mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IVE-3023mimmun-3023Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние экзометаболитов палеобактерий рода Bacillus из многолетнемерзлых пород на механизмы формирования иммунного ответа in vitroIn vitro effects of paleobacteria exometabolites from permafrost soils on development of immune responsehttps://orcid.org/0000-0002-1566-2299ПетровС. А.PwetrovS. A.

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отдела биоресурсов криосферы 

PhD, MD (Medicine), Chief Researcher, Department of Cryosphere Bioresources

tumiki@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8897-6520КаленоваЛ. Ф.KalyonovaL. F.

д.б.н., главный научный сотрудник отдела биоресурсов криосферы 

PhD, MD (Biology), Chief Researcher, Department of Cryosphere

lkalenova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3880-2220СуховейЮ. Г.SukhoveyYu. G.

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отдела биоресурсов криосферы 

PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Researcher, Department of Cryosphere Bioresources

i_yura62@mail.ruКостоломоваЕ. Г.KostolomovaE. G.

к.б.н., ассистент кафедры микробиологии 

PhD (Biology), Assistant Professor, Department of Microbiology

lenakost@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5162-0232БажинА. С.BazhinA. S.

младший научный сотрудник отдела биоресурсов криосферы

Junior Researcher, Department of Cryosphere Bioresources

aleksandrbazhin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3845-9066НарушкоМ. В.NarushkoM. V.

младший научный сотрудник отдела биоресурсов криосферы

Junior Researcher, Department of Cryosphere Bioresources

mvnarusko@mail.ruФГБУН «Тюменский научный центр» Сибирского отделения Российской академии наукРоссияTyumen Scientific Center, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФРоссияTyumen State Medical UniversityRussian Federation20252012202527612591270Copyright © Петров С.А., Каленова Л.Ф., Суховей Ю.Г., Костоломова Е.Г., Бажин А.С., Нарушко М.В., 20252025Петров С.А., Каленова Л.Ф., Суховей Ю.Г., Костоломова Е.Г., Бажин А.С., Нарушко М.В.Pwetrov S.A., Kalyonova L.F., Sukhovey Y.G., Kostolomova E.G., Bazhin A.S., Narushko M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3023

Изучено влияние метаболитов палеобактерий Bacillus cereus штамма 875 TS из многолетнемерзлых пород плейстоцен-голоценового периода на механизмы и направленность формирования иммунного ответа в культуре мононуклеарных клеток периферической крови человека in vitro. Установлено, что экзометаболиты палеобактерий значимо активируют дифференцировку моноцитов в субпопуляции промежуточных (CD14+CD16+) и неклассических (CD14loCD16+) моноцитов, эффекторных CD4+ и CD8+Т-лимфоцитов со сменой маркеров ранней (CD69), средней (CD25) и поздней (HLA-DR) активации, дифференцировку Treg (CD3+CD4+CD25hiCD127-), а также стимулируют синтез цитокинов IFNγ и IL-4 относительно контрольных уровней. К особенностям влияния экзометаболитов палеобактерий можно отнести зависимость иммуномодулирующей активности от способа их получения – «холодовые» (получены от бактерий при их культивировании при 5 °С), «среднетемпературные» (22 °С) и «тепловые» (37 °С) метаболиты. «Холодовые» метаболиты стимулируют преимущественно механизмы иммунного ответа с провоспалительной активностью, а именно – дифференцировку промежуточных CD14+CD16+ моноцитов, увеличение активности дифференцировки CD8+Т-лимфоцитов и синтеза IFNγ. «Тепловые» метаболиты стимулируют преимущественно механизмы иммунного ответа с противовоспалительной активностью, а именно дифференцировку неклассических CD14loCD16+ моноцитов, увеличение активности дифференцировки CD4+Т-лимфоцитов и секреции IL-4. Также к отличительной особенности можно отнести соотношение про- и противовоспалительных механизмов между собой, которые не зависят от вида экзометаболитов. Так, первые 3 суток культивирования клеток активность дифференцировки CD8+Т-лимфоцитов превалирует над дифференцировкой CD4+Т-лимфоцитов, а уровень секреции IFNγ превышает уровень IL-4. На 3-и сутки происходит значимое повышение уровня Treg, что сопровождается тенденцией к нормализации баланса между IFNγ(Th1) и IL-4(Th2) к 7-м суткам. Прослеживается четкое влияние Treg (CD3+CD4+CD25hiCD127-) на силу и продолжительность иммунного ответа. Повышение уровня Тreg происходит умеренно и кратковременно, что, с одной стороны, препятствует чрезмерному развитию провоспалительных механизмов, с другой – не приводит к развитию длительной иммуносупрессии. Повышение на 1-3-и сутки уровня Treg сопровождается снижением активности дифференцировки моноцитов в субпопуляции и синтеза провоспалительного цитокина IFNγ. Учитывая, что одной из главных функций индуцированных Тreg является подавление системных воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, повышение их активности под влиянием экзометаболитов палеобактерий Bacillus cereus штамма 875 TS может служить основой для разработки новых биопрепаратов для лечения широкого круга заболеваний.

