mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IAF-2921mimmun-2921Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИдентификация и функциональная характеристика SARS-CoV-2-специфичных Т-лимфоцитов у перенесших COVID-19 пациентов в период до 16 месяцев от начала заболеванияIdentification and functional characteristic of SARS-CoV-2-specific T lymphocytes in COVID-19 patients up to 16 months after disease onsetВладимировИ. С.VladimirovI. S.

Владимиров И.С. – аналитик 2-й категории отдела медицинской геномики

119121, Россия, Москва, ул. Погодинская, 10, стр. 1

Тел.: 8 (495) 540-61-75 (доб. 4866)

Vladimirov I.S., The 2nd Category Analyst, Medical Genomics Department

10 Pogodinskaya St, Bldg 1 Moscow 119121 Russian Federation

Phone: +7 (495) 540-61-75 (acc. 4866)

ISVladimirov@cspfmba.ruЖдановаА. С.ZhdanovaA. S.

Жданова А.С. – аналитик 2-й категории отдела анализа и прогнозирования медико-биологических рисков здоровью

Москва

Zhdanova A.S., The 2nd Category Analyst, Department of Analysis and Forecasting of Biomedical Health Risks

Moscow

МухинВ. Е.MukhinV. E.

Мухин В.Е. – к.м.н., заместитель начальника отдела анализа и прогнозирования медико-биологических рисков здоровью

Москва

Mukhin V.E., PhD (Medicine), Deputy Head, Department of Analysis and Forecasting of Biomedical Health Risks

Moscow

МакаровВ. В.MakarovV. V.

Макаров В.В. – к.б.н., начальник отдела анализа и прогнозирования медико-биологических рисков здоровью

Москва

Makarov V.V., PhD (Biology), Head, Department of Analysis and Forecasting of Biomedical Health Risks

Moscow

ЮдинВ. С.YudinV. S.

Юдин В.С. – к.б.н., начальник отдела медицинской геномики

Москва

Yudin V.S., PhD (Biology), Head, Department of Medical Genomics

Moscow

КраевойС. А.KraevoyS. A.

Краевой С.А. – д.м.н., первый заместитель генерального директора

Москва

Kraevoy S.A., PhD, MD (Medicine), 1st Deputy General Director

Moscow

ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Федерального медико-биологического агентстваРоссияCentre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health RisksRussian Federation202423112023263555568Copyright © Владимиров И.С., Жданова А.С., Мухин В.Е., Макаров В.В., Юдин В.С., Краевой С.А., 20242024Владимиров И.С., Жданова А.С., Мухин В.Е., Макаров В.В., Юдин В.С., Краевой С.А.Vladimirov I.S., Zhdanova A.S., Mukhin V.E., Makarov V.V., Yudin V.S., Kraevoy S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2921

При респираторных вирусных инфекциях, наряду с механизмами врожденного иммунитета, важную роль в защите организма играет адаптивная иммунная система. Эффективность ее клеточного звена имеет решающее значение для элиминации патогена. Т-клеточный ответ выявляется практически во всех случаях COVID-19 и является одним из ключевых факторов контроля SARS-CoV-2 в организме и устойчивости к инфекции, в том числе и повторной. Однако к настоящему моменту остаются неясными многие аспекты клеточного иммунного ответа к вирусу SARS-CoV-2 спустя год и более после перенесенной инфекции. Цель – изучить динамику лабораторных показателей постинфекционного клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 в течение 16 месяцев от момента появления симптомов.

В исследование было включено 15 здоровых добровольцев и 87 пациентов, перенесших COVID-19. Переболевшие участники были разделены на 3 исследуемые группы в зависимости от времени, прошедшего с момента появления первых симптомов до момента взятия образцов крови для исследования (от 14 до 500 суток). Для всех образцов было выполнено определение количества S- и N-специфичных Т-лимфоцитов и профиль секретируемых цитокинов. Для обнаружения различных функциональных групп клеток был использован алгоритм автоматической кластеризации Phenograph.

Приблизительно 1 из 5 × 103 мононуклеарных клеток периферической крови была специфична к S-белку SARS-CoV-2, и 1 из 104 к N-белку. С первых недель инфекции количество специфичных CD8+ клеток у переболевших было достоверно выше, чем в группе не болевших участников. С увеличением постинфекционного периода количество специфичных CD4+ и CD8+ клеток постепенно снижается, но остается достоверно выше, чем в контрольной группе. Среди CD4+ клеток уменьшается доля IFNγ-IL-2-TNFα+ клеток и увеличивается доля IFNγ+IL-2-TNFα-. CD8+ лимфоциты в первые недели после начала заболевания представлены преимущественно IFNγ+IL-2-TNFα- клетками, а к концу наблюдаемого периода – IFNγ-IL-2-TNFα+. По результатам кластеризации было показано, что на ранних постинфекционных сроках вирус-специфичные Т-лимфоциты представлены популяциями IFNγ- и TNFα-продуцирующих CD4+ эффекторных клеток памяти, тогда как на поздних сроках значительную долю составляют TNFα-продуцирующие CD8+ TEMRA и IFNγ-продуцирующие CD8+Т-лимфоциты центральной памяти.

