mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2012-1-2-59-66mimmun-297Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESPD-1/B7-H1-ОПОСРЕДОВАННАЯ ПРО-АПОПТОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК КАК ВОЗМОЖНЫЙ МЕХАНИЗМ НАРУШЕНИЯ АНТИГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХTHE PD-1/B7-H1-MEDIATED PRO-APOPTOTIC ACTIVITY OF DENDRITIC CELLS AS A POSSIBLE MECHANISM OF ANTIGEN-SPECIFIC RESPONSE FAILURE IN PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULOSISСахноЛ. В.SakhnoL. V.

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14. Тел.: (383) 236-03-29.

ct_lab@mail.ruТихоноваМ. А.TikhonovaM. A.ct_lab@mail.ruТыриноваТ. В.TyrinovaT. V.ct_lab@mail.ruЛеплинаО. Ю.LeplinaO. Yu.ct_lab@mail.ruНиконовС. Д.NiconovS. D.ct_lab@mail.ruЖдановО. А.ZhdanovO. A.ct_lab@mail.ruОстанинА. А.OstaninA. A.ct_lab@mail.ruЧерныхЕ. Р.ChernykhE. R.ct_lab@mail.ruНИИ клинической иммунологии СО РАМН, г. НовосибирскRussian FederationОГУЗ Новосибирская клиническая туберкулезная больница № 1, г. НовосибирскRussian Federation201219072014141-25966Copyright © Сахно Л.В., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Леплина О.Ю., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А., Черных Е.Р., 20142014Сахно Л.В., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Леплина О.Ю., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А., Черных Е.Р.Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Leplina O.Y., Niconov S.D., Zhdanov O.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/297

Резюме. Целью работы явилось изучение PD-1/B7-H1-сигнального пути индукции апоптоза и анергии Т-клеток, как одного из возможных механизмов снижения антиген-специфического ответа против M. tuberculosis. Было обследовано 76 больных туберкулезом легких (ТБЛ), различающихся по уровню ответа на туберкулиновый очищенный белковый дериват (PPD). Установлено, что у больных ТБЛ дендритные клетки (ДК), генерированные in vitro из моноцитов крови в присутствии GMCSF+IFNα, характеризуются повышенной экспрессией В7-Н1, высоким уровнем продукции IL-10 и низкой аллостимуляторной активностью в СКЛ. Показано также, что ДК больных ТБЛ усиливают апоптоз и блокируют клеточное деление Т-лимфоцитов в алло-СКЛ. Таким образом, ДК больных ТБЛ обладают повышенным толерогенным потенциалом, поскольку через PD-1/B7-H1-сигнальный путь в комбинации с IL-10 индуцируют апоптоз/анергию отвечающих Т-клеток. Нейтрализующие анти-PD1-антитела частично отменяют про-апоптогенный/толерогенный эффект ДК. Выявленный феномен, очевидно, имеет клиническое значение, поскольку наиболее ярко проявляется у больных ТБЛ с низким антиген-специфическим ответом на PPD.

Abstract. The aim of present study was to investigate PD-1/B7-H1-mediated induction of T-cell apoptosis/ anergy, a suggested mechanism of reduced antigen-specific immune response against M. tuberculosis. We examined 76 patients with pulmonary tuberculosis (PT) who differed in levels of proliferative response to specific antigen (purified protein derivative, PPD). It was revealed that in vitro generated dendritic cells (DCs) from the patient’s blood monocytes with GMCSF+IFNα, were characterized by increased B7-H1 expression, upregulation of IL-10 production, and reduced allostimulatory activity in mixed lymphocyte culture (MLC). Moreover, DCs of PT patients were able to enhance T-cell apoptosis, and to block T-cell division in MLC. Thus, the patients’ DCs exhibited the higher tolerogenic potential since these DCs could induce apoptosis/anergy in responsive T-cells via PD-1/B7-H1-mediated pathway combined with IL-10 effects. It was shown that neutralizing anti-PD1-antibodies partially abolished the pro-apoptogenic/tolerogenic effect of DCs. The revealed phenomenon of PD-1/B7-H1-mediated pro-apoptogenic activity should be of obvious clinical significance, since the cytotoxic/tolerogenic potential of DCs was especially pronounced in the patients with low antigen-specific response to PPD.

