mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-COT-3020mimmun-3020Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСодержание Th17-связанных и Th2-цитокинов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путейContent of Th17 related and Th2 cytokines in asthma patients with cold airway hyperresponsivenesshttps://orcid.org/0000-0001-5846-3276ПироговА. Б.PirogovA. B.

Пирогов А.Б. – к.м.н., доцент, старший научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.

Pirogov A.B., PhD (Medicine), Associate Professor, Senior Research Associate, Laboratory of Functional Research of Respiratory System 

22 Kalinin St., Blagoveshchensk 675000

dncfpd@dncfpd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2847-7380ПриходькоА. Г.PrikhodkoA. G.

Приходько А.Г. – д.м.н., главный научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.

Prikhodko A.G., PhD, MD (Medicine), Chief Research Associate, Laboratory of Functional Research of Respiratory System 

22 Kalinin St., Blagoveshchensk 675000

prih-anya@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6350-7392ПироговаН. А.PirogovaN. A.

Пирогова Н.А. – к.м.н., научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.

Pirogova N.A., PhD (Medicine), Research Associate, Laboratory of Functional Research of Respiratory System 

22 Kalinin St., Blagoveshchensk 675000

natalia.piroghova@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3921-8755НаумовД. Е.NaumovD. E.

Наумов Д.Е. – к.м.н., заведующий лабораторией молекулярных и трансляционных исследований 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.

Naumov D.E., PhD (Medicine), Head, Laboratory of Molecular and Translational Research 

22 Kalinin St., Blagoveshchensk 675000

denn1985@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3718-9962ГассанД. А.GassanD. A.

Гассан Д.А. – к.м.н., научный сотрудник лаборатории молекулярных и трансляционных исследований 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.

Gassan D.A., PhD (Medicine), Research Associate, Laboratory of Molecular and Translational Research 

22 Kalinin St., Blagoveshchensk 675000

dani-shi@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9411-7474ПерельманЮ. М.PerelmanJ. M.

Перельман Ю.М. – д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующий лабораторией функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.

Perelman J.M., PhD, MD (Medicine), Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Head, Laboratory of Functional Research of Respiratory System 

22 Kalinin St., Blagoveshchensk 675000

jperelman@mail.ruФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»РоссияFar Eastern Research Center of Respiratory Physiology and PathologyRussian Federation202507102024272351360Copyright © Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Перельман Ю.М., 20252025Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Наумов Д.Е., Гассан Д.А., Перельман Ю.М.Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Pirogova N.A., Naumov D.E., Gassan D.A., Perelman J.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3020

Феномен холодовой гиперреактивности дыхательных путей весьма распространен среди больных бронхиальной астмой. Возможное участие иммунных механизмов в ее формировании недостаточно изучено. В частности, отсутствует информация о взаимодействии Th17-связанных цитокинов с цитокинами Th2 иммунного ответа, сопровождающими воспаление у больных бронхиальной астмой при холод-индуцированном бронхоспазме. Цель – оценить содержание интерлейкинов IL-17A, IL-6, IL-22, IL-4 и IL-13 у больных бронхиальной астмой и их роль в формировании холодовой гиперреактивности дыхательных путей. У 43 больных бронхиальной астмой проводили измерение спирометрических показателей форсированного выдоха, оценивали содержание интерлейкинов в сыворотке крови до и после проведения бронхопровокационной пробы с 3-минутной изокапнической гипервентиляцией холодным (-20 °С) воздухом. Сформированы 2 группы пациентов с наличием (1-я группа, n = 14) и отсутствием (2-я группа, n = 29) холодовой гиперреактивности дыхательных путей, верифицируемой по степени падения объема форсированного выдоха за 1 сек (∆ОФВ1игхв) после холодовой пробы (-16,5 (-20,0 – -12,0)% и -2,3 (-3,5 – -0,8)% соответственно; р < 0,0001). У больных 1-й группы по отношению ко 2-й группе регистрировались более низкие исходные значения ОФВ1 (88,1±3,1% и 96,6±2,2%, р = 0,044) и средней объемной скорости выдоха на уровне 25-75 % жизненной емкости легких (СОС25-75 62,4±3,87% и 75,6±3,7%, р = 0,013). Кроме того, исходное содержание IL-17A, IL-6, IL-4 у лиц с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей было значимо выше, чем у больных, не реагировавших на холодный воздух. Прослеживалась корреляционная связь между содержанием IL-17А в крови и выраженностью реакции бронхов (∆ОФВ1игхв) на холодовую пробу (Rs = -0,33; р = 0,049). У больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей высокое содержание IL-17A, IL-6 и IL-4 свидетельствует об участии в регуляции холод-индуцированного бронхоспазма и иммунного ответа как Th2, так и Тh1/Тh17-цитокинов с формированием иммунного воспаления «Th2-низкого» подтипа.

