mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-AIA-2874mimmun-2874Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАнтиидиотипические аутоантитела, специфичные к стероидным гормонам, и пролиферативная активность опухоли у больных раком молочной железыAnti-idiotypic antibodies specific to steroid hormones and proliferative activity of tumor in breast cancer patientsГлушковА. Н.GlushkovA. N.

Глушков А.Н. – д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института экологии человека 

г. Кемерово

Glushkov A.N., PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate, Immunogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology 

Kemerovo

ПоленокЕ. Г.PolenokE. G.

Поленок Е.Г. – к.фарм.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии Института экологии человека 

г. Кемерово

Polenok E.G., PhD (Pharmacy), Leading Research Associate, Immunochemistry Laboratory, Institute of Human Ecology 

Kemerovo

МунС. А.MunS. A.

Мун С.А. – к.м.н., доцент, старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института экологии человека 

г. Кемерово

Mun S.A., PhD (Medicine), Senior Research Associate, Immunogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology 

Kemerovo

stellamun@yandex.ruГордееваЛ. А.GordeevaL. A.

Гордеева Л.А. – к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института экологии человека 

г. Кемерово

Gordeeva L.A., PhD (Biology), Leading Research Associate, Immunogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology 

Kemerovo

АнтоновА. В.AntonovA. V.

Антонов А.В. – заведующий отделением опухолей молочной железы 

г. Кемерово

Antonov A.V., Head, Breast Cancer Department 

Kemerovo

БайрамовП. В.BairamovP. V.

Байрамов П.В. – заведующий патологоанатомическим отделением 

г. Кемерово

Bairamov P.V., Main Physician, Pathologoanatomical Department 

Kemerovo

ВержбицкаяН. Е.VerzhbitskayaN. E.

Вержбицкая Н.Е. – к.м.н., врач-патологоанатом 

г. Кемерово

Verzhbitskaya N.E., PhD (Medicine), Pathologist, Pathologoanatomical Department 

Kemerovo

КолпинскийГ. И.KolpinskyG. I.

Колпинский Г.И. – д.м.н., профессор кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии; главный врач 

г. Кемерово

Kolpinsky G.I., PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Radiology, Radiotherapy and Oncology; Main Physician 

Kemerovo

ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наукРоссияFederal Research Center of Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesRussian FederationГБУЗ «Кузбасский клинический онкологический диспансер имени М.С. Раппопорта»РоссияM. Rappoport Kuzbass Clinical Oncolohical DispenseryRussian FederationФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет»; ГАУЗ «Клинический консультативно-диагностический центр имени И.А. Колпинского»РоссияKemerovo State Medical University; I. Kolpinsky Clinical Consulting and Diagnostic CenterRussian Federation20241610202326612691278Copyright © Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И., 20242024Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Антонов А.В., Байрамов П.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И.Glushkov A.N., Polenok E.G., Mun S.A., Gordeeva L.A., Antonov A.V., Bairamov P.V., Verzhbitskaya N.E., Kolpinsky G.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2874

