mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOI-3024mimmun-3024Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSВлияние полиморфизма IL-2 T-330G на маркеры системного воспаления, кишечной проницаемости и сосудистой регуляции у пациентов в постковидном периодеEffect of IL-2 T-330G polymorphism on markers of systemic inflammation, intestinal permeability and vascular regulation in post-COVID patientshttps://orcid.org/0000-0002-5486-7262ЯцковИ. А.YatskovI. A.

Яцков И.А. – к.м.н., доцент кафедры внутренней медицины № 2 

295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина, 5/7. 

Yatskov I.A., PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Internal Medicine No. 2 

5/7 Lenin Blvd., Simferopol, Republic of Crimea 295051

 

egermd@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9640-754XБелоглазовВ. А.BeloglazovV. A.

Белоглазов В.А. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренней медицины № 2 

295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина, 5/7. 

Beloglazov V.A., PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Internal Medicine No. 2 

5/7 Lenin Blvd., Simferopol, Republic of Crimea 295051

biloglazov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4590-3580АгееваЕ. С.AgeevaE. S.

Агеева Е.С. – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой биологии медицинской 

295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина, 5/7. 

Ageeva E.S., PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Medical Biology 

5/7 Lenin Blvd., Simferopol, Republic of Crimea 295051

ageevaeliz@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9542-6343АблаеваР. Н.AblaevaR. N.

Аблаева Р.Н. – ассистент кафедры биологии медицинской 

295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина, 5/7. 

Ablaeva R.N., Assistant Professor, Department of Medical Biology 

5/7 Lenin Blvd., Simferopol, Republic of Crimea 295051

ablaeva.remzie@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0725-2089ЖуковаА. А.ZhukovaA. A.

Жукова А.А. – к.б.н., доцент кафедры биологии медицинской 

295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина, 5/7. 

Zhukova A.A., PhD (Biology), Associate Professor, Department of Medical Biology 

5/7 Lenin Blvd., Simferopol, Republic of Crimea 295051

anna_crimea09@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2869-5946ОнучинаИ. Г.OnuchinaI. G.

Онучина И.Г. – старший лаборант кафедры внутренней медицины № 2 

295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина, 5/7. 

Onuchina I.G., Senior Laboratory Assistant, Department of Internal Medicine No. 2 

5/7 Lenin Blvd., Simferopol, Republic of Crimea 295051

onuchinaira@mail.ruОрдена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. ВернадскогоРоссияS. Georgievsky Medical Institute, V. Vernadsky Crimean Federal UniversityRussian Federation202514102024272417422Copyright © Яцков И.А., Белоглазов В.А., Агеева Е.С., Аблаева Р.Н., Жукова А.А., Онучина И.Г., 20252025Яцков И.А., Белоглазов В.А., Агеева Е.С., Аблаева Р.Н., Жукова А.А., Онучина И.Г.Yatskov I.A., Beloglazov V.A., Ageeva E.S., Ablaeva R.N., Zhukova A.A., Onuchina I.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3024