The phenomenon of cold airway hyperresponsiveness is rather common among patients with bronchial asthma. Possible participation of immune mechanisms in its occurence is scarcely studied. In particular, there is no information about interaction between Th17-related cytokines, and cytokines of Th2 immune response related to inflammation in asthma patients with cold-induced bronchospasm.Our objective was to evaluate the contents of IL-17A, IL-6, IL-22, IL-4 and IL-13 interleukins in asthma patients, and to specify their role in the formation of cold airway hyperresponsiveness. Spirometric indices of forced expiratory flow were measured in 43 patients with bronchial asthma. The content of interleukins in blood serum was estimated before and after bronchoprovocation test with 3-min. isocapnic hyperventilation with cold (-20 °C) air. Two groups of patients were formed with presence (group 1, n = 14) and absence (group 2, n = 29) of cold airway hyperresponsiveness, verified by the degree of forced expiratory volume reduction per 1 sec. (∆FFV1ihca) after the cold test (-16.5 (-20.0 – -12.0)% and -2.3 (-3.5 – -0.8)%, respectively; p < 0.0001). In group 1, when compared with group 2, lower baseline values of FEV1 (88.1±3.1% and 96.6±2.2%, p = 0.044), and forced midexpiratory flow (MEF25-75 62.4±3.87% and 75.6±3.7%, p = 0.013) were registered. Moreover, the baseline contents of IL-17A, IL-6, IL-4 in subjects with cold airway hyperresponsiveness were significantly higher than in patients who did not respond to cold air. There was a correlation between IL-17A content in blood and severity of bronchial reaction (∆FEV1ihca) to cold test (Rs = -0.33; p = 0.049). In asthma patients with cold airway hyperresponsiveness, high contents of IL-17A, IL-6 and IL-4 suggest a participation of both Th2 and Th1/Th17 cytokines in regulation of cold-induced bronchospasm and immune response with development of immune inflammation of “Th2 low” subtype.