We have tested the effects of metabolites from paleobacteria Bacillus cereus, strain 875 TS, from Pleistocene-Holocene permafrost rocks aiming to assess the mechanisms and features of in vitro immune response in the culture of human peripheral blood mononuclear cells. It was found that paleobacterial exometabolites significantly activate monocyte differentiation into subpopulations of intermediate (CD14+CD16+) and non-classical (CD14loCD16+) monocytes, effector CD4+ and CD8+T lymphocytes, with changes of early (CD69), intermediate (CD25) and late (HLA-DR) activation markers, Treg differentiation (CD3+CD4+CD25hiCD127-). These metabolites also stimulated the synthesis of IFNγ and IL-4 cytokines as compared with control levels. The differential influence of paleobacterial exometabolites upon immunomodulatory activity depended on temperature regimen of their production, i.e., “cold” (obtained from bacteria during their cultivation at 5 °C), “medium-temperature” (22 °C) and “heat” (37 °C) regimens. “Cold” metabolites stimulate predominantly the immune response mechanisms with proinflammatory activity, i.e., differentiation of intermediate CD14+CD16+ monocytes, increased differentiation activity of CD8+T lymphocytes, and synthesis of IFNγ. “Warm” metabolites stimulate mostly the immune response mechanisms with anti-inflammatory activity, namely, differentiation of non-classical CD14loCD16+ monocytes, increased differentiation activity of CD4+T lymphocytes and secretion of IL-4. Another distinctive feature is the ratio of pro- and anti-inflammatory mechanisms, which does not depend on the type of exometabolites. Thus, during the first three days of cell cultivation, the differentiation activity of CD8+T lymphocytes prevails over the differentiation of CD4+T lymphocytes, and the level of IFNγ secretion exceeds the IL-4 amounts. On the third day, there is a significant increase in the Treg level, which is accompanied by a tendency to normalize the balance between IFNγ (Th1) and IL-4 (Th2) by the seventh day. We have observed a clear effect of Treg (CD3+CD4+CD25hiCD127-) on the strength and duration of the immune response. The increase in Treg levels occurs moderately and transiently, which, on the one hand, prevents the excessive development of proinflammatory mechanisms, and on the other hand, does not lead to the development of long-term immune suppression. An increase in the Treg level on days 1-3 is accompanied by a decreased activity of monocyte differentiation into the subsets and the synthesis of proinflammatory IFNγ cytokine. Considering that one of the main functions of induced Treg is the suppression of systemic inflammatory, autoimmune and allergic diseases, increase in their activity under the influence of exometabolites of paleobacteria Bacillus cereus strain 875 TS may serve as a basis for the development of new biopreparations for treatment of a wide range of diseases.

