mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-AST-2933mimmun-2933Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSАНТИТЕЛА, СПЕЦИФИЧНЫЕ К ЭСТРАДИОЛУ, И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ФЕРМЕНТОВ РЕПАРАЦИИ ДНК У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫANTIBODIES SPECIFIC TO ESTRADIOL AND GENES POLYMORPHISMS OF DNA-REPAIRING ENZYMES IN BREAST CANCER PATIENTShttps://orcid.org/0000-0002-8560-6719ГлушковА. Н.GlushkovA. N.

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммуногенетики, Институт экологии человека

MD, Professor, Chief Researcher of Immunogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology

glushkovan@ihe.sbras.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9368-2340ПоленокЕ. Г.PolenokE. G.

кандидат фармацевтических наук,  заведующая лабораторией иммунохимии, Институт экологии человека

PhD (Pharmacy), Leading Researcher of Immunochemistry Laboratory, Institute of Human Ecology

egpolenok@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3485-9123МининаВ. И.MininaV. I.

доктор биологических наук, доцент, заведующий кафедрой генетики и фундаментальной медицины; главный научный сотрудник лаборатории цитогенетики Института экологии человека

MD, Head of Department of Genetics and Fundamental Medicine; Chief Researcher of Cytogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology

vminina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5643-5001ТоргунаковаА. В.TorgunakovaA. V.

ведущий инженер-технолог лаборатории цитогенетики Института экологии человека; инженер кафедры генетики и фундаментальной медицины

Leading Engineer-Technologist of Cytogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology; Engineer-Technologist of Department of Genetics and Fundamental Medicine

A.VRyzhkova@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0003-9165-2716КатанаховаМ. В.KatanakhovaM. V.

лаборант лаборатории цитогенетики Института экологии человека

Laboratory Assistant of Cytogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology

Rcat696@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0053-1752КостянкоМ. В.KostyankoM. V.

ведущий инженер кафедры фундаментальной и прикладной химии

Leading Engineer of Fundamental and Applied Chemistry

kmvksu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0802-9759АнтоновА. В.AntonovA. V.

заведующий отделением опухолей молочной железы

Chief of Breast Cancer Department

al0412@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4649-5892БайрамовП. В.BayramovP. V.

заведующий патологоанатомическим отделением

Main Physician of Pathologoanatomical Department

bayramov_pavel82@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5526-2687КолпинскийГ. И.IvanovichG. I.

доктор медицинских наук, профессор кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии; главный врач

MD, Professor of Department of Radiology, Radiotherapy and Oncology; Main Physician

Glebss@mail.ruФГБНУ «Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияFederal Research Center of Coal and Coal chemistry SB RASRussian FederationФГБНУ "Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук"РоссияFederal Research Center of Coal and Coal chemistry SB RASRussian FederationФГБОУ ВО «Кемеровский государственный университет»; ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияKemerovo State University; Federal Research Center of Coal and Coal chemistry SB RASRussian FederationФГБНУ «Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук»; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный университет»РоссияFederal Research Center of Coal and Coal chemistry SB RAS; Kemerovo State UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Кемеровский государственный университет»РоссияKemerovo State UniversityRussian FederationГБУЗ «Кузбасский клинический онкологический диспансер им. М.С. Раппопорта»РоссияKuzbass Clinical Oncology DispensaryRussian FederationФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет»; ГАУЗ «Клинический консультативно-диагностический центр им. И.А. Колпинского»РоссияKemerovo State Medical University; Kemerovo Clinical Diagnostic СenterRussian Federation20192702202400Online First2933Copyright © Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Минина В.И., Торгунакова А.В., Катанахова М.В., Костянко М.В., Антонов А.В., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., 20192019Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Минина В.И., Торгунакова А.В., Катанахова М.В., Костянко М.В., Антонов А.В., Байрамов П.В., Колпинский Г.И.Glushkov A.N., Polenok E.G., Minina V.I., Torgunakova A.V., Katanakhova M.V., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Bayramov P.V., Ivanovich G.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2933

Цель настоящей работы - исследовать взаимосвязи содержания в сыворотке крови идиотипических и антиидиотипических антител, специфичных к эстрадиолу (IgA1-E2 и IgG2-E2), с генетическими полиморфизмами ферментов репарации ДНК (hOGG1 (rs1052133); XRCC1 (rs25489); ERCC2 (rs13181); APEX1 (rs1130409)) у больных раком молочной железы (РМЖ) с учётом содержания в опухоли Ki-67 экспрессирующих клеток.

