References

mimmun

Медицинская иммунология

Medical Immunology (Russia)

1563-06252313-741X

SPb RAACI

10.15789/1563-0625-SCO-3016

mimmun-3016

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ORIGINAL ARTICLES

Клиническое значение определения генов HLA II типа (DRB1, DQA1 и DQB1) при клещевом энцефалите

Clinical significance of class II HLA genes (DRB1, DQA1 and DQB1) in tick-born encephalitis

https://orcid.org/0009-0002-9529-4365

Любезнова

О. Н.

Lyubeznova

O. N.

Любезнова О.Н. – к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней

610912, г. Киров, ул. Карла Маркса, 112.

Lyubeznova O.N., PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Infectious Diseases

112 K. Marx St., Kirov 610912

lyubolga@mail.ru

https://orcid.org/0000-0002-9151-604X

Бондаренко

А. Л.

Bondarenko

A. L.

Бондаренко А.Л. – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней

610912, г. Киров, ул. Карла Маркса, 112.

Bondarenko A.L., PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Infectious Diseases

112 K. Marx St., Kirov 610912

al.bond@mail.ru

ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФРоссияKirov State Medical UniversityRussian Federation

2025

15102024

272317328

2025

Любезнова О.Н., Бондаренко А.Л.

Lyubeznova O.N., Bondarenko A.L.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3016

Клещевой энцефалит – это природно-очаговое заболевание, распространенное практически на всей территории Российской Федерации. В последние годы растет число очаговых форм данной инфекции. Поэтому особенно актуальны исследования, которые направлены на выявление ранних предикторов тяжести заболевания и маркеров неблагоприятного прогноза данного заболевания. Целью исследования было определение клинической значимости генов HLA II класса при клещевом энцефалите. Молекулярное типирование HLA-генов DRB1, DQA1 и DQB1 было выполнено у 75 пациентов с клещевым энцефалитом, которые находились на стационарном лечении в Кировской инфекционной больнице и центральных районных больницах Кировской области в 2020-2023 гг., и проводилось методом полимеразной цепной реакции с набором отечественных сиквенс-специфических праймеров (НПФ «ДНК-Технология», Россия). Лихорадочная форма клещевого энцефалита была отмечена у 41,3% пациентов, очаговая – у 34,7%, менингеальная – 16,0%, инаппарантная – у 8%. Для HLA-генов DRB1 группа сравнения включала 1528 практически здоровых индивидов той же популяции населения, для HLA-генов DQA1 и DQB1 – 133 человека. В исследовании был выявлен ряд генов HLA II класса, которые встречаются достоверно чаще у пациентов с КЭ в сравнении с группой контроля (DRB1*1 (χ2 = 12,2; pc < 0,01), DRB1*4 (χ2 = 6,4; pc < 0,05), DRB1*7 (χ2 = 11,7; pc < 0,01), DRB1*8 (χ2 = 4,6; pc < 0,05), DRB1*13 (χ2 = 7,7; pc < 0,01), DRB1*15 (χ2 = 9,3; pc < 0,01), DRB1*16 (χ2 = 14,3; pc < 0,01), DQA1*0102 (χ2 = 7,6; pc < 0,01), DQB1*0401-2 (χ2 = 3,9; pc < 0,05), DQB1*0502-4 (χ2 = 8,1; pc < 0,01). Среди гаплотипов HLA класса II склонность к развитию клещевого энцефалита предопределяли сочетания DRB1*08-DQA1*0401- DQB1*401/402 (χ2 = 5,7; pc < 0,05), DRB1*09-DQA1*0301-DQB1*303 (χ2 = 5,7; pc < 0,05). и DRB1*16- DQA1*0102-DQB1*502 (χ2 = 7,4; pc < 0,01). Присутствие их в фенотипе человека повышает риск возникновения КЭ в 8-9 раз. Для развития лихорадочной формы клещевого энцефалита самым неблагоприятным является носительство гена DRB1*15 (χ2 = 7,8; pc < 0,01; RR = 3,1), особенно в гомозиготном состоянии или в сочетании с DRB1*9 (DRB1*9:15 (χ2 = 4,1; pc < 0,01; RR = 22,6), DRB1*15:15 (χ2 = 4,1; pc < 0,01; RR = 22,6)). Встречаемость трехлокусных гаплотипов DRB1*09- DQA1*0301-DQB1*303 (χ2 = 8,8; pc < 0,01) и DRB1*16-DQA1*0102-DQB1*502 (χ2 = 5,0; pc < 0,05) увеличивает риск развития лихорадочной формы КЭ в 14,5 и 10,9 раза соответственно. У пациентов с менингеальной формой КЭ по сравнению со здоровыми достоверно чаще встречаются гены DRB1*08 (χ2 = 12,9; pc < 0,01), DQA1*401 (χ2 = 3,9; pc < 0,05), DQB1*401/402 (χ2 = 9,1; pc < 0,01). Наличие трехлокусного гаплотипа DRB1*16-DQA1*0102-DQB1*502 (χ2 = 10,9; pc < 0,01) увеличивает риск развития очаговой формы КЭ в 17,7 раза. Таким образом, клещевой энцефалит ассоциирован с определенными HLA-аллелям II класса, которые можно использовать как прогностический критерий для развития отдельных форм клещевого энцефалита или клещевого энцефалита в целом.