Т-клеточное звено адаптивного иммунитета играет важную роль в контроле и элиминации вирусных инфекций. В данной работе были продемонстрированы результаты, показывающие, что устойчивый клеточный иммунитет против SARS-CoV-2 присутствует у подавляющего большинства переболевших, начиная с первых недель и вплоть до 16 месяцев с момента появления первых симптомов COVID-19. Иммунная память к SARS-CoV-2 обеспечивается формированием Т-клеток центральной и эффекторной памяти, а полученные данные об их динамике за исследуемый период позволяют надеяться и на более продолжительную клеточную иммунную память к вирусу SARS-CoV-2.

In cases of respiratory viral infection, along with innate immunity mechanisms, the adaptive immune system plays a crucial role in the body’s defence. The efficiency of its cellular component is crucial for pathogen elimination. T cell response is detected in almost all cases of COVID-19, being among the key factors of the virus control and resistance to infection, including re-infection. So far, however, many aspects of cellular immune response to SARS-CoV-2 over one year or later after infection remain unclear. The aim of this study was to investigate the dynamics of laboratory parameters of post-infection cellular immunity to SARS-CoV-2 within 16 months from the symptoms’ onset.

Fifteen healthy volunteers and 87 COVID-19 patients were included into the study. The patients were divided into 3 groups depending on the time elapsed from the onset of the first symptoms to the time when blood samples were collected (from 14 to 500 days). For all samples, the number of S- and N-specific T lymphocytes and the cytokines secreting profiles were determined. Also, the Phenograph automatic clustering algorithm was used to discern different functional groups of the cells.

Approximately 1 in 5 × 103 peripheral blood mononuclear cells was specific for SARS-CoV-2 S-protein, and 1 in 104 was specific for N-protein. Since the first weeks of infection, the number of specific CD8+ cells was significantly higher in COVID-19 patients, as compared with the group of healthy volunteers. As the postinfection period increased, the number of virus-specific CD4+ and CD8+ cells gradually decreased, but remained significantly higher than in control group. Among CD4+ cell population, the proportion of IFNγ-IL- 2-TNFα+ cells decreased and the ratio of IFNγ+IL-2-TNFα- cells increases. During first weeks of the disease, CD8+ lymphocytes are represented predominantly by IFNγ+IL-2-TNFα- cells and IFNγ-IL-2-TNFα+ cells by the end of the observation period. The clustering results showed that, in the early post-infection period, virusspecific T lymphocytes were mostly presented by populations of IFNγ- and TNFα-producing CD4+ effector memory cells. Meanwhile, in later time period, the most common populations were TNFα-producing CD8+ TEMRA and IFNγ-producing CD8+ central memory T lymphocytes.

T cell adaptive immunity plays an important role in the control and elimination of viral infections. In this study, we demonstrated that robust cellular immunity against SARS-CoV-2 is present in the vast majority of patients from the first weeks up to 16 months after the onset of the first symptoms of COVID-19. The immune memory to SARS-CoV-2 is provided by production of central and effector memory T cells, and the data on their time dynamics during the study period allow us to hope for a longer duration of cellular immune memory to SARS-CoV-2.