Идиотипические и антиидиотипические антитела исследовали с помощью ELISA в сыворотке крови больных РМЖ: 360 с I стадией и 376 со II–IV стадиями. Полиморфизм локусов генов hOGG1:с.977C>G, p.Ser326Cys (rs1052133); XRCC1:c.839G>A, p.Arg280His (rs25489); APEX1:c.444 T>G, p.Asp148Glu (rs1130409); ERCC2:c.2251A>C, p.Lys751Gln (rs13181)  определяли методом аллель-специфической ПЦР с использованием наборов «SNP-экспресс» (НПФ «Литех», г. Москва). У больных РМЖ II–IV стадией с низкими и высокими уровнями IgA1-E2   высокое содержание в опухоли Ki-67 положительных клеток (>30%) обнаруживали в 47,9% и 58,9% (р = 0,035); с низкими и высокими уровнями IgG2-E2 в 61,2% и 46,9% (р = 0,001). Высокие уровни Ki-67 в опухоли выявлялись у 55,6% больных II–IV стадиями с одновременно низкими уровнями IgA1-E2 и IgG2-E2; у 67,6% – с высокими уровнями IgA1-E2 и низкими IgG2-E2; у 43,2% – с низкими уровнями IgA1-E2 и высокими IgG2-E2; у 52,2% больных – с одновременно высокими уровнями IgA1-E2 и IgG2-E2. Таким образом, IgG2-E2 тормозили пролиферацию опухоли, а IgA1-E2 угнетали этот эффект. Не обнаружили взаимосвязи генетических полиморфизмов hOGG1, XRCC1, ERCC2, APEX1 с содержанием в опухоли Ki-67 положительных клеток. Высокие уровни IgA1-E2 обнаружили у 39,9% больных с CC генотипом hOGG1 и у 47,8% с CG генотипом (р = 0,049). Высокие уровни IgG2-E2 обнаружили у 65,3% больных с CC генотипом hOGG1 и у 53,7% с CG генотипом (р = 0,003). Высокие уровни IgG2-E2 в комбинации с низкими IgA1-E2 встречались у 40,6% больных с CC генотипом hOGG1 и у 27,2% с CG генотипом. Остальные сочетания низких и высоких уровней IgA1-E2 и IgG2-E2 встречались чаще у больных с генотипом CG hOGG1. Различия между больными CC и CG генотипами hOGG1 по удельному весу анти-пролиферативного и про-пролиферативных иммунологических фенотипов были статистически значимыми (р = 0,003).

Впервые показано, что образование антител, модулирующих пролиферативную активность опухоли, может быть связано с активностью ферментов репарации ДНК. В частности, образование антител, специфичных к E2, у больных РМЖ ассоциировано с генетическим полиморфизмом hOGG1. Иммуноанализ IgA1-E2 и IgG2-E2 можно использовать у больных РМЖ I стадии для оценки пролиферативной активности опухоли при дальнейшем её росте.

The aim of this study - to investigate the associations of blood serum idiotypic and antiidiotypic antibodies specific to estradiol (IgA1-E2 and IgG2-E2) with genes polymorphisms of DNA-repairing enzymes in breast cancer patients (BCP) according to Ki-67 positive cells in tumor.  

Idiotypic and antiidiotypic antibodies in the blood serum of BCP (360 at the I stage and 376 at the II–IV stages) were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. Prevalence of hOGG1 (rs1052133), XRCC1 (rs25489), XPD (rs13181), APEX1 (rs1130409) were determined by allele-specific polymerase chain reaction. High levels of Ki-67 positive cells in tumors (>30%) were revealed in 47.9% and 58.9% BCP II–IV stages with low and high IgA1-E2 levels (p = 0.035); in 61.2% and 46.9% BCP II–IV stages with low and high IgG2-E2 levels (p = 0.001). High Ki-67 tumor levels were found in 55.6% BCP with low levels both IgA1-E2 and IgG2-E2; in 67.6% BCP with high IgA1-E2 levels combined with low IgG2-E2 levels; in 43.2% BCP with low IgA1-E2 levels combined with high IgG2-E2 levels; in 52.2% BCP with high both IgA1-E2 and IgG2-E2 levels. So IgG2-E2 inhibited the tumor proliferation but IgA1-E2 blocked this effect. There were no revealed any associations of hOGG1, XRCC1, XPD, APEX1 genes polymorphisms with Ki-67 positive cells tumors levels. High IgA1-E2 levels were found in 39.9% BCP with CC hOGG1 genotype and in 47.8% BCP with CG hOGG1 genotype (p = 0.049). High IgG2-E2 levels were revealed in 65.3% and 53.7% correspondingly (p = 0.003). High IgG2-E2 levels in combination with low IgA1-E2 levels were revealed in 40.6% BCP with CC hOGG1 and in 27.2 % BCP with CG hOGG1 genotypes. The other combinations of low and high levels of IgA1-E2 and IgG2-E2 were found more frequent in CG hOGG1 BCP. The differences between CC and CG hOGG1 BCP according to prevalence of anti-proliferative and pro-proliferative immunological phenotypes were statistically significant (p = 0.003).

