarcoidosis: state of the art. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 8, 2363. doi: 10.3390/jcm9082363.Schnell A., Littman D.R., Kuchroo V.K. TH17 cell heterogeneity and its role in tissue inflammation. Nat. Immunol., 2023. Vol. 24, no. 1, pp. 19-29.Schnell A., Littman D.R., Kuchroo V.K. TH17 cell heterogeneity and its role in tissue inflammation. Nat. Immunol., 2023. Vol. 24, no. 1, pp. 19-29.Shigehara K., Shijubo N., Ohmichi M., Takahashi R., Kon S., Okamura H., Kurimoto M., Hiraga Y., Tatsuno T., Abe S., Sato N. IL-12 and IL-18 are increased and stimulate IFN-gamma production in sarcoid lungs. J. Immunol., 2001, Vol. 166, no. 1, pp. 642-649.Shigehara K., Shijubo N., Ohmichi M., Takahashi R., Kon S., Okamura H., Kurimoto M., Hiraga Y., Tatsuno T., Abe S., Sato N. IL-12 and IL-18 are increased and stimulate IFN-gamma production in sarcoid lungs. J. Immunol., 2001, Vol. 166, no. 1, pp. 642-649.Tartar D.M., VanMorlan A.M., Wan X., Guloglu F.B., Jain R., Haymaker C.L., Ellis J.S., Hoeman C.M., Cascio J.A., Dhakal M., Oukka M., Zaghouani H. FoxP3+RORgammat+ T helper intermediates display suppressive function against autoimmune diabetes. J. Immunol. (Baltimore, Md. : 1950), 2010, Vol. 184, no. 7, pp. 3377-3385.Tartar D.M., VanMorlan A.M., Wan X., Guloglu F.B., Jain R., Haymaker C.L., Ellis J.S., Hoeman C.M., Cascio J.A., Dhakal M., Oukka M., Zaghouani H. FoxP3+RORgammat+ T helper intermediates display suppressive function against autoimmune diabetes. J. Immunol. (Baltimore, Md. : 1950), 2010, Vol. 184, no. 7, pp. 3377-3385.Valencia X., Stephens G., Goldbach-Mansky R., Wilson M., Shevach E.M., Lipsky P.E. TNF downmodulates the function of human CD4+CD25hi T-regulatory cells. Blood, 2006, Vol. 108, no. 1, pp. 253-261.Valencia X., Stephens G., Goldbach-Mansky R., Wilson M., Shevach E.M., Lipsky P.E. TNF downmodulates the function of human CD4+CD25hi T-regulatory cells. Blood, 2006, Vol. 108, no. 1, pp. 253-261.Valeyre D., Brauner M., Bernaudin J.F., Carbonnelle E., Duchemann B., Rotenberg C., Berger I., Martin A., Nunes H., Naccache J.M., Jeny F. Differential diagnosis of pulmonary sarcoidosis: a review. Front. Med. (Lausanne), 2023, Vol. 10, 1150751. doi: 10.3389/fmed.2023.1150751.Valeyre D., Brauner M., Bernaudin J.F., Carbonnelle E., Duchemann B., Rotenberg C., Berger I., Martin A., Nunes H., Naccache J.M., Jeny F. Differential diagnosis of pulmonary sarcoidosis: a review. Front. Med. (Lausanne), 2023, Vol. 10, 1150751. doi: 10.3389/fmed.2023.1150751.Wang J., Zhao X., Wan Y.Y. Intricacies of TGF-β signaling in Treg and Th17 cell biology. Cell. Mol. Immunol., 2023. Vol. 20, no. 9, pp. 1002-1022.Wang J., Zhao X., Wan Y.Y. Intricacies of TGF-β signaling in Treg and Th17 cell biology. Cell. Mol. Immunol., 2023. Vol. 20, no. 9, pp. 1002-1022.Weeratunga P., Moller D.R., Ho L.P. Immune mechanisms in fibrotic pulmonary sarcoidosis. Eur. Respir. Rev., 2022, Vol. 31, no. 166, 220178. doi: 10.1183/16000617.0178-2022.Weeratunga P., Moller D.R., Ho L.P. Immune mechanisms in fibrotic pulmonary sarcoidosis. Eur. Respir. Rev., 2022, Vol. 31, no. 166, 220178. doi: 10.1183/16000617.0178-2022.Zhang H., Costabel U., Dai H. The role of diverse immune cells in sarcoidosis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 788502. doi: 10.3389/fimmu.2021.788502.Zhang H., Costabel U., Dai H. The role of diverse immune cells in sarcoidosis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 788502. doi: 10.3389/fimmu.2021.788502.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.