COVID-19SARS-CoV-2клеточный иммунитетТ-лимфоцитыпроточная цитометриякластеризация данныхCOVID-19SARS-CoV-2cellular immunityT lymphocytesflow cytometrydata clusteringReferencesГудима Г.О., Хаитов Р.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Молекулярно-иммунологические аспекты диагностики, профилактики и лечения коронавирусной инфекции // Иммунология, 2021. Т. 42, № 3. С. 198-210.Gudima G.O., Khaitov R.M., Kudlay D.A., Khaitov M.R. Molecular immunological aspects of diagnostics, prevention and treatment of coronavirus infection. Immunologiya = Immunologiya, 2021, Vol. 42, no. 3, pp. 198-210. (In Russ.)Закурская В.Я., Сизякина Л.П., Харитонова М.В., Шлык С.В. Динамика специфического гуморального ответа у пациентов, перенесших COVID-19 // Иммунология, 2022. Т. 43, № 1. С. 71-77. [Zakurskaya V.Ya., Sizyakina L.P., Kharitonova M.V., Shlyk S.V. Dynamics of specific humoral response in COVID-19 patients. Immunologiya = Immunologiya, 2022, Vol. 43, no. 1, pp. 71-77. (In Russ.)Никитин Ю.В., Александрова Е.В., Криворучко А.Б., Мешкова М.Е., Минаева Л.В., Жданов К.В., Артамонов А.А., Козлов К.В., Иванов А.М., Мальцев О.В., Иванов К.С., Ляшенко Ю.И., Масалов Е.Б. Взаимосвязь вирусной нагрузки и показателей клеточного звена иммунной системы у пациентов с COVID-19 различной степени тяжести // Медицинская иммунология, 2023. Т. 25, № 1. С. 167-180. [doi: 10.15789/1563-0625-IBV-2586.Nikitin Yu.V., Aleksandrova E.V., Krivoruchko A.B., Meshkova M.E., Minaeva L.V., Zhdanov K.V., Artamonov A.A., Kozlov K.V., Ivanov A.M., Maltsev O.V., Ivanov K.S., Lyashenko Yu.I., Masalov E.B. Interrelations between viral load and cellular immunity in patients with COVID-19 of varying severity. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 1, pp. 167-180. (In Russ) doi: 10.15789/1563-0625-IBV-2586.Пащенков М.В., Хаитов М.Р. Иммунный ответ против эпидемических коронавирусов // Иммунология, 2020. Т. 41, № 1. С. 5-18.Pashenkov M.V., Khaitov M.R. Immune response against epidemic coronaviruses. Immunologiya = Immunologiya, 2020, Vol. 41, no. 1, pp. 5-18. (In Russ.)Попов О.С., Сушенцева Н.Н., Полковникова И.А., Апалько С.В., Рудник А.Ю., Анисенкова А.Ю.,Popov O.V., Sushentseva N.N., Polkovnikova I.A., Apalko S.V., Rudnik A.Yu., Anisenkova A.Yu., Kolesnik S.V., Kudlay D.A., Mosenko S.V., Shcherbak S.G. Impact of SARS-CoV-2-specific cellular and humoral immunity on survival in patients with COVID-19 for the first time. Immunologiya = Immunologiya, 2023, Vol. 44, no. 1, pp. 53-62. (In Russ.)Колесник С.В., Кудлай Д.А., Мосенко С.В., Щербак С.Г. Влияние специфического Т-клеточного и гуморального иммунного ответа к SARS-CoV-2 на выживаемость пациентов, впервые болеющих COVID-19 // Иммунология, 2023. Т. 44, № 1. С. 53-62.Braun J., Loyal L., Frentsch M., Wendisch D., Georg P., Kurth F., Hippenstiel S., Dingeldey M., Kruse B., Fauchere F., Baysal E., Mangold M., Henze L., Lauster R., Mall M.A., Beyer K., Röhmel J., Voigt S., Schmitz J., Miltenyi S., Demuth I., Müller M.A., Hocke A., Witzenrath M., Suttorp N., Kern F., Reimer U., Wenschuh H., Drosten C., Corman V.M., Giesecke-Thiel C., Sander L.E., Thiel A. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature, 2020, Vol. 587, no. 7833, pp. 270-274.Braun J., Loyal L., Frentsch M., Wendisch D., Georg P., Kurth F., Hippenstiel S., Dingeldey M., Kruse B., Fauchere F., Baysal E., Mangold M., Henze L., Lauster R., Mall M.A., Beyer K., Röhmel J., Voigt S., Schmitz J., Miltenyi S., Demuth I., Müller M.A., Hocke A., Witzenrath M., Suttorp N., Kern F., Reimer U., Wenschuh H., Drosten C., Corman V.M., Giesecke-Thiel C., Sander L.E., Thiel A. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19. Nature, 2020, Vol. 587, no. 7833, pp. 270-274.Cassaniti I., Percivalle E., Bergami F., Piralla A., Comolli G., Bruno R., Vecchia M., Sambo M., Colaneri M., Zuccaro V., Benazzo M., Robotti C., Calastri A., Maiorano E., Ferrari A., Cambiè G., Baldanti F. SARS-CoV-2 specific T-cell immunity in COVID-19 convalescent patients and unexposed controls measured by ex vivo ELISpot assay. Clin. Microbiol. Infect., 2021, Vol. 27, no. 7, pp. 1029-1034.Cassaniti I., Percivalle E., Bergami F., Piralla A., Comolli G., Bruno R., Vecchia M., Sambo M., Colaneri M., Zuccaro V., Benazzo M., Robotti C., Calastri A., Maiorano E., Ferrari A., Cambiè G., Baldanti F. SARS-CoV-2 specific T-cell immunity in COVID-19 convalescent patients and unexposed controls measured by ex vivo ELISpot assay. Clin. Microbiol. Infect., 2021, Vol. 27, no. 7, pp. 1029-1034.Channappanavar R., Fett C., Zhao J., Meyerholz D.K., Perlman S. Virus-specific memory CD8 T cells provide substantial protection from lethal severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J. Virol., 2014, Vol. 88, no. 19, pp. 11034-11044.Channappanavar R., Fett C., Zhao J., Meyerholz D.K., Perlman S. Virus-specific memory CD8 T cells provide substantial protection from lethal severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J. Virol., 2014, Vol. 88, no. 19, pp. 11034-11044.Chen Z., John Wherry E. T cell responses in patients with COVID-19. Nat. Rev. Immunol., 2020, Vol. 20, no. 9, pp. 529-536.Chen Z., John Wherry E. T cell responses in patients with COVID-19. Nat. Rev. Immunol., 2020, Vol. 20, no. 9, pp. 529-536.Cheung M., Campbell J.J., Whitby L., Thomas R.J., Braybrook J., Petzing J. Current trends in flow cytometry automated data analysis software. Cytometry Part A, 2021, Vol. 99, no. 10, pp. 1007-1021.Cheung M., Campbell J.J., Whitby L., Thomas R.J., Braybrook J., Petzing J. Current trends in flow cytometry automated data analysis software. Cytometry Part A, 2021, Vol. 99, no. 10, pp. 1007-1021.Cohen K.W., Linderman S.L., Moodie Z., Czartoski J., Lai L., Mantus G., Norwood C., Nyhoff L.E., Edara V.V., Floyd K., de Rosa S.C., Ahmed H., Whaley R., Patel S.N., Prigmore B., Lemos M.P., Davis C.W., Furth S., O’Keefe J.B., Gharpure M.P., Gunisetty S., Stephens K., Antia R., Zarnitsyna V.I., Stephens D.S., Edupuganti S., Rouphael N., Anderson E.J., Mehta A.K., Wrammert J., Suthar M.S., Ahmed R., McElrath M.J. Longitudinal analysis shows durable and broad immune memory after SARS-CoV-2 infection with persisting antibody responses and memory B and T cells. Cell Rep. Med., 2021, Vol. 2, no. 7, 100354. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100354.Cohen K.W., Linderman S.L., Moodie Z., Czartoski J., Lai L., Mantus G., Norwood C., Nyhoff L.E., Edara V.V., Floyd K., de Rosa S.C., Ahmed H., Whaley R., Patel S.N., Prigmore B., Lemos M.P., Davis C.W., Furth S., O’Keefe J.B., Gharpure M.P., Gunisetty S., Stephens K., Antia R., Zarnitsyna V.I., Stephens D.S., Edupuganti S., Rouphael N., Anderson E.J., Mehta A.K., Wrammert J., Suthar M.S., Ahmed R., McElrath M.J. Longitudinal analysis shows durable and broad immune memory after SARS-CoV-2 infection with persisting antibody responses and memory B and T cells. Cell Rep. Med., 2021, Vol. 2, no. 7, 100354. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100354.Crotty S. T follicular helper cell biology: a decade of discovery and diseases. Immunity, 2019, Vol. 50, no. 5, pp. 1132-1148.Crotty S. T follicular helper cell biology: a decade of discovery and diseases. Immunity, 2019, Vol. 50, no. 5, pp. 1132-1148.Dan J.M., Mateus J., Kato Y., Hastie K.M., Yu E.D., Faliti C.E., Grifoni A., Ramirez S.I., Haupt S., Frazier A., Nakao C., Rayaprolu V., Rawlings S.A., Peters B., Krammer F., Simon V., Saphire E.O., Smith D.M., Weiskopf D., Sette A., Crotty S. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science, 2021, Vol. 371, no. 6529, eabf4063. doi: 10.1126/science.abf4063.Dan J.M., Mateus J., Kato Y., Hastie K.M., Yu E.D., Faliti C.E., Grifoni A., Ramirez S.I., Haupt S., Frazier A., Nakao C., Rayaprolu V., Rawlings S.A., Peters B., Krammer F., Simon V., Saphire E.O., Smith D.M., Weiskopf D., Sette A., Crotty S. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science, 2021, Vol. 371, no. 6529, eabf4063. doi: 10.1126/science.abf4063.DiPiazza A.T., Graham B.S., Ruckwardt T.J. T cell immunity to SARS-CoV-2 following natural infection and vaccination. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2021, Vol. 538, pp. 211-217.DiPiazza A.T., Graham B.S., Ruckwardt T.J. T cell immunity to SARS-CoV-2 following natural infection and vaccination. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2021, Vol. 538, pp. 211-217.Grifoni A., Weiskopf D., Ramirez S.I., Mateus J., Dan J.M., Moderbacher C.R., Rawlings S.A., Sutherland A., Premkumar L., Jadi R.S., Marrama D., de Silva A.M., Frazier A., Carlin A.F., Greenbaum J.A., Peters B., Krammer F., Smith D.M., Crotty S., Sette A. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell, 2020, Vol. 181, no. 7, pp. 1489-1501.Grifoni A., Weiskopf D., Ramirez S.I., Mateus J., Dan J.M., Moderbacher C.R., Rawlings S.A., Sutherland A., Premkumar L., Jadi R.S., Marrama D., de Silva A.M., Frazier A., Carlin A.F., Greenbaum J.A., Peters B., Krammer F., Smith D.M., Crotty S., Sette A. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell, 2020, Vol. 181, no. 7, pp. 1489-1501.Hanna S.J., Codd A.S., Gea-Mallorqui E., Scourfield D.O., Richter F.C., Ladell K., Borsa M., Compeer E.B., Moon O.R., Galloway S.A.E., Dimonte S., Capitani L., Shepherd F.R., Wilson J.D., Uhl L.F.K.; Oxford-Cardiff COVID-19 Literature Consortium; Gallimore A.M., Milicic A. T cell phenotypes in COVID-19 – a living review. Oxford Open Immunol., 2021, Vol. 2, no. 1, iqaa007. doi: 10.1093/oxfimm/iqaa007.Hanna S.J., Codd A.S., Gea-Mallorqui E., Scourfield D.O., Richter F.C., Ladell K., Borsa M., Compeer E.B., Moon O.R., Galloway S.A.E., Dimonte S., Capitani L., Shepherd F.R., Wilson J.D., Uhl L.F.K.; Oxford-Cardiff COVID-19 Literature Consortium; Gallimore A.M., Milicic A. T cell phenotypes in COVID-19 – a living review. Oxford Open Immunol., 2021, Vol. 2, no. 1, iqaa007. doi: 10.1093/oxfimm/iqaa007.Jordan S.C. Innate and adaptive immune responses to SARS-CoV-2 in humans: relevance to acquired immunity and vaccine responses. Clin. Exp. Immunol., 2021, Vol. 204, no. 3, pp. 310-320.Jordan S.C. Innate and adaptive immune responses to SARS-CoV-2 in humans: relevance to acquired immunity and vaccine responses. Clin. Exp. Immunol., 2021, Vol. 204, no. 3, pp. 310-320.Jung J.H., Rha M.S., Sa M., Choi H.K., Jeon J.H., Seok H., Park D.W., Park S.H., Jeong H.W., Choi W.S., Shin E.C. SARS-CoV-2-specific T cell memory is sustained in COVID-19 convalescent patients for 10 months with successful development of stem cell-like memory T cells. Nat. Commun., 2021, Vol. 12, no. 1, 4043. doi: 10.1038/s41467-021-24377-1.Jung J.H., Rha M.S., Sa M., Choi H.K., Jeon J.H., Seok H., Park D.W., Park S.H., Jeong H.W., Choi W.S., Shin E.C. SARS-CoV-2-specific T cell memory is sustained in COVID-19 convalescent patients for 10 months with successful development of stem cell-like memory T cells. Nat. Commun., 2021, Vol. 12, no. 1, 4043. doi: 10.1038/s41467-021-24377-1.Khoury D.S., Wheatley A.K., Ramuta M.D., Reynaldi A., Cromer D., Subbarao K., O’Connor D.H., Kent S.J., Davenport M.P. Measuring immunity to SARS-CoV-2 infection: comparing assays and animal models. Nat. Rev. Immunol., 2020, Vol. 20, no. 12, pp. 727-738.Khoury D.S., Wheatley A.K., Ramuta M.D., Reynaldi A., Cromer D., Subbarao K., O’Connor D.H., Kent S.J., Davenport M.P. Measuring immunity to SARS-CoV-2 infection: comparing assays and animal models. Nat. Rev. Immunol., 2020, Vol. 20, no. 12, pp. 727-738.Lehmann A.A., Kirchenbaum G.A., Zhang T., Reche P.A., Lehmann P.V. Deconvoluting the T Cell response to SARS-CoV-2: specificity versus chance and cognate cross-reactivity. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 635942. doi: 10.3389/fimmu.2021.635942.Lehmann A.A., Kirchenbaum G.A., Zhang T., Reche P.A., Lehmann P.V. Deconvoluting the T Cell response to SARS-CoV-2: specificity versus chance and cognate cross-reactivity. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 635942. doi: 10.3389/fimmu.2021.635942.Mathew D., Giles J.R., Baxter A.E., Oldridge D.A., Greenplate A.R., Wu J.E., Alanio C., Kuri-Cervantes L., Pampena M.B., D’Andrea K., Manne S., Chen Z., Huang Y.J., Reilly J.P., Weisman A.R., Ittner C.A.G., Kuthuru O., Dougherty J., Nzingha K., Han N., Kim J., Pattekar A., Goodwin E.C., Anderson E.M., Weirick M.E., Gouma S., Arevalo C.P., Bolton M.J., Chen F., Lacey S.F., Ramage H., Cherry S., Hensley S.E., Apostolidis S.A., Huang A.C., Vella L.A.; UPenn COVID Processing Unit; Betts M.R., Meyer N.J., Wherry E.J. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct immunotypes with therapeutic implications. Science, 2020, Vol. 369, no. 6508, eabc8511. doi: 10.1126/science.abc8511.Mathew D., Giles J.R., Baxter A.E., Oldridge D.A., Greenplate A.R., Wu J.E., Alanio C., Kuri-Cervantes L., Pampena M.B., D’Andrea K., Manne S., Chen Z., Huang Y.J., Reilly J.P., Weisman A.R., Ittner C.A.G., Kuthuru O., Dougherty J., Nzingha K., Han N., Kim J., Pattekar A., Goodwin E.C., Anderson E.M., Weirick M.E., Gouma S., Arevalo C.P., Bolton M.J., Chen F., Lacey S.F., Ramage H., Cherry S., Hensley S.E., Apostolidis S.A., Huang A.C., Vella L.A.; UPenn COVID Processing Unit; Betts M.R., Meyer N.J., Wherry E.J. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct immunotypes with therapeutic implications. Science, 2020, Vol. 369, no. 6508, eabc8511. doi: 10.1126/science.abc8511.Meckiff B.J., Ramírez-Suástegui C., Fajardo V., Chee S.J., Kusnadi A., Simon H., Eschweiler S., Grifoni A., Pelosi E., Weiskopf D., Sette A., Ay F., Seumois G., Ottensmeier C.H., Vijayanand P. Imbalance of Regulatory and Cytotoxic SARS-CoV-2-Reactive CD4+ T Cells in COVID-19. Cell, 2020, Vol. 183, no. 5, pp. 1340-1353.Meckiff B.J., Ramírez-Suástegui C., Fajardo V., Chee S.J., Kusnadi A., Simon H., Eschweiler S., Grifoni A., Pelosi E., Weiskopf D., Sette A., Ay F., Seumois G., Ottensmeier C.H., Vijayanand P. Imbalance of Regulatory and Cytotoxic SARS-CoV-2-Reactive CD4+ T Cells in COVID-19. Cell, 2020, Vol. 183, no. 5, pp. 1340-1353.Peng Y., Mentzer A.J., Liu G., Yao X., Yin Z., Dong D., Dejnirattisai W., Rostron T., Supasa P., Liu C., López-Camacho C., Slon-Campos J., Zhao Y., Stuart D.I., Paesen G.C., Grimes J.M., Antson A.A., Bayfield O.W., Hawkins D.E.D.P., Ker D.S., Wang B., Turtle L., Subramaniam K., Thomson P., Zhang P., Dold C., Ratcliff J., Simmonds P., de Silva T., Sopp P., Wellington D., Rajapaksa U., Chen Y.L., Salio M., Napolitani G., Paes W., Borrow P., Kessler B.M., Fry J.W., Schwabe N.F., Semple M.G., Baillie J.K., Moore S.C., Openshaw P.J.M., Ansari M.A., Dunachie S., Barnes E., Frater J., Kerr G., Goulder P., Lockett T., Levin R., Zhang Y., Jing R., Ho L.P; Oxford Immunology Network Covid-19 Response T cell Consortium; ISARIC4C Investigators; Cornall R.J., Conlon C.P., Klenerman P., Screaton G.R., Mongkolsapaya J., McMichael A., Knight J.C., Ogg G., Dong T. Broad and strong memory CD4+ and CD8+ T cells induced by SARS-CoV-2 in UK convalescent individuals following COVID-19. Nat. Immunol., 2020, Vol. 21, no. 11, pp. 1336-1345.Peng Y., Mentzer A.J., Liu G., Yao X., Yin Z., Dong D., Dejnirattisai W., Rostron T., Supasa P., Liu C., López-Camacho C., Slon-Campos J., Zhao Y., Stuart D.I., Paesen G.C., Grimes J.M., Antson A.A., Bayfield O.W., Hawkins D.E.D.P., Ker D.S., Wang B., Turtle L., Subramaniam