It was shown for the first time that the formation of antibodies that modulate the proliferative activity of a tumor may be associated with variants in the genes for DNA repair enzymes. In particular, the formation of idiotypic and antiidiotypic antibodies specific to estradiol were associated with hOGG1 gene polymorphisms in BCP. IgA1-E2 and IgG2-E2 immunoanalysis may be used in BCP I stage for tumor proliferation prediction.

рак молочной железыантителаэстрадиолhOGG1XRCC1ERCC2APEX1.breast cancerantibodiesestradiolhOGG1XRCC1ERCC2APEX1.Министерство науки и образования Российской федерации (государственное задание АААА-А21-121011590009-9)Ministry of Science and Education of the Russian Federation (state assignment AAAA-A21-121011590009-9)ReferencesГлушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Индивидуальный иммунологический фенотип и риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе. // Российский иммунологический журнал. – 2019. – Т.13, № 1. – С. 44-52. [DOI: 10.31857/S102872210005019-5]Glushkov A.N., Polenok E.G., Mun S.A., Gordeeva L.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.E., Vafin I.A. Personal immunological phenotype and breast cancer risk in postmenopausal women. Russian Journal of Immunology, 2019, Vol. 13, no. 1, pp. 44-52. (In Russ.) [DOI: 10.31857/S102872210005019-5]Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Глушков А.Н. Кооперативное участие идиотипических и антиидиотипических антител в стероид-зависимом химическом канцерогенезе. // Российский иммунологический журнал. – 2023. – Т. 26, № 1. – С. 27-40. [DOI: 10.46235/1028-7221-1177-COI]Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.E., Bairamov P.V., Kolpinskiy G.I., Vafin I.A., Glushkov A.N. Cooperation of idiotypic and anti-idiotypic antibodies at the steroid-depended chemical carcinogenesis. Russian Journal of Immunology, 2023, Vol. 26, no. 1, pp. 27-40. (In Russ.) [DOI: 10.46235/1028-7221-1177-COI]Cavalieri E.L., Rogan E.G., Zahid M. Critical depurinating DNA adducts: Estrogen adducts in the etiology and prevention of cancer and dopamine adducts in the etiology and prevention of Parkinson's disease. Int. J. Cancer, 2017, Vol. 141, no. 6, pp. 1078-1090. [DOI: 10.1002/ijc.30728]Cavalieri E.L., Rogan E.G., Zahid M. Critical depurinating DNA adducts: Estrogen adducts in the etiology and prevention of cancer and dopamine adducts in the etiology and prevention of Parkinson's disease. Int. J. Cancer, 2017, Vol. 141, no. 6, pp. 1078-1090. [DOI: 10.1002/ijc.30728]Floris M., Sanna D., Castiglia P., Putzu C., Sanna V., Pazzola A., De Miglio M.R., Sanges F., Pira G., Azara A., Lampis E., Serra A., Carru C., Steri M., Costanza F., Bisail M., Muroni M.R. MTHFR, XRCC1 and OGG1 genetic polymorphisms in breast cancer: a case-control study in a population from North Sardinia. BMC Cancer, 2020, Vol. 20, no. 1, pp. 234. [DOI: 10.1186/s12885-020-06749-w]Floris M., Sanna D., Castiglia P., Putzu C., Sanna V., Pazzola A., De Miglio M.R., Sanges F., Pira G., Azara A., Lampis E., Serra A., Carru C., Steri M., Costanza F., Bisail M., Muroni M.R. MTHFR, XRCC1 and OGG1 genetic polymorphisms in breast cancer: a case-control study in a population from North Sardinia. BMC Cancer, 2020, Vol. 20, no. 1, pp. 234. [DOI: 10.1186/s12885-020-06749-w]Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, pp. 23-41. [DOI: 10.1016/S0167-5877(00)00115-X]Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, pp. 23-41. [DOI: 10.1016/S0167-5877(00)00115-X]Li