палеобактерииметаболитымоноцитыТ-лимфоцитысубпопуляцииTregIFNγIL-4Bacillus cereuspaleobacteriametabolitesmonocytesT lymphocytessubpopulationsTregIFNγIL-4Bacillus cereusИсследования выполнялись в рамках Государственного задания на 2021-2030 годы: «Пространственно-временные явления и процессы, происходящие в водах и суши Сибири в условиях современного техногенеза и изменения климата» (приоритетное направление 1.5.11, программа 1.5.11.1).ReferencesВахитов Т.Я., Петров Л.Н. Регуляторные функции экзометаболитов бактерий // Микробиология, 2006. T. 75, № 4. С. 483-488.Vakhitov T.Y., Petrov L.N. Regulatory functions of bacterial exometabolites. Mikrobiologiya = Mikrobiologiya, 2006, Vol. 75, pp. 415-419. (In Russ.)Воробьева Л.И. Стрессоры, стрессы и выживаемость бактерий // Прикладная биохимия и микробиология, 2004. Т. 40, № 3. С. 261-269.Vorob’eva L.I. Stressors, stress reactions, and survival of bacteria: A Review. Prikladnaya biokhimiya i mikrobiologiya = Applied Biochemistry and Microbiology, 2004, Vol. 40, pp. 217-224. (In Russ.)Николаев Ю.А., Мулюкин А.Л., Степаненко И.Ю., Эль-Регистан Г.И. Ауторегуляция стрессового ответа микроорганизмов // Микробиология, 2008. Т. 75, № 4. С. 489-496.Nikolaev Y.A., Mulyukin A.L., Stepanenko I.Y., El-Registan G.I. Autoregulation of stress response in microorganisms. Mikrobiologiya = Mikrobiologiya, 2008, Vol. 75, pp. 420-426. (In Russ.)Проворов Н.А., Тихонович И.А. Генетические и молекулярные основы симбиотических адаптаций // Успехи современной биологии, 2014. Т. 134, № 3. С. 211–226.Provorov N.A., Tikhonovich I.A. Genetic and molecular basis of symbiotic adaptations. Uspekhi sovremennoy biologii = Biology Bulletin Reviews, 2014, Vol. 4, pp. 443-456. (In Russ.)Филиппова С.Н., Сургучева Н.А., Сорокин В.В., Акимов В.Н., Карнышева Э.А., Брушков А.В., Андерсен Д., Гальченко В.Ф. Бактериофаги низкотемпературных систем Арктики и Антарктики // Микробиология, 2016. Т. 85, № 3. С. 337-346.Filippova S.N., Surgucheva N.A., Sorokin V.V., Akimov V.N., Karnysheva E.A., Brushkov A.V., Andersen D., Galchenko V.F. Bacteriophages of low-temperature systems of the Arctic and Antarctic. Mikrobiologiya = Mikrobiologiya, 2016, Vol. 85, pp. 337-346. (In Russ.)Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции // Медицинская иммунология, 2005. Т. 7, № 4. С. 347-354. doi: 10.15789/1563-0625-2005-4-347-354.Freidlin I.S. Regulatory T-cells: origin and function. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2005, Vol. 7, no. 4, pp. 347-354. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2005-4-347-354.Хайдуков С.В., Зурочка А.В. Цитометрический анализ субпопуляций Т-хелперов (Th1, Th2, Treg, Th17, Т-хелперы активированные) // Медицинская иммунология, 2011. Т. 13, № 1. С. 7-16. doi: 10.15789/1563-0625-2011-1-7-16.Khaidukov S.V., Zurochka A.V. Analysis of T helper subpopulations (Th1, Th2, Treg, Th17, activated T-helpers) by means of flow cytometry. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2011, Vol. 13, no. 1, pp. 7-16. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2011-1-7-16.Athanassakis I., Vassiliadis S. T-regulatory cells: are we rediscovering T suppressor? Immunol. Lett., 2002, Vol. 84, no. 3, pp. 179-183.Athanassakis I., Vassiliadis S. T-regulatory cells: are we rediscovering T suppressor? Immunol. Lett., 2002, Vol. 84, no. 3, pp. 179-183.Azeredo E.L., Neves-Souza P.C., Alvarenga A.R., Reis S.R.N.I., Torrentes-Carvalho A., Zagne S.O., Nogueira R.M.R., Oliveira-Pinto L.M., Kubelka C.F. Differential regulation of toll-like receptor-2, toll-like receptor-4, CD16 and human leucocyte antigen-DR on peripheral blood monocytes during mild and severe dengue fever. Immunology, 2010, Vol. 130, no. 2, pp. 202-216. Caramalho I., Lopes Carvalho T., Ostler D., Zelenay S., Haury M., Demengeot J. Regulatory T cells selectively express toll like receptors and are activated by lipopolysaccharide. J. Exp. Med, 2003, Vol. 197, pp. 403–411. DOI: 10.1084/jem.20021633 PMCID: PMC2193858Azeredo E.L., Neves-Souza P.C., Alvarenga A.R., Reis S.R.N.I., Torrentes-Carvalho A., Zagne S.O., Nogueira R.M.R., Oliveira-Pinto L.M., Kubelka C.F. Differential regulation of toll-like receptor-2, toll-like receptor-4, CD16 and human leucocyte antigen-DR on peripheral blood monocytes during mild and severe dengue fever. Immunology, 2010, Vol. 130, no. 2, pp. 202-216. Caramalho I., Lopes Carvalho T., Ostler D., Zelenay S., Haury M., Demengeot J. Regulatory T cells selectively express toll like receptors and are activated by lipopolysaccharide. J. Exp. Med, 2003, Vol. 197, pp. 403–411. DOI: 10.1084/jem.20021633 PMCID: PMC2193858Cibrián D., Sánchez-Madrid F. CD69: from activation marker to metabolic gatekeeper. Eur. J. Immunol., 2017, Vol. 47, no. 6, pp. 946-953.Cibrián D., Sánchez-Madrid F. CD69: from activation marker to metabolic gatekeeper. Eur. J. Immunol., 2017, Vol. 47, no. 6, pp. 946-953.During M., Cabanillas Stanchi K.M., Haufe S., Erbacher A., Bader P., Handgretinger R., Hofbeck M., Kerst G. Patterns of monocyte subpopulations and their surface expression of HLA-DR during adverse events after hematopoietic stem cell transplantation. Ann. Hematol., 2015, Vol. 94, no. 5, pp. 825-836.During M., Cabanillas Stanchi K.M., Haufe S., Erbacher A., Bader P., Handgretinger R., Hofbeck M., Kerst G. Patterns of monocyte subpopulations and their surface expression of HLA-DR during adverse events after hematopoietic stem cell transplantation. Ann. Hematol., 2015, Vol. 94, no. 5, pp. 825-836.Fontenot J., Rudensky A. A well adapted regulatory contrivance: regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor Foxp3. Nat. Immunol., 2005, Vol. 6, no. 4, pp. 331-337.Fontenot J., Rudensky A. A well adapted regulatory contrivance: regulatory T cell development and the forkhead family transcription factor Foxp3. Nat. Immunol., 2005, Vol. 6, no. 4, pp. 331-337.Guilliams M., Mildner A., Yona S. Developmental and functional heterogeneity of monocytes. Immunity, 2018, Vol. 49, no. 4, pp. 595-613.Guilliams M., Mildner A., Yona S. Developmental and functional heterogeneity of monocytes. Immunity, 2018, Vol. 49, no. 4, pp. 595-613.Hijdra D., Vorselaars A.D.M., Grutters J.C., Claessen A.M.E., Rijkers G.T. Phenotypic characterization of human intermediate monocytes. Front. Immunol., 2013, Vol. 4, 339. doi: 10.3389/fimmu.2013.00339.Hijdra D., Vorselaars A.D.M., Grutters J.C., Claessen A.M.E., Rijkers G.T. Phenotypic characterization of human intermediate monocytes. Front. Immunol., 2013, Vol. 4, 339. doi: 10.3389/fimmu.2013.00339.Jenkins S.J., Ruckerl D., Thomas G.D., Hewitson J.P., Duncan S., Brombacher F., Maizels R.M., Hume D.A., Allen J.E. IL-4 directly signals tissue-resident macrophages to proliferate beyond homeostatic