В экспериментах in vitro показано внегеномное биологическое действие антител, специфичных к мембранным рецепторам стероидных гормонов. В сыворотке крови больных раком молочной железы (РМЖ) обнаружены аутоантитела против эстрогеновых рецепторов (ER), содержание которых коррелировало с пролиферативной активностью опухоли, определяемой по наличию протеина Ki-67. Такие антитела были способны индуцировать пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Такой же активностью обладали антиидиотипические антитела против моноклонального антитела, специфичного к эстрадиолу. Однако участие аутоантител, специфичных к рецептору прогестерона (PR), оставалось неизвестным. Цель настоящей работы – исследовать взаимосвязи сывороточных антиидиотипических аутоантител, специфичных к эстрадиолу и прогестерону (IgG2-E2 и IgG2-Pg) с содержанием в опухоли протеина Ki-67 у больных РМЖ. Исследовали IgG2-E2 и IgG2-Pg в 204 образцах сыворотки здоровых женщин и 663 образцах сыворотки больных РМЖ с ER+/PR+ опухолями с помощью ELISA, используя моноклональные антитела против E2 и Pg в качестве адсорбированных антигенов. Ki-67, ER и PR в опухолях исследовали с помощью иммуногистохимических методов. У больных РМЖ I стадии высокие уровни IgG2-E2 встречались чаще, чем у здоровых женщин (63,9% против 40,2%, р < 0,001). У больных РМЖ I стадии с содержанием в опухоли Ki-67 > 14 высокие уровни IgG2-E2 обнаруживали чаще, чем при Ki-67 ≤ 14 (68,9% против 56,9%, р = 0,03). Аналогичные взаимосвязи IgG2-Pg с Ki-67 у больных РМЖ I стадии отсутствовали. Одновременно низкие индивидуальные уровни IgG2-E2 и IgG2-Pg у больных РМЖ I стадии с Ki-67 ≤ 14 обнаруживали в 55,2%, а с Ki-67 > 30 – в 22,4%. Одновременно высокие уровни IgG2-E2 и IgG2-Pg выявлены у 35,7% больных I стадией РМЖ с Ki-67 ≤ 14 и у 28,6% с Ki-67 > 30 (р = 0,03). У больных РМЖ II-IV стадией с содержанием в опухоли Ki-67 > 30, наоборот, высокие уровни IgG2-E2 встречались реже, чем при Ki-67 ≤ 14 (49,1% против 64,2%, р = 0,03). Аналогичная взаимосвязь имела место при анализе IgG2-Pg (47,2% против 62,2%, р = 0,03). Одновременно высокие индивидуальные уровни IgG2-E2 и IgG2-Pg у больных РМЖ II-IV стадиями обнаруживали при Ki-67 ≤ 14 и Ki-67 > 30 в 38,0% и 37,0% соответственно. При одновременно низких уровнях исследуемых антител или одного из них (при высоких уровнях другого) соответствующие показатели составили 21,5% и 53,9% (р = 0,003). Таким образом, одновременно высокие уровни IgG2-E2 и IgG2-Pg ассоциированы с высокой пролиферативной активностью ER+/PR+ РМЖ на начальных этапах канцерогенеза (на I стадии) и с низкой при последующем росте опухоли (на II-IV стадиях).

Nongenomic effects of antibodies specific to membrane steroid receptors are well known. Autoantibodies against estrogen receptor (ER) were revealed in blood serum of breast cancer patients (BCP). Their serum levels correlated with Ki-67, a protein tumor proliferation marker,. Purified antibodies stimulated in vitro proliferation of cultured MCF-7 tumor cells. Antiidiotypic antibodies against monoclonal antibodies, specific to estradiol, showed similar agonist activity. However, the function of auto-antibodies against progesterone receptor (PR) remained unknown. The purpose of this study was to search for an association between serum antiidiotypic antibodies specific to estradiol and progesterone (IgG2-E2 and IgG2-Pg), and expression of Ki-67 tumor protein in BCP. The IgG2-E2 and IgG2-Pg were studied in 204 healthy women and 663 BCP with ER+/PR+ tumors using ELISA technique with adsorbed monoclonal antibodies against E2 and Pg. Ki-67, ER and PR were detected by immunohistochemical methods. High levels of IgG2-E2 in stage I BCP were detected more frequently than in healthy women (63.9% vs 40.2%, р < 0.001), being more common in cases with Ki-67 > 14, than with tumors with Ki-67 ≤ 14 (63.9% vs 56.9%, р = 0.03). Similar association of IgG2- Pg with Ki-67 was not revealed. The individually low levels of both IgG2-E2 and IgG2-Pg in stage I BCP with Ki-67 ≤ 14 tumors were found in 55.2%, compared to 22.4% in cases with Ki-67 > 30. The cooperatively high IgG2-E2 and IgG2-Pg levels were detected in 35.7% of stage I BCP with Ki-67 ≤ 14 tumors and in 28.6% with Ki-67 > 30 cases (p = 0.03). On the contrary, high IgG2-E2 levels in BCP II-IV stages with tumor Ki-67 > 30 were less comon, than with Ki-67 ≤ 14 (49.1% vs 64.2%, р = 0.03). Similar association was found with IgG2-Pg (47.2% vs 62.2%, р = 0.03). The cooperatively high individual IgG2- E2 and IgG2-Pg levels were detected in BCP at II-IV stages with Ki-67 ≤ 14 and Ki-67 > 30 (respectively, 38.0% and 37.0). These indices comprised 21.5% and 53.9% when the levels of studied antibodies were low (p = 0.003). In conclusion, high individual levels of both IgG2-E2 and IgG2-Pg were associated with high proliferative activity of ER+/PR+ breast cancer at initial tumor growth (stage I), and with low proliferation rates at subsequent tumor growth (stages II-IV).