B7-H1дендритные клеткиPD-1Т-клеткиапоптозтуберкулез легкихB7-H1dendritic cellsPD-1Т-cellsapoptosispulmonary tuberculosisГрант РФФИ № 10-04- 00280ReferencesСахно Л.В., Распай Ж.М., Тихонова М.А., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Дефект антигенпрезентирующих клеток у больных туберкулезом легких // Мед. иммунология. – 2009. – Т. 11, № 2-3. – С. 245-254.Сахно Л.В., Распай Ж.М., Тихонова М.А., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Дефект антигенпрезентирующих клеток у больных туберкулезом легких // Мед. иммунология. – 2009. – Т. 11, № 2-3. – С. 245-254.Сахно Л.В., Тихонова М.А., Останин А.А., Никонов С.Д., Жданов О.А., Черных Е.Р. Интерлейкин-2 в коррекции анергии Т-клеток у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 2006. – № 1. – С. 48-52.Сахно Л.В., Тихонова М.А., Останин А.А., Никонов С.Д., Жданов О.А., Черных Е.Р. Интерлейкин-2 в коррекции анергии Т-клеток у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 2006. – № 1. – С. 48-52.Черных Е.Р., Сахно Л.В., Хонина Н.А., Тихонова М.А., Кожевников В.С., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу, у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 2002. – № 7. – С. 43-48.Черных Е.Р., Сахно Л.В., Хонина Н.А., Тихонова М.А., Кожевников В.С., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу, у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 2002. – № 7. – С. 43-48.Chauvin C., Josien R. Dendritic cells as killers: mechanistic aspects and potential roles // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 11-16. 5. Chen L., Zhang Z., Chen W., Zhang Z., Li Y., Shi M., Zhang J., Chen L., Wang S., Wang F.-S. B7-H1 up-regulation on myeloid dendritic cells significantly suppresses T cell immune function in patients with chronic hepatitis B // J. Immunol. – 2007. – Vol. 178. – P. 6634-6641.Chauvin C., Josien R. Dendritic cells as killers: mechanistic aspects and potential roles // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 11-16. 5. Chen L., Zhang Z., Chen W., Zhang Z., Li Y., Shi M., Zhang J., Chen L., Wang S., Wang F.-S. B7-H1 up-regulation on myeloid dendritic cells significantly suppresses T cell immune function in patients with chronic hepatitis B // J. Immunol. – 2007. – Vol. 178. – P. 6634-6641.Curiel T.J., Wei S., Dong H., Alvarez X., Cheng P., Mottram P., Krzysiek R., Knutson K.L., Daniel B., Zimmermann M.C. Blockade of B7-H1 improves myeloid dendritic cell-mediated antitumor immunity // Nat. Med. – 2003. – Vol. 9. – P. 562-567.Curiel T.J., Wei S., Dong H., Alvarez X., Cheng P., Mottram P., Krzysiek R., Knutson K.L., Daniel B., Zimmermann M.C. Blockade of B7-H1 improves myeloid dendritic cell-mediated antitumor immunity // Nat. Med. – 2003. – Vol. 9. – P. 562-567.Dong H., Chen X. Immunoregulatory role of B7-H1 in chronicity of inflammatory responses // Cell. Mol. Immunology. – 2006. – Vol. 3. – P. 179-187.Dong H., Chen X. Immunoregulatory role of B7-H1 in chronicity of inflammatory responses // Cell. Mol. Immunology. – 2006. – Vol. 3. – P. 179-187.Hanekom W.A., Mendillo M., Manca C., Haslett P., Siddiqui M., Barry C., Kaplan G. Mycobacterium tuberculosis inhibits maturation of human monocyte-derived dendritic cells in vitro // J. Infect. Diseases. – 2003. – Vol. 188. – P. 257-266.Hanekom W.A., Mendillo M., Manca C., Haslett P., Siddiqui M., Barry C., Kaplan G. Mycobacterium tuberculosis inhibits maturation of human monocyte-derived dendritic cells in vitro // J. Infect. Diseases. – 2003. – Vol. 188. – P. 257-266.Hirsch C.S., Johnson J.L., Okwera A., Kanost R.A., Wu M., Peters P., Muhumuza M., Mayanja-Kizza H., Mugerwa R.D., Mugyenyi P., Ellner J.J., Toossi Z. Mechanisms of apoptosis of T-cells in human tuberculosis // J. Clin. Immunol. – 2005. – Vol. 25. – P. 353-364.Hirsch C.S., Johnson J.L., Okwera A., Kanost R.A., Wu M., Peters P., Muhumuza M., Mayanja-Kizza H., Mugerwa R.D., Mugyenyi P., Ellner J.J., Toossi Z. Mechanisms of apoptosis of T-cells in human tuberculosis // J. Clin. Immunol. – 2005. – Vol. 25. – P. 353-364.Jurado J.O., Alvarez I.B., Pasquinelli V., Martínez G.J., Quiroga M.F., Abbate E., Musella R.M., Chuluyan H.E., García V.E. Programmed death (PD)-1:PD-Ligand 1/PDLigand 2 pathway inhibits T cell effector functions during human tuberculosis // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 116-125.Jurado J.O., Alvarez I.B., Pasquinelli V., Martínez G.J., Quiroga M.F., Abbate E., Musella R.M., Chuluyan H.E., García V.E. Programmed death (PD)-1:PD-Ligand 1/PDLigand 2 pathway inhibits T cell effector functions during human tuberculosis // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 116-125.Selenko-Gebauer N., Majdic O., Szekeres A., Hofler G., Guthann E., Korthauer U., Zlabinger G., Steinberger P., Pickl W.F., Stockinger H., Knapp W., Stockl J. B7-H1 (Programmed death-1 ligand) on dendritic cells is involved in the induction and maintenance of T cell anergy // J. Immunol. – 2003. – Vol. 170. – P. 3637-3644.Selenko-Gebauer N., Majdic O., Szekeres A., Hofler G., Guthann E., Korthauer U., Zlabinger G., Steinberger P., Pickl W.F., Stockinger H., Knapp W., Stockl J. B7-H1 (Programmed death-1 ligand) on dendritic cells is involved in the induction and maintenance of T cell anergy // J. Immunol. – 2003. – Vol. 170. – P. 3637-3644.Sharpe A.H., Wherry E.J., Ahmed R., Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection // Nature Immunology. – 2007. – Vol. 8. – P. 239-245.Sharpe A.H., Wherry E.J., Ahmed R., Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection // Nature Immunology. – 2007. – Vol. 8. – P. 239-245.Stenger S., Niazi K.R., Modlin R.L. Downregulation of CD1 on antigen-presenting cells by infection with Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol. – 1998. – Vol. 161. – P. 3582-3588.Stenger S., Niazi K.R., Modlin R.L. Downregulation of CD1 on antigen-presenting cells by infection with Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol. – 1998. – Vol. 161. – P. 3582-3588.Wesa A.K., Storkus W.J. Killer dendritic cells: mechanisms of action and therapeutic implicationsWesa A.K., Storkus W.J. Killer dendritic cells: mechanisms of action and therapeutic implicationsfor cancer // Cell Death and Differentiation. – 2008. – Vol. 15. – P. 51-57.for cancer // Cell Death and Differentiation. – 2008. – Vol. 15. – P. 51-57.Ye P., Weng Z.-H., Zhang S.-L. Zhang J.-A., Zhao L., Dong J.-H., Jie S.-H., Pang R., Wei R.-H. Programmed death-1 expression is associated with the disease status in hepatitis B virus infection // Word J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14. – P. 551-4557.Ye P., Weng Z.-H., Zhang S.-L. Zhang J.-A., Zhao L., Dong J.-H., Jie S.-H., Pang R., Wei R.-H. Programmed death-1 expression is associated with the disease status in hepatitis B virus infection // Word J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14. – P. 551-4557.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.