levels controlled by CSF-1. J. Exp. Med., 2013, Vol. 210, no. 11, pp. 2477-2491.Jenkins S.J., Ruckerl D., Thomas G.D., Hewitson J.P., Duncan S., Brombacher F., Maizels R.M., Hume D.A., Allen J.E. IL-4 directly signals tissue-resident macrophages to proliferate beyond homeostatic levels controlled by CSF-1. J. Exp. Med., 2013, Vol. 210, no. 11, pp. 2477-2491.Ka M.B., Olive D., Mege J.L. Modulation of monocyte subsets in infectious diseases. World J. Immunol., 2017, Vol. 4, no. 3, pp. 185-193.Ka M.B., Olive D., Mege J.L. Modulation of monocyte subsets in infectious diseases. World J. Immunol., 2017, Vol. 4, no. 3, pp. 185-193.Kalenova L.F., Novikova M.A., Kostolomova E.G. Effects of low-doses of bacillus spp. From permafrost on differentiation of bone marrow cells. Bull. Exp. Biol. Med., 2015, Vol. 158, no. 3, pp. 364-367.Kalenova L.F., Novikova M.A., Kostolomova E.G. Effects of low-doses of bacillus spp. From permafrost on differentiation of bone marrow cells. Bull. Exp. Biol. Med., 2015, Vol. 158, no. 3, pp. 364-367.Kalyonova L.F., Novikova M.A., Subbotin A.M., Bazhin A.S. Effects of temperature on biological activity of permafrost microorganisms. Bull. Exp. Biol. Med., 2015, Vol. 158, no. 6, рp. 772-775.Kalyonova L.F., Novikova M.A., Subbotin A.M., Bazhin A.S. Effects of temperature on biological activity of permafrost microorganisms. Bull. Exp. Biol. Med., 2015, Vol. 158, no. 6, рp. 772-775.Kalenova L.F., Kolyvanova S.S., Bazhin A.S., Besedin I.M., Mel'nikov V.P. Effects of secondary metabolites of permafrost bacillus sp. On cytokine synthesis by human peripheral blood mononuclear cells. Bull. Exp. Biol. Med., 2017, Vol. 163, no. 2, pp. 235-238.Kalenova L.F., Kolyvanova S.S., Bazhin A.S., Besedin I.M., Mel'nikov V.P. Effects of secondary metabolites of permafrost bacillus sp. On cytokine synthesis by human peripheral blood mononuclear cells. Bull. Exp. Biol. Med., 2017, Vol. 163, no. 2, pp. 235-238.Kalenova L.F., Petrov S.A., Sukhovei Y.G. Reparative and Immunomodulatory Potential of Low-Molecular-Weight Fractions of Secondary Metabolites of Bacillus sp. Bull. Exp. Biol. Med., 2022, Vol. 172, no 3, pp. 332-335.Kalenova L.F., Petrov S.A., Sukhovei Y.G. Reparative and Immunomodulatory Potential of Low-Molecular-Weight Fractions of Secondary Metabolites of Bacillus sp. Bull. Exp. Biol. Med., 2022, Vol. 172, no 3, pp. 332-335.Ritchie A.J., Jansson A.Р., Stallberg J.Р., Nilsson P., Lysaght P., Cooley M.A. The Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing molecule N-3-(oxododecanoyl)-L-homoserine lactone inhibits T-cell differentiation and cytokine production by a mechanism involving an early step in T-cell activation. Infect. Immun., 2005, Vol. 73, no. 3, рp. 1648-1655.Ritchie A.J., Jansson A.Р., Stallberg J.Р., Nilsson P., Lysaght P., Cooley M.A. The Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing molecule N-3-(oxododecanoyl)-L-homoserine lactone inhibits T-cell differentiation and cytokine production by a mechanism involving an early step in T-cell activation. Infect. Immun., 2005, Vol. 73, no. 3, рp. 1648-1655.Rodriguez-Muсoz Y., Martin-Vilchez S., Lуpez-Rodriguez R., Hernández-Bartolomé A., Trapero-Marugán M., Borque M.J., Moreno-Otero R., Sanz-Cameno P. Peripheral blood monocyte subsets predict antiviral response in chronic hepatitis C. Aliment. Pharmacol. Ther., 2011, Vol. 34, no. 