рак молочной железыантиидиотипические антитела к прогестеронуантиидиотипические антитела к эстрадиолуKi-67рецептор прогестеронарецептор эстрадиолаbreast cancerantibodiesanti-idiotypicprogesterone-specificestradiol-specificKi-67progesterone receptorestradiol receptorReferencesПоленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Глушков А.Н. Кооперативное участие идиотипических и антиидиотипических антител в стероид-зависимом химическом канцерогенезе // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 25, № 1. С. 35-48. doi: 10.46235/1028-7221-1177-CO.Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.E., Bairamov P.V., Kolpinskiy G.I., Vafin I.A., Glushkov A.N. Cooperation of idiotypic and anti-idiotypic antibodies at the steroid-depended chemical carcinogenesis. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2023, Vol. 25, no. 1, pp. 35-48. (In Russ.) doi: 10.46235/1028-7221-1177-CO.Brown J., Scardo S., Method M., Schlauch D., Misch A., Picard S., Hamilton E., Jones S., Burris H., Spigel D. A real-world retrospective study of the use of Ki-67 testing and treatment patterns in patients with HR+, HER2-early breast cancer in the United States. BMC Cancer, 2022, Vol. 22, no. 1, 502. doi: 10.1186/s12885-022-09557-6.Brown J., Scardo S., Method M., Schlauch D., Misch A., Picard S., Hamilton E., Jones S., Burris H., Spigel D. A real-world retrospective study of the use of Ki-67 testing and treatment patterns in patients with HR+, HER2-early breast cancer in the United States. BMC Cancer, 2022, Vol. 22, no. 1, 502. doi: 10.1186/s12885-022-09557-6.Dressing G.E., Goldberg J.E., Charles N.J., Schwertfeger K.L., Lange C.A. Membrane progesterone receptor expression in mammalian tissues: a review of regulation and physiological implications. Steroids, 2011, Vol. 76, no. 1-2, pp. 11-17.Dressing G.E., Goldberg J.E., Charles N.J., Schwertfeger K.L., Lange C.A. Membrane progesterone receptor expression in mammalian tissues: a review of regulation and physiological implications. Steroids, 2011, Vol. 76, no. 1-2, pp. 11-17.Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, pp. 23-41.Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, pp. 23-41.Hacking S.M., Wang Y. Practical issues of Ki-67 evaluation in breast cancer clinical practice. J. Clin.Transl. Pathol., 2022, Vol. 2, no. 2, pp. 53-56.Hacking S.M., Wang Y. Practical issues of Ki-67 evaluation in breast cancer clinical practice. J. Clin.Transl. Pathol., 2022, Vol. 2, no. 2, pp. 53-56.Kampa M., Notas G., Pelekanou V., Troullinaki M., Andrianaki M., Azariadis K., Kampouri E., Lavrentaki K., Castanas E. Early membrane initiated transcriptional effects of estrogens in breast cancer cells: First pharmacological evidence for a novel membrane estrogen receptor element (ERx). Steroids, 2012, Vol. 77, no. 10, pp. 959-967.Kampa M., Notas G., Pelekanou V., Troullinaki M., Andrianaki M., Azariadis K., Kampouri E., Lavrentaki K., Castanas E. Early membrane initiated transcriptional effects of estrogens in breast cancer cells: First pharmacological evidence for a novel membrane estrogen receptor element (ERx). Steroids, 2012, Vol. 77, no. 10, pp. 959-967.Kim J.Y., Han W., Moon H.G., Ahn S.K., Kim J., Lee J.W., Kim M.K., Kim T., Noh D.Y. Prognostic effect of preoperative serum estradiol level in postmenopausal breast cancer. BMC Cancer, 2013, Vol. 13, 503. doi: 10.1186/1471-2407-13-503.Kim J.Y., Han W., Moon H.G., Ahn S.K., Kim J., Lee J.W., Kim M.K., Kim T., Noh D.Y. Prognostic effect of preoperative serum estradiol level in postmenopausal breast cancer. BMC Cancer, 2013, Vol. 13, 503. doi: 10.1186/1471-2407-13-503.Li Q., Gao H., Yang H., Wei W., Jiang Y. Estradiol