Tick-borne encephalitis is a natural endemic disease which is widely spread in Russia. The purpose of the study was to determine clinical significance of HLA class II genes in tick-borne encephalitis. We observed 75 patients with tick-borne encephalitis admitted to the Kirov Hospital of Infectious Diseases and district hospitals over 2020-2023. Molecular typing of the HLA genes DRB1, DQA1 and DQB1 was carried out using PCR technique, with a set of commercial sequence-specific primers (“DNA-Technology”, Russian Federation). The febrile form of tick-borne encephalitis was noted in 41.3% of patients; focal, in 34.7%; meningeal, in 16.0%, inapparent, in 8% of cases. The comparison group for HLA DRB1 locus included 1528 practically healthy individuals from the same population. Comparison group for HLA DQA1 and DQB1 genes comprised 133 persons. The study has revealed a number of HLA class II genes, which are found significantly more often in TBE patients, rather than in control group (DRB1*1 (χ2 = 12.2; pc < 0.01), DRB1*4 (χ2 = 6 .4; pc < 0.05), DRB1*7 (χ2 = 11.7; pc < 0.01), DRB1*8 (χ2 = 4.6; pc < 0.05), DRB1*13 (χ2 = 7.7; pc < 0.01), DRB1*15 (χ2 = 9.3; pc < 0.01), DRB1*16 (χ2 = 14.3; pc < 0.01), DQA1*0102 (χ2 = 7.6; pc < 0.01), DQB1*0401-2 (χ2 = 3.9; pc < 0.05), DQB1*0502-4 (χ2 = 8.1; pc < 0.01). Among HLA class II haplotypes, the susceptibility to the development of tick-borne encephalitis was determined by the combinations DRB1*08-DQA1*0401-DQB1*401/402 (χ2 = 5.7; pc < 0.05), DRB1*09-DQA1*0301- DQB1*303 (χ2 = 5.7; pc < 0.05) and DRB1*16-DQA1*0102-DQB1*502 (χ2 = 7.4; pc < 0.01). Carriage of the DRB1*15 gene was most risky for development of febrile form of tick-borne encephalitis, (χ2 = 7.8; pc < 0.01; RR = 3.1). Occurrence of three-locus haplotypes DRB1*09-DQA1*0301-DQB1*303 (χ2 = 8.8; pc < 0.01), and DRB1*16-DQA1*0102-DQB1*502 (χ2 = 5.0; pc < 0.05) was associated with increased risk of developing a febrile form of TE by 14.5 and 10.9 times, respectively. In patients with meningeal form of EC, compared with healthy individuals, the gene variants DRB1*08 (χ2 = 12.9; pc < 0.01), DQA1*401 (χ2 = 3.9; pc < 0.05), DQB1*401/402 (χ2 = 9.1; pc < 0.01) were significantly more common. The presence of a threelocus haplotype DRB1*16-DQA1*0102-DQB1*502 (χ2 = 10.9; pc < 0.01) increases the risk of developing a focal TBE by 17.7 times. Thus, tick-borne encephalitis is associated with certain HLA class II alleles, which may be used as a prognostic criterion for development of different clinical forms of tick-borne encephalitis, or tick-borne encephalitis in general.