бронхиальная астмахолодовая гиперреактивность дыхательных путейхолод-индуцированный бронхоспазмТh1/Тh17-цитокиныTh2-цитокинынеаллергический фенотип астмыbronchial asthmacold airway hyperresponsivenessbronchospasmcold-inducedTh1/Th17 and Th2 cytokinesnon-allergic asthmaReferencesНикольский А.А., Шиловский И.П., Юмашев К.В., Вишнякова Л.И., Барвинская Е.Д., Ковчина В.И., Корнеев А.В., Туренко В.Н., Каганова М.М., Брылина В.Е., Никонова А.А., Козлов И.Б., Кофиади И.А., Сергеев И.В., Маерле А.В., Петухова О.А., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Влияние локального подавления экспрессии гена Stat3 на нейтрофильное воспаление легких в экспериментальной модели на мышах // Иммунология, 2021. Т. 42, № 6. С. 600-614.Nikolskii A.A., Shilovskiy I.P., Yumashev K.V., Vishniakova L.I., Barvinskaia E.D., Kovchina V.I., Korneev A.V., Turenko V.N., Kaganova M.M., Brylina V.E., Nikonova A.A., Kozlov I.B., Kofiadi I.A., Sergeev I.V., Maerle A.V., Petukhova O.A., Kudlay D.A., Khaitov M.R. Effect of local suppression of Stat3 gene expression in a mouse model of pulmonary neutrophilic inflammation. Immunologiya = Immunologiya, 2021, Vol. 42, no. 6, рр. 600-614. (In Russ.)Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Н.Л., Афанасьева Е.Ю., Кочегарова Е.Ю., Ошур Л.Ю., Перельман Ю.М. Возможности достижения контроля бронхиальной астмы при базисной терапии экстрамелкодисперсным беклометазоном/формотеролом: открытое наблюдательное проспективное исследование // Фарматека, 2020. Т. 27, № 10. С. 80-87.Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman N.L., Afanasyeva E.Yu., Kochegarova E.Yu., Oshur L.Yu., Perelman J.M. Possibilities of achieving of bronchial asthma control against the background of baseline therapy with beclomethasone/formoterol extrafine fixed combination: an open observational prospective study. Farmateka = Farmateka, 2020, Vol. 27, no. 10, pp. 80-87. (In Russ.)Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dalnauka, 2011. 204 р.Ульянычев Н.В. Системность научных исследований в медицине. Саарбрюккен: LAP LAMBERT, 2014. 140 с.Ulyanychev N.V. Systematic research in medicine. Saarbrücken: LAP LAMBERT, 2014. 140 р.Bedoya S.K., Lam B., Lau K., Larkin J. 3rd. Th17 cells in immunity and autoimmunity. Clin. Dev. Immunol., 2013, Vol. 2013, 986789. doi: 10.1155/2013/986789.Bedoya S.K., Lam B., Lau K., Larkin J. 3rd. Th17 cells in immunity and autoimmunity. Clin. Dev. Immunol., 2013, Vol. 2013, 986789. doi: 10.1155/2013/986789.Chen W., Cao Y., Zhong Y., Jing Sun, Dong J. The mechanisms of effector Th cell responses contribute to Treg cell function: New insights into pathogenesis and therapy of asthma. Front. Immunol., 2022, Vol. 11, no. 13, 862866. doi: 10.3389/fimmu.2022.862866.Chen W., Cao Y., Zhong Y., Jing Sun, Dong J. The mechanisms of effector Th cell responses contribute to Treg cell function: New insights into pathogenesis and therapy of asthma. Front. Immunol., 2022, Vol. 11, no. 13, 862866. doi: 10.3389/fimmu.2022.862866.Desai M., Oppenheimer J. Elucidating asthma phenotypes and endotypes: progress towards personalized medicine. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2016, Vol. 116, no. 5, рр. 394-401.Desai M., Oppenheimer J. Elucidating asthma phenotypes and endotypes: progress towards personalized medicine. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2016, Vol. 116, no. 5, рр. 394-401.Doran E., Cai F., Holweg C.T.J., Wong K., Brumm J., Arron J.R. Interleukin-13 in asthma and other eosinophilic disorders. Front. Med., 2017, Vol. 4, 139. doi: 10.3389/fmed.2017.00139.Doran E., Cai F., Holweg C.T.J., Wong K., Brumm J., Arron J.R. Interleukin-13 in asthma and other eosinophilic disorders. Front. Med., 2017, Vol. 4, 139. doi: 10.3389/fmed.2017.00139.Duvall M.G., Krishnamoorthy N., Levy B.D. Non-type 2 inflammation in severe asthma is propelled by neutrophil cytoplasts and maintained by defective resolution. Allergol. Int., 2019, Vol. 68, no. 2, рр. 143-149.Duvall M.G., Krishnamoorthy N., Levy B.D. Non-type 2 inflammation in severe asthma is propelled by neutrophil cytoplasts and maintained by defective resolution. Allergol. Int., 2019, Vol. 68, no. 2, рр. 143-149.Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 761. doi: 10.3389/fimmu.2020.00761.Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 761. doi: 10.3389/fimmu.2020.00761.Fujisawa T., Chang M.M., Velichko S., Thai P., Hung L.Y., Huang F., Phuong N., Chen Y., Wu R. NF-κB mediates IL-1β- and IL-17A-induced MUC5B expression in airway epithelial cells. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2011, Vol. 45, no. 2, рр. 246-252.Fujisawa T., Chang M.M., Velichko S., Thai P., Hung L.Y., Huang F., Phuong N., Chen Y., Wu R. NF-κB mediates IL-1β- and IL-17A-induced MUC5B expression in airway epithelial cells. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2011, Vol. 45, no. 2, рр. 246-252.Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdf.Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Available at: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.pdf.Habib N., Pasha M.A., Tang D.D. Current understanding of asthma pathogenesis and biomarkers. Cells, 2022, Vol. 11, no. 17, 2764. doi: 10.3390/cells11172764.Habib N., Pasha M.A., Tang D.D. Current understanding of asthma pathogenesis and biomarkers. Cells, 2022, Vol. 11, no. 17, 2764. doi: 10.3390/cells11172764.Howell I., Howell A., Pavord I.D. Type 2 inflammation and biological therapies in asthma: Targeted medicine taking flight. J. Exp. Med., 2023, Vol. 220, no. 7, e20221212. doi: 10.1084/jem.20221212.Howell I., Howell A., Pavord I.D. Type 2 inflammation and biological therapies in asthma: Targeted medicine taking flight. J. Exp. Med., 2023, Vol. 220, no. 7, e20221212. doi: 10.1084/jem.20221212.Junttila I.S. Tuning the cytokine responses: An update on interleukin (IL)-4 and IL-13 receptor complexes. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 888. doi: 10.3389/fimmu.2018.00888.Junttila I.S. Tuning the cytokine responses: An update on interleukin (IL)-4 and IL-13 receptor complexes. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 888. doi: 10.3389/fimmu.2018.00888.Kingston H. Mills G. IL-17 and IL-17- producing cells in protection versus pathology. Nat. Rev. Immunol., 2023, Vol. 23, рр. 38-54.Kingston H. Mills G. IL-17 and IL-17- producing cells in protection versus pathology. Nat. Rev. Immunol., 2023, Vol. 23, рр. 38-54.Koh C.-H., Kim B.-S., Kang C.-Y., Chung Y., Seo H.IL-17 and IL-21: Their immunobiology and therapeutic potentials. Immune Netw., 2024, Vol. 24, no. 1, e2. doi: 10.4110/in.2024.24.e2.Koh C.-H., Kim B.-S., Kang C.-Y., Chung Y., Seo H.IL-17 and IL-21: Their immunobiology and therapeutic potentials. Immune Netw., 2024, Vol. 24, no. 1, e2. doi: 10.4110/in.2024.24.e2.McFarlane A., Pohler E., Moraga I. Molecular and cellular factors determining the functional pleiotropy of cytokines. FEBS J., 2023, Vol. 290, no. 10, рр. 2525-2552.McFarlane A., Pohler E., Moraga I. Molecular and cellular factors determining the functional pleiotropy of cytokines. FEBS J., 2023, Vol. 290, no. 10, рр. 2525-2552.McIntyre A.P., Viswanathan R.K. Phenotypes and endotypes in asthma. Adv. Exp. Med. Biol., 2023, Vol. 1426, рр. 119-142.McIntyre A.P., Viswanathan R.K. Phenotypes and endotypes in asthma. Adv. Exp. Med. Biol., 2023, Vol. 1426, рр. 119-142.Mills