K., Thomson P., Zhang P., Dold C., Ratcliff J., Simmonds P., de Silva T., Sopp P., Wellington D., Rajapaksa U., Chen Y.L., Salio M., Napolitani G., Paes W., Borrow P., Kessler B.M., Fry J.W., Schwabe N.F., Semple M.G., Baillie J.K., Moore S.C., Openshaw P.J.M., Ansari M.A., Dunachie S., Barnes E., Frater J., Kerr G., Goulder P., Lockett T., Levin R., Zhang Y., Jing R., Ho L.P; Oxford Immunology Network Covid-19 Response T cell Consortium; ISARIC4C Investigators; Cornall R.J., Conlon C.P., Klenerman P., Screaton G.R., Mongkolsapaya J., McMichael A., Knight J.C., Ogg G., Dong T. Broad and strong memory CD4+ and CD8+ T cells induced by SARS-CoV-2 in UK convalescent individuals following COVID-19. Nat. Immunol., 2020, Vol. 21, no. 11, pp. 1336-1345.Planas D., Veyer D., Baidaliuk A., Staropoli I., Guivel-Benhassine F., Rajah M.M., Planchais C., Porrot F., Robillard N., Puech J., Prot M., Gallais F., Gantner P., Velay A., Le Guen J., Kassis-Chikhani N., Edriss D., Belec L., Seve A., Courtellemont L., Péré H., Hocqueloux L., Fafi-Kremer S., Prazuck T., Mouquet H., Bruel T., SimonLorière E., Rey F.A., Schwartz O. Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization. Nature, 2021, Vol. 596, no. 7871, pp. 276-280.Planas D., Veyer D., Baidaliuk A., Staropoli I., Guivel-Benhassine F., Rajah M.M., Planchais C., Porrot F., Robillard N., Puech J., Prot M., Gallais F., Gantner P., Velay A., Le Guen J., Kassis-Chikhani N., Edriss D., Belec L., Seve A., Courtellemont L., Péré H., Hocqueloux L., Fafi-Kremer S., Prazuck T., Mouquet H., Bruel T., Simon-Lorière E., Rey F.A., Schwartz O. Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization. Nature, 2021, Vol. 596, no. 7871, pp. 276-280.Rydyznski Moderbacher C., Ramirez S.I., Dan J.M., Grifoni A., Hastie K.M., Weiskopf D., Belanger S., Abbott R.K., Kim C., Choi J., Kato Y., Crotty E.G., Kim C., Rawlings S.A., Mateus J., Tse L.P.V., Frazier A., Baric R., Peters B., Greenbaum J., Ollmann Saphire E., Smith D.M., Sette A., Crotty S. Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity. Cell, 2020, Vol. 183, no. 4, pp. 996-1012.Rydyznski Moderbacher C., Ramirez S.I., Dan J.M., Grifoni A., Hastie K.M., Weiskopf D., Belanger S., Abbott R.K., Kim C., Choi J., Kato Y., Crotty E.G., Kim C., Rawlings S.A., Mateus J., Tse L.P.V., Frazier A., Baric R., Peters B., Greenbaum J., Ollmann Saphire E., Smith D.M., Sette A., Crotty S. Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity. Cell, 2020, Vol. 183, no. 4, pp. 996-1012.Saeys Y., van Gassen S., Lambrecht B.N. Computational flow cytometry: helping to make sense of highdimensional immunology data. Nat. Rev. Immunol., 2016, Vol. 16, no. 7, pp. 449-462.Saeys Y., van Gassen S., Lambrecht B.N. Computational flow cytometry: helping to make sense of highdimensional immunology data. Nat. Rev. Immunol., 2016, Vol. 16, no. 7, pp. 449-462.Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu. Rev. Immunol., 2004, Vol. 22, pp. 745-763.Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu. Rev. Immunol., 2004, Vol. 22, pp. 745-763.Schulien I., Kemming J., Oberhardt V., Wild K., Seidel L.M., Killmer S., Sagar, Daul F., Salvat Lago M., Decker A., Luxenburger H., Binder B., Bettinger D., Sogukpinar O., Rieg S., Panning M., Huzly D., Schwemmle M., Kochs G., Waller C.F., Nieters A., Duerschmied D., Emmerich F., Mei H.E., Schulz A.R., Llewellyn-Lacey S., Price D.A., Boettler T., Bengsch B., Thimme R., Hofmann M., Neumann-Haefelin C. Characterization of preexisting and induced SARS-CoV-2-specific CD8+ T cells. Nat. Med., 2021, Vol. 27, no. 1, pp. 78-85.Schulien I., Kemming J., Oberhardt V., Wild K., Seidel L.M., Killmer S., Sagar, Daul F., Salvat Lago M., Decker A., Luxenburger H., Binder B., Bettinger D., Sogukpinar O., Rieg S., Panning M., Huzly D., Schwemmle M., Kochs G., Waller