клещевой энцефалитHLAII классклинические формыпрогнозисходы заболевания

tick-borne encephalitisHLAclass IIclinical formsprognosisdisease outcomes

Исследование выполнено за счет средств грантовой программы Кировского ГМУ «Университетский научный грант» на 2023 год № 1-2023-ГРАНТ.

References1

Алисейчик М.П., Андреева Т.В., Рогаев Е.И. Иммуногенетические факторы нейродегенеративных заболеваний: роль HLA II класса // Биохимия, 2018. Т. 83, вып. 9. С. 1385-1398.

Aliseychik M.P., Andreeva T.V., Rogaev E.I. Immunogenetic Factors of Neurodegenerative Diseases: The Role of HLA Class II. Biokhimiya = Biochemistry, 2018, Vol. 83, Iss. 9, pp. 1104-1116. (In Russ.)

Бондаренко А.Л. HLA и болезни. Киров, 1999. 194 с.

Bondarenko A.L. HLA and diseases. Kirov, 1999. 194 p.

Бондаренко А.Л., Тихомолова Е.Г., Зыкова И.В., Контякова Е.Л., Зянчурина Г.М. Прогностическое значение иммунорегуляторных Th1- и Тh2-цитокинов при клещевом энцефалите // Инфекционные болезни, 2011. № 1. С. 28-32.

Bondarenko A.L., Tikhomolova E.G., Zykova I.V., Kontyakova E.L., Zyanchurina G.M. Prognostic significance of immunoregulatory Th1 and Th2 cytokines in tick-borne encephalitis. Infektsionnyye bolezni = Infectious Diseases, 2011, no. 1, pp. 28-32. (In Russ.)

Гергерт В.Я., Поспелов А.Л., Ставицкая Н.В., Кордичева С.Ю., Сороко-Новицкая А.Н., Поспелов Л.Е. Сравнение распределения генов локуса HLA-DRB1 у здоровых и больных туберкулезом детей и подростков в различных популяциях // Туберкулез и болезни легких, 2010. Т. 87, № 9. С. 29-32.

Gergert V.Ya., Pospelov A.L., Stavitskaya N.V., Kordicheva S.Yu., Soroko-Novitskaya A.N., Pospelov L.E. Comparison of the distribution of HLADRB1 locus genes in healthy children and adolescents with tuberculosis in different populations. Tuberkulez i bolezni legkikh = Tuberculosis and Lung Diseases, 2010, Vol. 87, no. 9, pp. 29-32. (In Russ.)

Зима А.П., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Жукова О.Б., Жукова Н.Г., Лепехин А.В., Радзивил Т.Т. Дисбаланс продукции и рецепции IL-2 и IL-4 при длительной антигенемии вируса клещевого энцефалита // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 4-5. С. 389-396. doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-389-396.

Zima A.P., Ryazantseva N.V., Novitsky V.V., Zhukova O.B., Zhukova N.G., Lepechin A.V., Radzivil T.T. Imbalance in IL-2 and IL-4 production and reception during prolonged viral antigenemia in tick-born encephalitis Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2008, Vol. 10, no. 4-5, pp. 389-396. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-389-396.

Идрисова Ж.Р., Петрухин А.С., Учайкин В.Ф., Деконенко Е.П. Клиническое значение определения гена DRB1 главного комплекса гистосовместимости при вирусных энцефалитах // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2000. Т. 79, № 4. С. 4.

Idrisova Zh.R., Petrukhin A.S., Uchaikin V.F., Dekonenko E.P. Clinical significance of determining the DRB1 gene of the major histocompatibility complex in viral encephalitis. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo = Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky, 2000, Vol. 79, no. 4, p. 4. (In Russ.)

Колясникова Н.М., Ишмухаметов А.А., Акимкин В.Г. Современное состояние проблемы клещевого энцефалита в России и мире // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика, 2023. Т. 22, № 1. С. 104-123.

Kolyasnikova N.M., Ishmukhametov A.A., Akimkin V.G. The current state of the problem of tick-borne encephalitis in Russia and the world. Epidemiologiya i Vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and Vaccinal Prevention, 2023, Vol. 22, no. 1, pp. 104-123. (In Russ.)

Крылова Н.В. История и перспективы изучения иммуногенетических аспектов патогенеза клещевого энцефалита // Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2007. № 11. С. 46-51.

Krylova N.V. History and prospects for studying the immunogenetic aspects of the pathogenesis of tick-borne encephalitis. Dalnevostochnyy zhurnal infektsionnoy patologii = Far Eastern Journal of Infectious Pathology, 2007, no. 11, pp. 46-51. (In Russ.)

