mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-ABP-2936mimmun-2936Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИсследование ассоциации полиморфных маркеров в генах IL33 и IL37 с риском развития атопического дерматитаAssociation between polymorphisms of IL33 and IL37 and atopic dermatitisСвитичО. А.SvitichO. A.

Свитич О.А. – д.м.н., профессор, член-корр. РАН, директор, заведующая лабораторией молекулярной иммунологии; профессор кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии 

Москва

Svitich O.A., PhD, MD (Medicine), Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Director, Head, Laboratory of Molecular Immunology; Professor, Department of Microbiology, Virology and Immunology 

Moscow

ОлисоваО. Ю.OlisovaO. Yu.

Олисова О.Ю. – д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующая кафедрой кожных и венерических болезней имени Рахманова 

Москва

Olisova O.Yu., PhD, MD (Medicine), Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Head, V. Rakhmanov Department of Skin and Venereal Diseases 

Moscow

ПотаповаМ. Б.PotapovaM. B.

Потапова М.Б. – аспирант, младший научный сотрудник 

Москва

Potapova M.B., Postgraduate Student, Junior Research Associate 

Moscow

ptpv.msh@gmail.comМеремьянинаЕ. А.MeremianinaE. A.

Меремьянина Е.А. – к.м.н., научный сотрудник; старший преподаватель

Москва

Meremianina E.A., PhD (Medicine), Research Associate; Senior Lecturer 

Moscow

РассказоваН. Д.RasskazovaN. D.

Рассказова Н.Д. – младший научный сотрудник 

Москва

Rasskazova N.D., Junior Research Associate 

Moscow

БелокопытоваЕ. А.BelokopytovaE. A.

Белокопытова Е.А. – лаборант-исследователь 

Москва

Belokopytova E.A., Laboratory Assistant 

Moscow

СолодковаА. А.SolodkovaA. A.

Солодкова А.А. – лаборант-исследователь 

Москва

Solodkova A.A., Laboratory Assistant 

Moscow

МурзинаА. А.MurzinaA. A.

Мурзина А.А. – научный сотрудник 

Москва

Murzina A.A., Research Associate 

Moscow

СеменоваИ. Б.SemenovaI. B.

Семенова И.Б. – д.м.н., ведущий научный сотрудник 

Москва

Semenova I.B., PhD, MD (Medicine), Leading Researcher 

Moscow

УпатоваА. Г.UpatovaA. G.

Упатова А.Г. – лаборант-исследователь 

Москва

Upatova A.G., Laboratory Assistant 

Moscow

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет)РоссияI. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera; I. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет)РоссияI. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова»РоссияI. Mechnikov Research Institute for Vaccines and SeraRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова»; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»РоссияI. Mechnikov Research Institute for Vaccines and Sera; Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation20241203202426612491256Copyright © Свитич О.А., Олисова О.Ю., Потапова М.Б., Меремьянина Е.А., Рассказова Н.Д., Белокопытова Е.А., Солодкова А.А., Мурзина А.А., Семенова И.Б., Упатова А.Г., 20242024Свитич О.А., Олисова О.Ю., Потапова М.Б., Меремьянина Е.А., Рассказова Н.Д., Белокопытова Е.А., Солодкова А.А., Мурзина А.А., Семенова И.Б., Упатова А.Г.Svitich O.A., Olisova O.Y., Potapova M.B., Meremianina E.A., Rasskazova N.D., Belokopytova E.A., Solodkova A.A., Murzina A.A., Semenova I.B., Upatova A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2936