8, pp. 960-971.Rodriguez-Muсoz Y., Martin-Vilchez S., Lуpez-Rodriguez R., Hernández-Bartolomé A., Trapero-Marugán M., Borque M.J., Moreno-Otero R., Sanz-Cameno P. Peripheral blood monocyte subsets predict antiviral response in chronic hepatitis C. Aliment. Pharmacol. Ther., 2011, Vol. 34, no. 8, pp. 960-971.Shipkova M., Wieland E. Surface markers of lymphocyte activation and markers of cell proliferation. Clin. Chim. Acta, 2012, Vol. 413, no. 17-18, pp. 1338-1349.Shipkova M., Wieland E. Surface markers of lymphocyte activation and markers of cell proliferation. Clin. Chim. Acta, 2012, Vol. 413, no. 17-18, pp. 1338-1349.Sing A., Rost D., Tvardovskaia N., Roggenkamp A., Wiedemann A., Kirschning C.J., Aepfelbacher M., Heesemann J. Yersinia V antigen exploits toll like receptor 2 and CD14 for interleukin 10 mediated immunosuppression. J. Exp. Med., 2002, Vol. 196, no. 8, pp. 1017-1024.Sing A., Rost D., Tvardovskaia N., Roggenkamp A., Wiedemann A., Kirschning C.J., Aepfelbacher M., Heesemann J. Yersinia V antigen exploits toll like receptor 2 and CD14 for interleukin 10 mediated immunosuppression. J. Exp. Med., 2002, Vol. 196, no. 8, pp. 1017-1024.Smeekens S.P., van de Veerdonk F.L., Joosten L.A.B., Jacobs L., Jansen T., Williams D.L., Meer J.W.M., Kullberg B.J., Netea M.G. The classical CD14 ++ CD16 − monocytes, but not the patrolling CD14+ CD16+ monocytes, promote Th17 responses to Candida albicans. Eur. J. Immunol., 2011, Vol. 41, no. 10, pp. 2915-2924.Smeekens S.P., van de Veerdonk F.L., Joosten L.A.B., Jacobs L., Jansen T., Williams D.L., Meer J.W.M., Kullberg B.J., Netea M.G. The classical CD14 ++ CD16 − monocytes, but not the patrolling CD14 + CD16 + monocytes, promote Th17 responses to Candida albicans. Eur. J. Immunol., 2011, Vol. 41, no. 10, pp. 2915-2924.Sutmuller R.P.M., Morgan M.E., Netea M.G., Grauer O., Adema G.J. Toll like receptors on regulatory T cells: expanding immune regulation. Trends Immunol., 2006, Vol. 27, no. 8, pp. 387-393.Sutmuller R.P.M., Morgan M.E., Netea M.G., Grauer O., Adema G.J. Toll like receptors on regulatory T cells: expanding immune regulation. Trends Immunol., 2006, Vol. 27, no. 8, pp. 387-393.Wieland E., Shipkova M. Lymphocyte surface molecules as immune activation biomarkers. Clin. Biochem., 2016, Vol. 49, no. 4-5, pp. 347-354.Wieland E., Shipkova M. Lymphocyte surface molecules as immune activation biomarkers. Clin. Biochem., 2016, Vol. 49, no. 4-5, pp. 347-354.Wong K.L., Yeap W.H., Tai J., Ong S.M., Dang T.M., Wong S.C. The three human monocyte subsets: implications for health and disease. Immunol. Res., 2012, Vol. 53, no. 1-3, pp. 41-57.Wong K.L., Yeap W.H., Tai J., Ong S.M., Dang T.M., Wong S.C. The three human monocyte subsets: implications for health and disease. Immunol. Res., 2012, Vol. 53, no. 1-3, pp. 41-57.Wong K.L., Jing Yi, Tai J., Wong W., Han H., Sem X., Yeap W., Kourilsky P., Wong S. Gene expression profiling reveals the defining features of the classical, intermediate, and non-classical human monocyte subsets. Blood, 2011, Vol. 118, no. 5, pp. 16-32.Wong K.L., Jing Yi, Tai J., Wong W., Han H., Sem X., Yeap W., Kourilsky P., Wong S. Gene expression profiling reveals the defining features of the classical, intermediate, and non-classical human monocyte subsets. Blood, 2011, Vol. 118, no. 5, pp. 16-32.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.