Исследования последних лет указывают на роль генетических факторов, а именно полиморфизма генов молекул основных иммунных звеньев противовирусного ответа на риск заражения COVID-19, тяжелого течения и вероятности летального исхода, а также развития клинических или лабораторных изменений в постковидном периоде. Интерлейкин-2 (IL-2) играет важную роль в иммунопатологии COVID-19, однако данных о влиянии однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) генов, кодирующих молекулу IL-2 330T/G (rs2069762), на молекулярные изменения в постковидном периоде на данный момент практически нет. Целью исследования было изучение различий в показателях маркеров системного воспаления, кишечной проницаемости и сосудистой регуляции у пациентов с постковидным синдромом и различными вариантами ОНП гена IL-2 330T/G. В исследование было включено 54 пациента (28 женщин (51,85%) и 26 мужчин (48,15%), средний возраст 45,6±6,14 года), перенесших COVID-19. Всем пациентам проводился анализ полиморфизма IL-2 T-330G методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией. Аллель-специфическую ПЦР проводили с использованием набора «IL-2 T-330G» (ООО НПФ «Литех», Россия) в соответствии с инструкциями производителя. Детекция продуктов амплификации проводилась методом горизонтального электрофореза в 3%-ном агарозном геле. Содержание C-реактивного белка (CRP) (мг/л), липополисахарид-связывающего белка (LBP) (нг/ мл), тканевого активатора плазминогена (tPA) (нг/мл), зонулина (нг/мл), эндотелина-1 (пг/мл) и ангиотензина-2 (пг/мл) в плазме крови определялось количественным высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием теста ELISA производства Cloud Clone corp. (Ухань, Хубей, Китай). У пациентов с гомозиготным вариантом GG полиморфизма гена T-330G IL-2 наблюдаются достоверно более низкие показатели уровня CRP, чем в группе гетерозигот TG (p = 0,013) и гомозигот TT (p = 0,039). Уровень tPA был статистически значимо выше в группе гомозигот GG, по сравнению с гомозиготами TT (p = 0,017). Наиболее высокие значения зонулина были зарегистрированы у гетерозиготной группы TG по сравнению с гомозиготами TT (p = 0,013). Наивысшие показатели ангиотензина-2 были выявлены в группе с гомозиготным вариантом TT ОНП IL-2 T-330G (p < 0,05). Статистически значимых колебаний LBP и эндотелина-1 между исследуемыми группами зарегистрировано не было. Полиморфизм T-330G гена IL-2 ассоциирован с рядом молекулярных изменений в постковидном периоде, которые потенциально могут влиять как на клинические проявления постковидного синдрома, так и на его отдаленные последствия в последующей перспективе. Необходимо дальнейшее более углубленное изучение взаимосвязи ОНП T-330G гена IL-2 для понимания клинических аспектов постковидного синдрома. 

Recent studies suggest a role of genetic factors, i.e., polymorphisms of genes controlling the main immune components of antiviral response, and the risk of COVID-19 infection, severe course and lethal outcomes of the disease, as well as development of clinical or laboratory changes in the post-COVID period. Interleukin-2 (IL-2) plays an important role in immunopathology of COVID-19. However, there are only few data on the impact of single nucleotide polymorphisms, e.g., IL-2 330T/G (rs2069762) gene variant on molecular changes during the post-COVID period. The aim of our study was to investigate differences in systemic inflammation markers, intestinal permeability and vascular regulation in patients with post-COVID syndrome, and single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the IL-2 330T/G gene. Fiftyfour patients (28 females (51.85%) and 26 males (48.15%), mean age 45.6±6.14 years) who suffered with COVID-19 were included into the study. The patients were tested for IL-2 T-330G polymorphism by allelespecific polymerase chain reaction (PCR) with electrophoretic detection of products. PCR was performed using the IL-2 T-330G kit (LLC "Litech", Russia). The contents of C-reactive protein (CRP, mg/L), lipopolysaccharide-binding protein (LBP, ng/mL), tissue plasminogen activator (tPA, ng/mL), zonulin (ng/ mL), endothelin-1 (pg/mL), and angiotensin-2 (pg/mL) in blood plasma were determined by ELISA test manufactured by Cloud Clone Corp. (Wuhan, Hubei, China). The patients harboring a homozygous GG variant of T-330G IL-2 gene polymorphism showed significantly lower CRP levels than in the heterozygous TG group (p = 0.013), and TT homozygous group (p = 0.039). The tPA levels were significantly higher in the GG homozygote group compared to TT homozygotes (p = 0.017). The highest zonulin values were recorded in the TG heterozygote group, compared to TT homozygotes (p = 0.013). The highest angiotensin-2 values were found in the homozygous TT group (p < 0.05). No significant variations of LBP and endothelin-1 were registered between the studied groups. The T-330G polymorphism of IL-2 gene is, therefore, associated with some molecular changes in the post-COVID period, which may potentially influence both clinical manifestations of post-COVID syndrome, and its long-term consequences in future. Further in-depth studies of T-330G effects upon activity of the IL-2 gene and related molecular events is necessary in order to understand the clinical aspects of post-COVID syndrome. 