Атопический дерматит (АтД) является хроническим рецидивирующем воспалительным заболеванием, которое сопровождается сильным зудом. Ведущим механизмом развития АтД является изменение соотношения иммунного ответа Th1/Th2-клеток, что приводит к повышению синтеза медиаторов воспаления, в том числе цитокинов семейства IL-1. В данное семейство входят открытые относительно недавно IL-33 и IL-37, роль которых активно изучается в патогенезе АтД. IL-33 является эндогенным сигналом опасности и за счет индукции выработки IL-31 вызывает снижение функции кожного барьера, зуд и расчесывание. Обладающий как иммуномодулирующим, так и иммуносупрессивным действием IL-37 снижает степень инфильтрации очага воспаления лейкоцитами и активность провоспалительных цитокинов, а также участвует в регуляции транскрипции ДНК. Целью исследования был поиск ассоциации полиморфных маркеров в генах IL33 и IL37 с риском развития АтД. В исследование были включены 98 пациентов с установленным диагнозом АтД, из которых 59 человек имели среднюю и 39 – тяжелую степень тяжести по шкале SCORAD. Контрольная группа состояла из 72 здоровых добровольцев. Материалом исследования была венозная кровь. Для анализа полиморфных маркеров rs7019575 в гене IL33, rs3811046 и rs3811047 в гене IL37 проводилось выделение РНК и постановка ПЦР-РВ. При распределении по частотам аллелей и генотипов полиморфных маркеров rs7019575 в гене IL33 и rs3811047 в гене IL37 статистически значимых отличий не выявлено. Исследование полиморфного маркера rs3811046 в гене IL37 показало, что риск развития АтД уменьшается почти в 2 раза у носителей аллеля G и увеличивается более чем в 2 раза у носителей гомозиготы TT. Анализ распределения по гаплотипам в гене IL37 показал, что у носителей гаплотипа GTAA риск развития АтД увеличивается примерно в 10 раз, а у носителей гаплотипа TTGG – увеличивается более чем в 2 раза. Таким образом, в результате проведенного исследования выявлены SNP-маркеры, которые могут быть использованы при прогнозировании риска развития патологии у лиц с отягощенным семейным анамнезом по атопическому дерматиту.

Atopic dermatitis (AD) is a chronic recurrent inflammatory disease accompanied by severe itching. One of the leading mechanisms underlying the development of AD is an imbalance of the Th1/Th2 cells immune response, which leads to an increased production of inflammatory mediators, including IL-1 family. The IL-1 family includes the recently discovered IL-33 and IL-37, and their role in the pathogenesis of AD has been actively studied. IL-33 functions as an alarmin that can induce IL-31 production, thereby leading to skin barrier impairment, pruritus and scratching. Having both immunomodulatory and immunosuppressive properties, IL-37 suppresses leukocyte infiltration of the affected skin and reduces the activity of proinflammatory cytokines. The aim of our study was to search for associations between gene polymorphisms of IL33, IL37 genes, and risk of AD. A total of 98 patients with moderate and severe AD were included in the study. The control group included 72 healthy volunteers. Polymorphic markers were determined in peripheral blood. After extraction of total RNA, polymorphic markers rs7019575 in the IL33 gene, rs3811046 and rs3811047 in the IL37 gene were analyzed using RT-PCR. There was no statistically significant difference in allele frequency and genotype distribution of rs7019575 (IL33) and rs3811047 (IL37). Studying the rs3811046 polymorphic marker in the IL37 gene showed that the risk of AD was almost 2 times lower for the G allele carriers and more than 2-fold higher for TT homozygous carriers. The haplotype analysis revealed that the GTAA and TTGG haplotypes of IL37 were associated with AD, thus increasing the risk of AD development by 2 and 10 times, respectively. In conclusion, SNP markers identified in this study can be used to predict the risk of AD development in the subjects with a positive family history of atopic diseases.