K.H.G. IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat. Rev. Immunol., 2023, Vol. 23, no. 1, рр. 38-54.Mills K.H.G. IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat. Rev. Immunol., 2023, Vol. 23, no. 1, рр. 38-54.Nishihara M., Ogura H., Ueda N., Tsuruoka M., Kitabayashi C., Tsuji F., Aono H., Ishihara K., Huseby E., Betz U.A., Murakami M., Hirano T. IL-6-gp130-STAT3 in T cells directs the development of IL-17+ Th with a minimum effect on that of Treg in the steady state. Int. Immunol., 2007, Vol. 19, no. 6, рр. 695-702.Nishihara M., Ogura H., Ueda N., Tsuruoka M., Kitabayashi C., Tsuji F., Aono H., Ishihara K., Huseby E., Betz U.A., Murakami M., Hirano T. IL-6-gp130-STAT3 in T cells directs the development of IL-17+ Th with a minimum effect on that of Treg in the steady state. Int. Immunol., 2007, Vol. 19, no. 6, рр. 695-702.Ono M. Control of regulatory T-cell differentiation and function by T-cell receptor signalling and Foxp3 transcription factor complexes. Immunology, 2020, Vol. 160, no. 1, рр. 24-37.Ono M. Control of regulatory T-cell differentiation and function by T-cell receptor signalling and Foxp3 transcription factor complexes. Immunology, 2020, Vol. 160, no. 1, рр. 24-37.Varricchi G., Brightling C.E., Grainge C., Lambrecht B.N., Chanez P. Airway remodelling in asthma and the epithelium: on the edge of a new era. Eur. Respir. J., 2024, Vol. 63, no. 4, 2301619. doi: 10.1183/13993003.01619-2023.Varricchi G., Brightling C.E., Grainge C., Lambrecht B.N., Chanez P. Airway remodelling in asthma and the epithelium: on the edge of a new era. Eur. Respir. J., 2024, Vol. 63, no. 4, 2301619. doi: 10.1183/13993003.01619-2023.Xie Y., Abel P.W., Casale T.B., Tu Y. TH17 cells and corticosteroid insensitivity in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 1, no. 49, рр. 467-479.Xie Y., Abel P.W., Casale T.B., Tu Y. TH17 cells and corticosteroid insensitivity in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 1, no. 49, рр. 467-479.Yu X., Li L., Cai B., Zhang W., Liu Q., Li N., Shi X., Yu L., Chen R., Qiu C. Single-cell analysis reveals alterations in cellular composition and cell-cell communication associated with airway inflammation and remodeling in asthma. Respir. Res., 2024, Vol. 25, 76. doi: 10.1186/s12931-024-02706-4.Yu X., Li L., Cai B., Zhang W., Liu Q., Li N., Shi X., Yu L., Chen R., Qiu C. Single-cell analysis reveals alterations in cellular composition and cell-cell communication associated with airway inflammation and remodeling in asthma. Respir. Res., 2024, Vol. 25, 76. doi: 10.1186/s12931-024-02706-4.Zeng J., Li M., Zhao Q., Chen M., Zhao L., Wei S., Yang H., Zhao Y., Wang A., Shen J., Du F., Chen Y., Deng S., Wang F., Zhang Z., Li Z., Wang T., Wang S., Xiao Z., Wu X. Small molecule inhibitors of RORγt for Th17 regulation in inflammatory and autoimmune diseases. J. Pharm. Anal., 2023, Vol. 13, no. 6, рр. 545-562.Zeng J., Li M., Zhao Q., Chen M., Zhao L., Wei S., Yang H., Zhao Y., Wang A., Shen J., Du F., Chen Y., Deng S., Wang F., Zhang Z., Li Z., Wang T., Wang S., Xiao Z., Wu X. Small molecule inhibitors of RORγt for Th17 regulation in inflammatory and autoimmune diseases. J. Pharm. Anal., 2023, Vol. 13, no. 6, рр. 545-562.Zhang X., Xu Z., Wen X., Huang G., Nian S., Li L., Guo X., Ye Y., Yuan Q. The onset, development and pathogenesis of severe neutrophilic asthma. Immunol. Cell Biol., 2022, Vol. 100, no. 3, рр. 144-159.Zhang X., Xu Z., Wen X., Huang G., Nian S., Li L., Guo X., Ye Y., Yuan Q. The onset, development and pathogenesis of severe neutrophilic asthma. Immunol. Cell Biol., 2022, Vol. 100, no. 3, рр. 144-159.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.