полиморфизмновая коронавирусная инфекцияT-330GIL-2SARS-CoV-2СРБпроницаемостьpolymorphismSARS-CoV-2new coronavirus infectionIL-2T-330G polymorphismCRPpermeabilityИсследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-15-20021, https://rscf.ru/project/23-15-20021/.This work was supported by the Russian Science Foundation under grant no. 23-15-20021, https://rscf.ru/project/23-15-20021/.ReferencesAgeeva E.S., Ablaeva R.N., Yatskov I.A., Aleshina O.K., Rymarenko N.V., Beloglazov V.A., Dyadyura E.N. Features of the frequency of occurrence of T-330G IL2 gene polymorphism in patients with COVID-19. Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 4, pp. 779-784. doi: 10.15789/1563-0625-FOT-2813.Ageeva E.S., Ablaeva R.N., Yatskov I.A., Aleshina O.K., Rymarenko N.V., Beloglazov V.A., Dyadyura E.N. Features of the frequency of occurrence of T-330G IL2 gene polymorphism in patients with COVID-19. Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 4, pp. 779-784. doi: 10.15789/1563-0625-FOT-2813.Boyman O., Sprent J. The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 3, pp. 180-190.Boyman O., Sprent J. The role of interleukin-2 during homeostasis and activation of the immune system. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 3, pp. 180-190.Gao Q.J., Xie J.X., Wang L.M., Zhou Q., Zhang S.Y. Interaction effects among IFN-γ+874, IL-2-330, IL-10-1082, IL-10-592 and IL-4-589 polymorphisms on the clinical progression of subjects infected with hepatitis B virus and/or hepatitis C virus: a retrospective nested case-control study. BMJ Open, 2017, Vol. 7, no. 8, e013279. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013279.Gao Q.J., Xie J.X., Wang L.M., Zhou Q., Zhang S.Y. Interaction effects among IFN-γ+874, IL-2-330, IL-10-1082, IL-10-592 and IL-4-589 polymorphisms on the clinical progression of subjects infected with hepatitis B virus and/or hepatitis C virus: a retrospective nested case-control study. BMJ Open, 2017, Vol. 7, no. 8, e013279. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013279.Gentilotti E., Górska A., Tami A., Gusinow R., Mirandola M., Rodríguez Baño J., Palacios Baena Z.R., Rossi E., Hasenauer J., Lopes-Rafegas I., Righi E., Caroccia N., Cataudella S., Pasquini Z., Osmo T., Del Piccolo L., Savoldi A., Kumar-Singh S., Mazzaferri F., Caponcello M.G., de Boer G., Hara G.L., ORCHESTRA Study Group, de Nardo P., Malhotra S., Canziani L.M., Ghosn J., Florence A.M., Lafhej N., van der Gun B.T.F., Giannella M., Laouénan C., Tacconelli E. Clinical phenotypes and quality of life to define post-COVID-19 syndrome: a cluster analysis of the multinational, prospective ORCHESTRA cohort. EClinicalMedicine, 2023, Vol. 62, 102107. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102107.Gentilotti E., Górska A., Tami A., Gusinow R., Mirandola M., Rodríguez Baño J., Palacios Baena Z.R., Rossi E., Hasenauer J., Lopes-Rafegas I., Righi E., Caroccia N., Cataudella S., Pasquini Z., Osmo T., Del Piccolo L., Savoldi A., Kumar-Singh S., Mazzaferri F., Caponcello M.G., de Boer G., Hara G.L., ORCHESTRA Study Group, de Nardo P., Malhotra S., Canziani L.M., Ghosn J., Florence A.M., Lafhej N., van der Gun B.T.F., Giannella M., Laouénan C., Tacconelli E. Clinical phenotypes and quality of life to define post-COVID-19 syndrome: a cluster analysis of the multinational, prospective ORCHESTRA cohort. EClinicalMedicine, 2023, Vol. 62, 102107. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102107.Ghanbari Naeini L., Abbasi L., Karimi F., Kokabian P., Abdi Abyaneh F., Naderi D. The important role of interleukin-2 in COVID-19. J. Immunol. Res, 2023, Vol. 2023, 7097329. doi: 10.1155/2023/7097329.Ghanbari Naeini L., Abbasi L., Karimi F., Kokabian P., Abdi Abyaneh F., Naderi D. The important role of interleukin-2 in COVID-19. J. Immunol. Res, 2023, Vol. 2023, 7097329. doi: 10.1155/2023/7097329.Nalbandian A., Sehgal K., Gupta A., Madhavan M.V., McGroder C., Stevens J.S., Cook J.R., Nordvig A.S., Shalev D., Sehrawat T.S., Ahluwalia N., Bikdeli B., Dietz D., Der-Nigoghossian C., Liyanage-Don N., Rosner G.F., Bernstein E.J., Mohan S., Beckley A.A., Seres D.S., Choueiri T.K., Uriel N., Ausiello J.C., Accili D., Freedberg D.E., Baldwin M., Schwartz A., Brodie D., Garcia C.K., Elkind M.S.V., Connors J.M., Bilezikian J.P., Landry D.W., Wan E.Y. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat. Med., 2021, Vol. 27, no. 4, pp. 601-615.Nalbandian A., Sehgal K., Gupta A., Madhavan M.V., McGroder C., Stevens J.S., Cook J.R., Nordvig A.S., Shalev D., Sehrawat T.S., Ahluwalia N., Bikdeli B., Dietz D., Der-Nigoghossian C., Liyanage-Don N., Rosner G.F., Bernstein E.J., Mohan S., Beckley A.A., Seres D.S., Choueiri T.K., Uriel N., Ausiello J.C., Accili D., Freedberg D.E., Baldwin M., Schwartz A., Brodie D., Garcia C.K., Elkind M.S.V., Connors J.M., Bilezikian J.P., Landry D.W., Wan E.Y. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat. Med., 2021, Vol. 27, no. 4, pp. 601-615.Pierce J.D., Shen Q., Cintron S.A., Hiebert J.B. Post-COVID-19 Syndrome. Nurs. Res., 2022, Vol. 71, no. 2, pp. 164-174.Pierce J.D., Shen Q., Cintron S.A., Hiebert J.B. Post-COVID-19 Syndrome. Nurs. Res., 2022, Vol. 71, no. 2, pp. 164-174.Rosenzweig I.B., Wiebe D.A., Hank J.A., Albers J.J., Adolphson J.L., Borden E., Shrago E.S., Sondel P.M. Effects of interleukin-2 (IL-2) on human plasma lipid, lipoprotein, and C-reactive protein. Biotherapy, 1990, Vol. 2, no. 3, pp. 193-198.Rosenzweig I.B., Wiebe D.A., Hank J.A., Albers J.J., Adolphson J.L., Borden E., Shrago E.S., Sondel P.M. Effects of interleukin-2 (IL-2) on human plasma lipid, lipoprotein, and C-reactive protein. Biotherapy, 1990, Vol. 2, no. 3, pp. 193-198.Scarel-Caminaga R.M., Trevilatto P.C., Souza A.P., Brito R.B., Line S.R. Investigation of an IL-2 polymorphism in patients with different levels of chronic periodontitis. J. Clin. Periodontol., 2002, Vol. 29, no. 7, pp. 587-591.Scarel-Caminaga R.M., Trevilatto P.C., Souza A.P., Brito R.B., Line S.R. Investigation of an IL-2 polymorphism in patients with different levels of chronic periodontitis. J. Clin. Periodontol., 