атопический дерматитTLRSNPмаркератопические заболеванияврожденный иммунитетatopic dermatitisTLRSNPmarkeratopic diseasesinnate immunityReferencesАбатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. Участие интерлейкинового семейства 1 в развитии воспалительной реакции при инфекционном процессе. 4. Роль IL-1F11 (il-33) // Здоровье ребенка, 2014. № 5 (56). С. 158-161.Abaturov A.E., Volosovets A.P., Yulish E.I. Participation of the interleukin family 1 in the development of the inflammatory response during the infectious process. 4. Role of the IL-1F11 (il-33). Zdorovye rebenka = Child’s Health, 2014, no. 5 (56), pp. 158-161. (In Russ.)Гонсорунова Д.С., Огородова Л.М., Фёдорова О.С., Камалтынова Е.М., Белоногова Е.Г., Кремер Е.Э. Участие Т-регуляторных клеток в иммунном ответе при атопическом дерматите // Бюллетень сибирской медицины, 2011. № 4. С. 82-88.Gonsorunova D.S., Ogorodova L.M., Fyodorova O.S., Kamaltynova E.M., Belonogova E.G., Kremer E.E. Participation of T-regulatory cells in the immune response in atopic dermatitis. Byulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine, 2011, no. 4, pp. 82-88. (In Russ.)Горбачева А.М., Митькин Н. А. Интерлейкин-33: друг или враг в борьбе против опухоли? // Молекулярная биология, 2019. Т. 53, № 5. С. 774-789.Gorbacheva A.M., Mitkin N.A. Interleukin-33: friend or enemy in the fight against the tumor? Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology, 2019, Vol. 53, no. 5, pp. 774-789. (In Russ.)Дрождина М.Б., Суслова Е.В. Иммунный ответ при атопическом дерматите. Основные патогенетические механизмы и корреляции стадийности в возрастном аспекте. Взаимосвязь с системными процессами дерматологического и недерматологического профиля // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 2. С. 237-244.Drozhdina M.B., Suslova E.V. Immune response in atopic dermatitis: main pathogenetic mechanisms and stage-dependent correlations with age in regard to dermatological and non-dermatological systemic processes. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 2, pp. 237-244. (In Russ.)Кубанов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Хаитов Р.М., Ильина Н.И., Амбарчян А.Т., Аршинский М.И., Астафьева Н.Г., Вишнева Е.А., Данилычева И.В., Елисютина О.Г., Епишев Р.В., Жестков А.В., Жилова М.Б., Заславский Д.В., Знаменская Л.Ф., Карамова А.Э., Материкин А.И., Мишина О.С., Монахов К.Н., Мурашкин Н.Н., Ненашева Н.М., Пампура А.Н., Притуло О.А., Сапунцова С.Г., Селимзянова Л.Р., Скороходкина О.В., Феденко Е.С., Фролова З.В., Хаитов М.Р., Чикин В.В. Федеральные клинические рекомендации: Атопический дерматит, 2020. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.nrcii.ru/specialistam/klinrecommend/atopic_dermatitis_2020.pdf.Kubanov A.A., Namazova-Baranova L.S., Khaitov R.M. Ilyina N.I., Ambarchyan A.T., Arshinsky M.I., Astafieva N.G., Vishneva E.A., Danilycheva I.V., Elisyutina O.G., Epishev R.V., Zhestkov A.V., Zhilova M.B., Zaslavsky D.V., Znamenskaya L.F., Karamova A.E., Materikin A.I., Mishina O.S., Monakhov K.N., Murashkin N.N., Nenasheva N.M., Pampura A.N., Pritulo O.A., Sapuntsova S.G., Selimzyanova L.R., Skorokhodkina O.V., Fedenko E.S., Frolova Z.V., Khaitov M.R., Chikin V.V.Federal clinical recommendation: Atopic dermatitis, 2020. [Electronic resource]. Access mode: https://www.nrcii.ru/specialistam/klinrecommend/atopic_dermatitis_2020.pdf.Поздеев О.П. Оценка влияния атопического дерматита на качество жизни пациента // Практическая медицина, 2013. № 1-4 (73). С. 112-113.Pozdeev O.P. Assessment of the impact of atopic dermatitis on the patient`s quality of life. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine, 2013, no. 1-4 (73), pp. 112-113 (In Russ.)Трофимова И.