H., Ha T.C., Tai B.C. XRCC1 gene polymorphisms and breast cancer risk in different populations: a meta-analysis. Breast, 2009, Vol. 18, no. 3, pp. 183-191. [DOI: 10.1016/j.breast.2009.03.008]Li H., Ha T.C., Tai B.C. XRCC1 gene polymorphisms and breast cancer risk in different populations: a meta-analysis. Breast, 2009, Vol. 18, no. 3, pp. 183-191. [DOI: 10.1016/j.breast.2009.03.008]Nagpal A., Verma S., Shah R., Bhat G.R., Bhat A., Bakshi D., Sharma B., Kaul S., Kumar R. Genetic polymorphism of hOGG1 ser326cys and its association with breast cancer in Jammu and Kashmir. Indian J Cancer, 2020, Vol. 57, no. 2, pp. 187-189. [DOI: 10.4103/ijc.IJC_676_18]Nagpal A., Verma S., Shah R., Bhat G.R., Bhat A., Bakshi D., Sharma B., Kaul S., Kumar R. Genetic polymorphism of hOGG1 ser326cys and its association with breast cancer in Jammu and Kashmir. Indian J Cancer, 2020, Vol. 57, no. 2, pp. 187-189. [DOI: 10.4103/ijc.IJC_676_18]Pruthi S., Yang L., Sandhu N.P., Ingle J.N., Beseler C.L., Suman V.J., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Evaluation of serum estrogen-DNA adducts as potential biomarkers for breast cancer risk. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2012, Vol. 132, no. 1-2, pp. 73-79. [DOI: 10.1016/j.jsbmb.2012.02.002]Pruthi S., Yang L., Sandhu N.P., Ingle J.N., Beseler C.L., Suman V.J., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Evaluation of serum estrogen-DNA adducts as potential biomarkers for breast cancer risk. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2012, Vol. 132, no. 1-2, pp. 73-79. [DOI: 10.1016/j.jsbmb.2012.02.002]Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Habor Laboratory press, 1989. 479 p.Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Habor Laboratory press, 1989. 479 p.Smith T.R., Levine E.A., Freimanis R.I., Akman S.A., Allen G.O., Hoang K.N., Liu-Mares W., Hu J.J. Polygenic model of DNA repair genetic polymorphisms in human breast cancer risk. Carcinogenesis, 2008, Vol. 29, no. 11, pp. 2132-2138. [DOI: 10.1093/carcin/bgn193]Smith T.R., Levine E.A., Freimanis R.I., Akman S.A., Allen G.O., Hoang K.N., Liu-Mares W., Hu J.J. Polygenic model of DNA repair genetic polymorphisms in human breast cancer risk. Carcinogenesis, 2008, Vol. 29, no. 11, pp. 2132-2138. [DOI: 10.1093/carcin/bgn193]Yager J.D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/E1–quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention – A review. Steroids, 2015, Vol. 99 (Pt A), pp. 56-60. [DOI: 10.1016/j.steroids.2014.08.006]Yager J.D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/E1–quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention – A review. Steroids, 2015, Vol. 99 (Pt A), pp. 56-60. [DOI: 10.1016/j.steroids.2014.08.006]Yang L., Zahid M., Liao Y., Rogan E.G., Cavalieri E.L., Davidson N.E., Yager J.D., Visvanathan K., Groopman J.D., Kensler T.W. Reduced formation of depurinating estrogen–DNA adducts by sulforaphane or KEAP1 disruption in human mammary epithelial MCF-10A cells. Carcinogenesis, 2013, Vol. 34, no 11, pp. 2587–2592. [DOI: 10.1093/carcin/bgt246]Yang L., Zahid M., Liao Y., Rogan E.G., Cavalieri E.L., Davidson N.E., Yager J.D., Visvanathan K., Groopman J.D., Kensler T.W. Reduced formation of depurinating estrogen–DNA adducts by sulforaphane or KEAP1 disruption in human mammary epithelial MCF-10A cells. Carcinogenesis, 2013, Vol. 34, no 11, pp. 2587–2592. [DOI: 10.1093/carcin/bgt246]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.