2002, Vol. 29, no. 7, pp. 587-591.Tawinwung S., Petpiroon N., Chanvorachote P. Blocking of Type 1 angiotensin II Receptor inhibits T-lymphocyte activation and IL-2 production. In Vivo, 2018, Vol. 32, no. 6, pp. 1353-1359.Tawinwung S., Petpiroon N., Chanvorachote P. Blocking of Type 1 angiotensin II Receptor inhibits T-lymphocyte activation and IL-2 production. In Vivo, 2018, Vol. 32, no. 6, pp. 1353-1359.Wang X.Q., Hu M., Chen J.M., Sun W., Zhu M.B. Effects of gene polymorphism and serum levels of IL-2 and IL-6 on endometriosis. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2020, Vol. 24, no. 9, pp. 4635-4641.Wang X.Q., Hu M., Chen J.M., Sun W., Zhu M.B. Effects of gene polymorphism and serum levels of IL-2 and IL-6 on endometriosis. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2020, Vol. 24, no. 9, pp. 4635-4641.Yessenbayeva A., Apsalikov B., Massabayeva M., Kazymov M., Shakhanova A., Mussazhanova Z., Kadyrova I., Aukenov N., Shaimardanov N. Biomarkers of immunothrombosis and polymorphisms of IL2, IL6, and IL10 genes as predictors of the severity of COVID-19 in a Kazakh population. PLoS One, 2023, Vol. 18, no. 6, e0288139. doi: 10.1371/journal.pone.0288139.Yessenbayeva A., Apsalikov B., Massabayeva M., Kazymov M., Shakhanova A., Mussazhanova Z., Kadyrova I., Aukenov N., Shaimardanov N. Biomarkers of immunothrombosis and polymorphisms of IL2, IL6, and IL10 genes as predictors of the severity of COVID-19 in a Kazakh population. PLoS One, 2023, Vol. 18, no. 6, e0288139. doi: 10.1371/journal.pone.0288139.Yessenbayeva A.A., Massabayeva M.R., Apsalikov B.A., Zholambayeva Z.S., Khamitova M.O., Khamidullina Z.G., Kassym L.T. Effect of genetics polymorphisms on reinfection with COVID-19 and progression severity. Science and Healthcare (Russia), 2023, Vol. 25, no. 3, pp. 16-21.Yessenbayeva A.A., Massabayeva M.R., Apsalikov B.A., Zholambayeva Z.S., Khamitova M.O., Khamidullina Z.G., Kassym L.T. Effect of genetics polymorphisms on reinfection with COVID-19 and progression severity. Science and Healthcare (Russia), 2023, Vol. 25, no. 3, pp. 16-21.Zhao H., Wang R. IL-2 -330T/G polymorphism and cancer risk: a meta-analysis. OncoTargets Ther., 2015, Vol. 8, pp. 1753-1760.Zhao H., Wang R. IL-2 -330T/G polymorphism and cancer risk: a meta-analysis. OncoTargets Ther., 2015, Vol. 8, pp. 1753-1760.Zhou L., Chu C., Teng F., Bessman N.J., Goc J., Santosa E.K., Putzel G.G., Kabata H., Kelsen J.R., Baldassano R.N., Shah M.A., Sockolow R.E., Vivier E., Eberl G., Smith K.A., Sonnenberg G.F. Innate lymphoid cells support regulatory T cells in the intestine through interleukin-2. Nature, 2019, Vol. 568, no. 7752, pp. 405-409.Zhou L., Chu C., Teng F., Bessman N.J., Goc J., Santosa E.K., Putzel G.G., Kabata H., Kelsen J.R., Baldassano R.N., Shah M.A., Sockolow R.E., Vivier E., Eberl G., Smith K.A., Sonnenberg G.F. Innate lymphoid cells support regulatory T cells in the intestine through interleukin-2. Nature, 2019, Vol. 568, no. 7752, pp. 405-409.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.