Логинова М.А., Трофимова Н.П., Парамонов И.В. Генетические особенности популяции, проживающей на территории Кировской области // Вестник службы крови России, 2012. № 1. С. 24-28.

Loginova M.A., Trofimova N.P., Paramonov I.V. Genetic features of the population living in the Kirov region. Vestnik sluzhby krovi Rossii = Bulletin of the Russian Blood Service, 2012, no. 1, pp. 24-28. (In Russ.)

Любезнова О.Н., Бондаренко А.Л., Утенкова Е.О., Контякова Е.Л. Патоморфоз клещевого энцефалита в Кировской области // Инфекционные болезни, 2015. Т. 13, № 1. С. 46-52.

Lyubeznova O.N., Bondarenko A.L., Utenkova E.O., Kontyakova E.L. Pathomorphosis of tick-borne encephalitis in the Kirov region. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2015, Vol. 13, no. 1, pp. 46-52. (In Russ.)

Максимов О.Д., Зайцева Г.А., Бутина Е.В., Загоскина Т.П., Федоровская Н.А., Копанева Т.Г. Распределение HLA-маркеров при хроническом лимфолейкозе // Гематология и трансфузиология, 2003. Т. 43, № 1. С. 19-22.

Maksimov O.D., Zaitseva G.A., Butina E.V., Zagoskina T.P., Fedorovskaya N.A., Kopaneva T.G. Distribution of HLA markers in chronic lymphocytic leukemia. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology. 2003, Vol. 43, no. 1, pp. 19-22. (In Russ.)

Ратникова Л.И., Тер-Багдасарян Л.В., Миронов И.Л. Современные представления о патогенезе клещевого энцефалита // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2002. № 5. С. 41-46.

Ratnikova L.I., Ter-Baghdasaryan L.V., Mironov I.L. Modern ideas about the pathogenesis of tick-borne encephalitis. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni = Epidemiology and Infectious Diseases, 2002, no. 5, pp. 41-46. (In Russ.)

Соловьева А.С. Генетический контроль иммунного ответа // Бюллетень физиологии и патологии дыхания, 2014. № 51. С. 130-136.

Solovyova A.S. Genetic control of the immune response. Byulleten fiziologii i patologii dykhaniya = Bulletin of Physiology and Pathology of Respiration, 2014, Vol. 51, pp. 130-136. (In Russ.)

Смольникова М.В., Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека // Медицинская иммунология, 2001. Т. 3, № 3. С. 379-389.

Smolnikova M.V., Konenkov V.I. Clinical immunogenetics of human diseases. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2001, Vol. 3, no. 3, pp. 379-389. (In Russ.)

Суслова Е.В., Хлебникова Н.В., Суетина И.Г., Иллек Я.Ю. Иммуногенетические параметры при атопическом дерматите у детей разного возраста // Вятский медицинский вестник, 2020. № 4 (68). С. 8-11.

Suslova E.V., Khlebnikova N.V., Suetina I.G., Illek Y.Yu. Immunogenetic parameters for atopic dermatitis in children of different ages. Vyatskiy meditsinskiy vestnik = Vyatka Medical Bulletin, 2020, no. 4 (68), pp. 8-11. (In Russ.)

Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Мокрышева Н.Г. Роль генов системы HLA: от аутоиммунный заболеваний до COVID-19 // Проблемы эндокринологии, 2020. Т. 66, № 4. С. 9-15.

Troshina E.A., Yukina M.Yu., Nuralieva N.F., Mokrysheva N.G. The role of HLA genes: from autoimmune diseases to COVID-19. Problemy endokrinologii = Problems of Endocrinology, 2020, Vol. 66, no. 4, pp. 9-15. (In Russ.)

Черницына Л.О., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Иерусалимский А.П. Иммуногенетические методы в прогнозе клинического течения клещевого энцефалита // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1990. Т. 90, № 11. С. 38-43.

Chernitsyna L.O., Prokofiev V.F., Konenkov V.I., Jerusalemsky A.P. Immunogenetic methods in the prognosis of the clinical course of tick-borne encephalitis. Zhurnal nevropatologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = Journal of Neuropathology and Psychiatry named after. S.S. Korsakov, 1990, Vol. 90, no. 11, pp. 38-43. (In Russ.)