Б. Атопический дерматит // Лечебное дело. 2004. № 3. C. 9-16.Trofimova I.B. Atopic dermatitis. Lechebnoye delo = Medicine, 2004, no. 3, pp. 9-16. (In Russ.)Учасова Е.Г., Груздева О.В., Дылева Ю.А., Каретникова В.Н. Интерлейкин-33 и фиброз: современный взгляд на патогенез // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 4. С. 477-484. doi: 10.15789/1563-0625-2018-4-477-484.Uchasova E.G., Gruzdeva O.V., Dileva Yu.A., Karetnikova V.N. Interleukin 33 and fibrosis: pathogenesis updated. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 4, pp. 477-484. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2018-4-477-484.Шиловский И.П., Дынева М.Е., Курбачева О.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Роль интерлейкина-37 в патогенезе аллергических заболеваний // Acta Naturae, 2019. № 4 (43). C. 54-64.Shilovskiy I.P., Dyneva M.E., Kurbacheva O.M., Kudlai D.A., Khaitov M.R. The role of interleukin-37 in pathogenesis of allergic diseases. Acta Naturae = Acta Naturae, 2019, no. 4 (43), pp. 54-64. (In Russ.)Boraschi D., Lucchesi D., Hainzl S., Leitner M., Maier E., Mangelberger D., Oostingh J.G., Pfaller T., Pixner C., Posselt G., Italiani P., Nold M.F., Nold-Petry C.A., Bufler P., Dinarello C.A. IL-37: a new anti-inflammatory cytokine of the IL-1 family. Eur. Cytokine Network, 2011, Vol. 22, no. 3, pp. 127-147.Boraschi D., Lucchesi D., Hainzl S., Leitner M., Maier E., Mangelberger D., Oostingh J.G., Pfaller T., Pixner C., Posselt G., Italiani P., Nold M.F., Nold-Petry C.A., Bufler P., Dinarello C.A. IL-37: a new anti-inflammatory cytokine of the IL-1 family. Eur. Cytokine Network, 2011, Vol. 22, no. 3, pp. 127-147.Borgia F., Custurone P., Li Pomi F., Vaccaro M., Alessandrello C., Gangemi S. IL-33 and IL-37: A Possible Axis in Skin and Allergic Diseases. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, 372. doi: 10.3390/ijms24010372.Borgia F., Custurone P., Li Pomi F., Vaccaro M., Alessandrello C., Gangemi S. IL-33 and IL-37: A Possible Axis in Skin and Allergic Diseases. Int. J. Mol. Sci., 2023, Vol. 24, 372. doi: 10.3390/ijms24010372.Cirelli T., Nepomuceno R., Orrico S.R.P., Rossa C. Jr., Cirelli J.A., North K.E., Graff M., Barros S.P., Scarel-Caminaga R.M. Validation in a Brazilian population of gene markers of periodontitis previously investigated by GWAS and bioinformatic studies. J. Periodontol., 2021, Vol. 92, no. 5, pp. 689-703.Cirelli T., Nepomuceno R., Orrico S.R.P., Rossa C. Jr., Cirelli J.A., North K.E., Graff M., Barros S.P., ScarelCaminaga R.M. Validation in a Brazilian population of gene markers of periodontitis previously investigated by GWAS and bioinformatic studies. J. Periodontol., 2021, Vol. 92, no. 5, pp. 689-703.Hou T., Sun X., Zhu J., Hon K.L., Jiang P., Chu I. M., Tsang M.S., Lam C.W., Zeng H., Wong C.K. IL-37 ameliorating allergic inflammation in atopic dermatitis through regulating microbiota and AMPKmTOR signaling pathway-modulated autophagy mechanism. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 752. doi: 10.3389/fimmu.2020.00752.Hou T., Sun X., Zhu J., Hon K.L., Jiang P., Chu I. M., Tsang M.S., Lam C.W., Zeng H., Wong C.K. IL-37 ameliorating allergic inflammation in atopic dermatitis through regulating microbiota and AMPKmTOR signaling pathway-modulated autophagy mechanism. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 752. doi: 10.3389/fimmu.2020.00752.Imai Y. lnterleukin-33 in atopic dermatitis. J. Dermatol. Sci., 2019, Vol. 96, no. 1, pp. 2-7.Imai Y. lnterleukin-33 in atopic dermatitis. J. Dermatol. Sci., 2019, Vol. 96, no. 1, pp. 2-7.Oboki K., Nakae S., Matsumoto K., Saito H. IL-33 and airway inflammation. Allergy Asthma Immunol. Res., 2011, Vol. 3, no. 2, pp. 81-88.Oboki K., Nakae S., Matsumoto K., Saito H. IL-33 and airway inflammation. Allergy Asthma Immunol. Res., 2011, Vol. 3, no. 2, pp. 81-88.Schröder A., Lunding