promotes the progression of ER+ breast cancer through methylation-mediated RSK4 inactivation. Onco Targets Ther., 2019, Vol. 12, pp. 5907-5916.Li Q., Gao H., Yang H., Wei W., Jiang Y. Estradiol promotes the progression of ER+ breast cancer through methylation-mediated RSK4 inactivation. Onco Targets Ther., 2019, Vol. 12, pp. 5907-5916.Luconi M., Francavilla F., Porazzi I., Macerola B., Forti G., Baldi E. Human spermatozoa as a model for studying membrane receptors mediating rapid nongenomic effects of progesterone and estrogens. Steroids, 2004, Vol. 69, no. 8-9, pp. 553-559.Luconi M., Francavilla F., Porazzi I., Macerola B., Forti G., Baldi E. Human spermatozoa as a model for studying membrane receptors mediating rapid nongenomic effects of progesterone and estrogens. Steroids, 2004, Vol. 69, no. 8-9, pp. 553-559.Maselli A., Capoccia S., Pugliese P., Raggi C., Cirulli F., Fabi A., Malorni W., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to estrogen receptor alpha act as estrogen agonists and their level correlate with breast cancer cell proliferation. Oncoimmunology, 2016, Vol. 5, no. 2, pp. e1074375. doi: 10.1080/2162402X.2015.1074375.Maselli A., Capoccia S., Pugliese P., Raggi C., Cirulli F., Fabi A., Malorni W., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to estrogen receptor alpha act as estrogen agonists and their level correlate with breast cancer cell proliferation. Oncoimmunology, 2016, Vol. 5, no. 2, pp. e1074375. doi: 10.1080/2162402X.2015.1074375.Mohammed H., Russell I.A., Stark R., Rueda O.M., Hickey T.E., Tarulli G.A., Serandour A.A., Birrell S.N., Bruna A., Saadi A., Menon S., Hadfield J., Pugh M., Raj G.V., Brown G.D., D’Santos C., Robinson J.L., Silva G., Launchbury R., Perou C.M., Stingl J., Caldas C., Tilley W.D., Carroll J.S. Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer. Nature, 2015, Vol. 523, no. 7560, pp. 313-317.Mohammed H., Russell I.A., Stark R., Rueda O.M., Hickey T.E., Tarulli G.A., Serandour A.A., Birrell S.N., Bruna A., Saadi A., Menon S., Hadfield J., Pugh M., Raj G.V., Brown G.D., D’Santos C., Robinson J.L., Silva G., Launchbury R., Perou C.M., Stingl J., Caldas C., Tilley W.D., Carroll J.S. Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer. Nature, 2015, Vol. 523, no. 7560, pp. 313-317.Norfleet A.M., Clarke C.H., Gametchu B., Watson C.S. Antibodies to the estrogen receptor-alpha modulate rapid prolactin release from rat pituitary tumor cells through plasma membrane estrogen receptors. FASEB J., 2000, Vol. 14, no. 1, pp. 157-165.Norfleet A.M., Clarke C.H., Gametchu B., Watson C.S. Antibodies to the estrogen receptor-alpha modulate rapid prolactin release from rat pituitary tumor cells through plasma membrane estrogen receptors. FASEB J., 2000, Vol. 14, no. 1, pp. 157-165.Sestak I. Preventative therapies for healthy women at high risk of breast cancer. Cancer Manag. Res., 2014, Vol.6, pp. 423-430.Sestak I. Preventative therapies for healthy women at high risk of breast cancer. Cancer Manag. Res., 2014, Vol.6, pp. 423-430.Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J. Clin., 2022, Vol. 72, no. 1, pp. 7-33.Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J. Clin., 2022, Vol. 72, no. 1, pp. 7-33.Sömjen D., Kohen F., Lieberherr M. Nongenomic effects of an anti-idiotypic antibody as an estrogen mimetic in female human and rat osteoblasts. J. Cell. Biochem., 1997, Vol. 65, no. 1, pp. 53-66.Sömjen D., Kohen F., Lieberherr M. Nongenomic effects of an anti- idiotypic antibody as an estrogen mimetic in female human and rat osteoblasts. J. Cell. Biochem., 1997, Vol. 65, no. 1, pp. 53-66.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.