Anzurez A., Naka I., Miki S., Nakayama-Hosoya K., Isshiki M., Watanabe Y., Nakamura-Hoshi M., Seki S., Matsumura T., Takano T., Onodera T., Adachi Y., Moriyama S., Terahara K., Tachikawa N., Yoshimura Y., Sasaki H., Horiuchi H., Miyata N., Miyazaki K., Koga M., Ikeuchi K., Nagai H., Saito M., Adachi E., Yotsuyanagi H., Kutsuna S., Kawashima A., Miyazato Y., Kinoshita N., Kouno C., Tanaka K., Takahashi Y., Suzuki T., Matano T., Ohashi J., Kawana-Tachikawa A. Association of HLA-DRB1*09:01 with severe COVID-19. HLA, 2021, Vol. 98, no. 1, pp. 37-42.

Atrashevskaya A.V., Ignatyev G.M., Fredeking T.M. Chages in immune parameters and their correction in human cases of tick-borne encephalitis. Clin. Exp. Immunol., 2003, Vo.131, no. 1, pp. 148-154.

Kovalchuka L., Eglite J., Zalite M. The frequency of HLA-DR alleles in patients with tick-borne disease from Latvia. Res. J. Infect. Dis., 2014, Vol. 2, 4. doi: 10.7243/2052-5958-2-4.

Kovalchuka L., Eglite J., Lucenko I., Zalite M. Associations of HLA DR molecules with Lyme borreliosis in Latvian patients. BMC Res. Notes, 2012, no. 5, 438. doi: 10.1186/1756-0500-5-438.

Liu J., Wei H., Liu J., Peng L., Li G., Li M., Yang L., Jiang Y., Peng F. Analysis of the association of HLA subtypes with cryptococcal meningitis in HIV-negative immunocompetent patients. Future Microbiol., 2022, Vol. 17, pp. 1231-1240.

Moutsianas L., Jostins L., Beecham A.H., Dilthey A.T., Xifara D.K., Ban M., Shah T.S., Patsopoulos N.A., Alfredsson L., Anderson C.A., Attfield K.E., Baranzini S.E., Barrett J., Binder T.M., Booth D., Buck D., Celius E.G., Cotsapas C., D’Alfonso S., Dendrou C.A., Donnelly P., Dubois B., Fontaine B., Fugger L., Goris A., Gourraud P. A., Graetz C., Hemmer B., Hillert J., International IBD Genetics Consortium (IIBDGC), Kockum I., Leslie S., Lill C.M., Martinelli-Boneschi F., Oksenberg J.R., Olsson T., Oturai A., Saarela J., Søndergaard H.B., Spurkland A., Taylor B., Winkelmann J., Zipp F., Haines J.L., Pericak-Vance M.A., Spencer C.C., Stewart G., Hafler D.A., Ivinson A.J., Harbo H.F., Hauser S.L., De Jager P.L., Compston A., McCauley J.L., Sawcer S., McVean G. Class II HLA interactions modulate genetic risk for multiple sclerosis Nat. Genet., 2015, Vol. 47, no. 10, pp. 1107-1113.

Nguyen A., David J.K., Maden S.K. Human leukocyte antigen susceptibility map for SARS-CoV-2. J. Virol., 2020, Vol. 94, no. 13, e00510-20. doi: 10.1128/JVI.00510-20.

Smith K.J., Pyrdol J., Gauthier L., Wiley D.C., Wucherpfennig K.W. Crystal Structure of HLA-DR2 (DRA*0101, DRB1*1501) Complexed with a Peptide from Human Myelin Basic Protein. J. Exp. Med., 1998, Vol. 188, no. 8, pp. 1511-1520.

Steer A.C., Falk B., Drouin E.E., Baxter-Lowe L.A., Hammer J., Nepom G.T. Binding of outer surface protein A and human lymphocyte function-associated antigen 1 peptides to HLA-DR molecules associated with antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis. Arthritis Rheum., 2003, Vol. 48, no. 2, pp. 534-540.

Werner J., Rivera N., Grunewald J., Eklund A., Iseda T., Darlington P., Kullberg S. HLA-DRB1 alleles associate with hypercalcemia in sarcoidosis. Respir. Med., 2021, Vol. 187, 106537. doi: 10.1016/j.rmed.2021.106537.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.