L.P., Zissler U.M., Vock C., Webering S., Ehlers J.C., Orinska Z., Chaker A., Schmidt-Weber C.B., Lang N.J., Schiller H.B., Mall M.A., Fehrenbach H., Dinarello C.A., Wegmann M. IL-37 regulates allergic inflammation by counterbalancing pro-inflammatory IL-1 and IL-33. Allergy, 2022, Vol. 77, no. 3, pp. 856-869.Schröder A., Lunding L.P., Zissler U.M., Vock C., Webering S., Ehlers J.C., Orinska Z., Chaker A., SchmidtWeber C.B., Lang N.J., Schiller H.B., Mall M.A., Fehrenbach H., Dinarello C.A., Wegmann M. IL-37 regulates allergic inflammation by counterbalancing pro-inflammatory IL-1 and IL-33. Allergy, 2022, Vol. 77, no. 3, pp. 856-869.Shi L.P., He Y., Liu Z.D. Correlation between single nucleotide polymorphism of rs3811047 in IL-1 F7 gene and rheumatoid arthritis susceptibility among Han population in central plains of China. Asian Pac. J. Trop. Med., 2013, Vol. 6, no. 1, pp. 73-75.Shi L.P., He Y., Liu Z.D. Correlation between single nucleotide polymorphism of rs3811047 in IL-1 F7 gene and rheumatoid arthritis susceptibility among Han population in central plains of China. Asian Pac. J. Trop. Med., 2013, Vol. 6, no. 1, pp. 73-75.Sullivan G.P., Davidovich P., Muñoz-Wolf N., Ward R.W., Hernandez Santana Y.E., Clancy D.M., Gorman A., Najda Z., Turk B., Walsh P.T., Lavelle E.C., Martin S.J. Myeloid cell-derived proteases produce a proinflammatory form of IL-37 that signals via IL-36 receptor engagement. Sci. Immunol., 2022, Vol. 7, no. 78, eade5728. doi: 10.1126/sciimmunol.ade5728.Sullivan G.P., Davidovich P., Muñoz-Wolf N., Ward R.W., Hernandez Santana Y.E., Clancy D.M., Gorman A., Najda Z., Turk B., Walsh P.T., Lavelle E.C., Martin S.J. Myeloid cell-derived proteases produce a proinflammatory form of IL-37 that signals via IL-36 receptor engagement. Sci. Immunol., 2022, Vol. 7, no. 78, eade5728. doi: 10.1126/sciimmunol.ade5728.Tokajian S., Merhi G., Al Khoury C., Nemer G. Interleukin-37: A link between COVID-19, diabetes, and the black fungus. Front. Microbiol., 2022, Vol. 12, 788741. doi: 10.3389/fmicb.2021.788741.Tokajian S., Merhi G., Al Khoury C., Nemer G. Interleukin-37: A link between COVID-19, diabetes, and the black fungus. Front. Microbiol., 2022, Vol. 12, 788741. doi: 10.3389/fmicb.2021.788741.Wollenberg A., Christen-Zäch S., Taieb A., Paul C., Thyssen J.P., de Bruin-Weller M., Vestergaard C., Seneschal J., Werfel T., Cork M.J., Kunz B., Fölster-Holst R., Trzeciak M., Darsow U., Szalai Z., Deleuran M., von Kobyletzki L., Barbarot S., Heratizadeh A., Gieler U., Hijnen D.J., Weidinger S., de Raeve L., Svensson Å., Simon D., Stalder J.F., Ring J. European task force on atopic dermatitis/EADV eczema task force. ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2020, Vol. 34, no. 12, pp. 2717–2744.Wollenberg A., Christen-Zäch S., Taieb A., Paul C., Thyssen J.P., de Bruin-Weller M., Vestergaard C., Seneschal J., Werfel T., Cork M.J., Kunz B., Fölster-Holst R., Trzeciak M., Darsow U., Szalai Z., Deleuran M., von Kobyletzki L., Barbarot S., Heratizadeh A., Gieler U., Hijnen D.J., Weidinger S., de Raeve L., Svensson Å., Simon D., Stalder J.F., Ring J. European task force on atopic dermatitis/EADV eczema task force. ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2020, Vol. 34, no. 12, pp. 2717–2744.Yan N., Meng S., Song R.H., Qin Q., Wang X., Yao Q., Jiang Y., Jiang W., Shi L., Xu J., Zhang J. Polymorphism of IL37 gene as a protective factor for autoimmune thyroid disease. J. Mol. Endocrinol., 2015, Vol. 55, no. 3, pp. 209-218.Yan N., Meng S., Song R.H., Qin Q., Wang X., Yao Q., Jiang Y., Jiang W., Shi L., Xu J., Zhang J. Polymorphism of IL37 gene as a protective factor for autoimmune thyroid disease. J. Mol. Endocrinol., 2015, Vol. 55, no. 3, pp. 209-218.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.