C.F., Nieters A., Duerschmied D., Emmerich F., Mei H.E., Schulz A.R., Llewellyn-Lacey S., Price D.A., Boettler T., Bengsch B., Thimme R., Hofmann M., Neumann-Haefelin C. Characterization of preexisting and induced SARS-CoV-2-specific CD8+ T cells. Nat. Med., 2021, Vol. 27, no. 1, pp. 78-85.Sekine T., Perez-Potti A., Rivera-Ballesteros O., Strålin K., Gorin J.B., Olsson A., Llewellyn-Lacey S., Kamal H., Bogdanovic G., Muschiol S., Wullimann D.J., Kammann T., Emgård J., Parrot T., Folkesson E.; Karolinska COVID-19 Study Group; Rooyackers O., Eriksson L.I., Henter J.I., Sönnerborg A., Allander T., Albert J., Nielsen M., Klingström J., Gredmark-Russ S., Björkström N.K., Sandberg J.K., Price D.A., Ljunggren H.G., Aleman S., Buggert M. Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. Cell, 2020, Vol. 183, no. 1, pp. 158-168.Sekine T., Perez-Potti A., Rivera-Ballesteros O., Strålin K., Gorin J.B., Olsson A., Llewellyn-Lacey S., Kamal H., Bogdanovic G., Muschiol S., Wullimann D.J., Kammann T., Emgård J., Parrot T., Folkesson E.; Karolinska COVID-19 Study Group; Rooyackers O., Eriksson L.I., Henter J.I., Sönnerborg A., Allander T., Albert J., Nielsen M., Klingström J., Gredmark-Russ S., Björkström N.K., Sandberg J.K., Price D.A., Ljunggren H.G., Aleman S., Buggert M. Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. Cell, 2020, Vol. 183, no. 1, pp. 158-168.Sibbertsen F., Glau L., Paul K., Mir T.S., Gersting S.W., Tolosa E., Dunay G.A. Phenotypic analysis of the pediatric immune response to SARS-CoV-2 by flow cytometry. Cytometry Part A, 2022, Vol. 101, no. 3, pp. 220-227.Sibbertsen F., Glau L., Paul K., Mir T.S., Gersting S.W., Tolosa E., Dunay G.A. Phenotypic analysis of the pediatric immune response to SARS-CoV-2 by flow cytometry. Cytometry Part A, 2022, Vol. 101, no. 3, pp. 220-227.Swadling L., Maini M.K. T cells in COVID-19-united in diversity. Nat. Immunol., 2020, Vol. 21, no. 11, pp. 1307-1308.Swadling L., Maini M.K. T cells in COVID-19-united in diversity. Nat. Immunol., 2020, Vol. 21, no. 11, pp. 1307-1308.Tan A.T., Linster M., Tan C.W., Le Bert N., Chia W.N., Kunasegaran K., Zhuang Y., Tham C.Y.L., Chia A., Smith G.J.D., Young B., Kalimuddin S., Low J.G.H., Lye D., Wang L.F., Bertoletti A. Early induction of functional SARS-CoV-2-specific T cells associates with rapid viral clearance and mild disease in COVID-19 patients. Cell Rep., 2021, Vol. 34, no. 6, 108728. doi: 10.1016/j.celrep.2021.108728.Tan A.T., Linster M., Tan C.W., Le Bert N., Chia W.N., Kunasegaran K., Zhuang Y., Tham C.Y.L., Chia A., Smith G.J.D., Young B., Kalimuddin S., Low J.G.H., Lye D., Wang L.F., Bertoletti A. Early induction of functional SARS-CoV-2-specific T cells associates with rapid viral clearance and mild disease in COVID-19 patients. Cell Rep., 2021, Vol. 34, no. 6, 108728. doi: 10.1016/j.celrep.2021.108728.Wang M., Zhang L., Li Q., Wang B., Liang Z., Sun Y., Nie J., Wu J., Su X., Qu X., Li Y., Wang Y., Huang W. Reduced sensitivity of the SARS-CoV-2 Lambda variant to monoclonal antibodies and neutralizing antibodies induced by infection and vaccination. Emerg. Microbes Infect., 2022, Vol. 11, no. 1, pp. 18-29.Wang M., Zhang L., Li Q., Wang B., Liang Z., Sun Y., Nie J., Wu J., Su X., Qu X., Li Y., Wang Y., Huang W. Reduced sensitivity of the SARS-CoV-2 Lambda variant to monoclonal antibodies and neutralizing antibodies induced by infection and vaccination. Emerg. Microbes Infect., 2022, Vol. 11, no. 1, pp. 18-29.Wang M., Zhang L., Li Q., Wang B., Liang Z., Sun Y., Nie J., Wu J., Su X., Qu X., Li Y., Wang Y., Huang W. Reduced sensitivity of the SARS-CoV-2 Lambda variant to monoclonal antibodies and neutralizing antibodies induced by infection and vaccination. Emerg. Microbes Infect., 2022, Vol. 11, no. 1, pp. 18-29.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.