mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IIA-2872mimmun-2872Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSПрепараты иммуноглобулинов для внутривенного введения и рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора влияют на экспрессию цитотоксических рецепторов NK-клетокIntravenous immunoglobulins and recombinant granulocyte-colony stimulating factor modulate expression of NK cytotoxic receptorsДавыдоваА. А.DavydovaA. A.

Давыдова А.А. – младший научный сотрудник лаборатории межклеточных взаимодействий, отдел иммунологии и межклеточных взаимодействий 

Санкт-Петербург

Davydova A.A., Junior Research Associate, Laboratory of Intercellular Interactions, Department of Immunology and Intercellular Interactions 

St. Pertersburg

alyadavydova@gmail.comМихайловаВ. А.MikhailovaV. A.

Михайлова В.А. – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории межклеточных взаимодействий, отдел иммунологии и межклеточных взаимодействий 

Санкт-Петербург

Mikhailova V.A., PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Intercellular Interactions, Department of Immunology and Intercellular Interactions 

St. Pertersburg

КовалеваА. А.KovalevaA. A.

Ковалева А.А. – лаборант лаборатории межклеточных взаимодействий, отдел иммунологии и межклеточных взаимодействий 

Санкт-Петербург

Kovaleva A.A., Laboratory Technician, Laboratory of Intercellular Interactions, Department of Immunology and Intercellular Interactions 

St. Pertersburg

ГребенкинаП. В.GrebenkinaP. V.

Гребенкина П.В. – младший научный сотрудник лаборатории межклеточных взаимодействий, отдел иммунологии и межклеточных взаимодействий 

Санкт-Петербург

Grebenkina P.V., Junior Research Associate, Laboratory of Intercellular Interactions, Department of Immunology and Intercellular Interactions 

St. Pertersburg

ТыщукЕ. В.TyshchukE. V.

Тыщук Е.В. – младший научный сотрудник лаборатории межклеточных взаимодействий, отдел иммунологии и межклеточных взаимодействий 

Санкт-Петербург

Tyshchuk E.V., Junior Research Associate, Laboratory of Intercellular Interactions, Department of Immunology and Intercellular Interactions 

St. Pertersburg

ЗементоваМ. С.ZementovaM. S.

Зементова М.С. – лаборант лаборатории межклеточных взаимодействий, отдел иммунологии и межклеточных взаимодействий

Санкт-Петербург

Zementova M.S., Laboratory Technician, Laboratory of Intercellular Interactions, Department of Immunology and Intercellular Interactions 

St. Pertersburg

БеспаловаО. Н.BespalovaO. N.

Беспалова О.Н. – д.м.н., заместитель директора по научной работе 

Санкт-Петербург

Bespalova O.N., PhD, MD (Medicine), Deputy Director 

St. Pertersburg

СоколовД. И.SokolovD. I.

Соколов Д.И. – д.б.н., заведующий лабораторией межклеточных взаимодействий, отдел иммунологии и межклеточных взаимодействий

Санкт-Петербург

Sokolov D.I., PhD, MD (Biology), Head, Laboratory of Intercellular Interactions, Department of Immunology and Intercellular Interactions 

St. Pertersburg

СельковС. А.SelkovS. A.

Сельков С.А. – профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель отдела иммунологии и межклеточных взаимодействий

Санкт-Петербург

Selkov S.A., Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Head, Department of Immunology and Intercellular Interactions 

St. Pertersburg

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»РоссияD. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and ReproductologyRussian Federation20241710202326613011308Copyright © Давыдова А.А., Михайлова В.А., Ковалева А.А., Гребенкина П.В., Тыщук Е.В., Зементова М.С., Беспалова О.Н., Соколов Д.И., Сельков С.А., 20242024Давыдова А.А., Михайлова В.А., Ковалева А.А., Гребенкина П.В., Тыщук Е.В., Зементова М.С., Беспалова О.Н., Соколов Д.И., Сельков С.А.Davydova A.A., Mikhailova V.A., Kovaleva A.A., Grebenkina P.V., Tyshchuk E.V., Zementova M.S., Bespalova O.N., Sokolov D.I., Selkov S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2872

Естественные киллеры (NK-клетки) представляют собой популяцию лимфоцитов системы врожденного иммунитета, способных к цитолизу инфицированных или трансформированных клеток без предварительной сенсибилизации. Естественные киллеры выявлены в различных органах и тканях и могут отличаться по фенотипическим и функциональным характеристикам в зависимости от локализации. Например, естественные киллеры являются преобладающей популяцией лимфоцитов децидуальной оболочки матки на ранних сроках беременности, их доля может составлять до 70%. В матке NK-клетки могут контактировать с клетками трофобласта плода, в отношении которых также могут проявлять цитотоксичность. Естественные киллеры регулируют инвазию клеток трофобласта в матку, способствуют ремоделированию спиральных артерий и установлению физиологичного кровотока между организмами матери и плода. Обсуждается вклад нарушения функциональной активности NK-клеток в патогенез ранних репродуктивных потерь и бесплодия, вызванного иммунными факторами. Для лечения бесплодия применяют различные препараты, среди которых иммуноглобулины для внутривенного введения (ВВИГ) и рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Показано увеличение вероятности имплантации эмбриона и частоты успешных вынашиваний плода у женщин, получавших терапию этими препаратами. Предполагают, что эти препараты могут оказывать влияние на фенотип и функциональную активность NK-клеток. Актуально изучение эффектов препаратов ВВИГ и G-CSF на рецепторный профиль NK-клеток. Целью настоящей работы была оценка экспрессии цитотоксических рецепторов клеток линии NK-92 в присутствии препаратов ВВИГ и рекомбинантного G-CSF. В работе использовали клетки линии NK-92 в качестве эффекторов и клетки трофобласта линии JEG-3 в качестве клеток-мишеней. Клетки культивировали совместно в присутствии одного из препаратов, а также без добавления препаратов. С помощью проточной цитометрии оценивали экспрессию клетками NK-92 рецепторов CD45, CD56, CD215, KIR2DL3, KIR2DS4, NKG2D, NKp44, NKp30. Установлено, что количество клеток линии NK-92, экспрессирующих рецепторы NKG2D, NKp30, KIR2DL3 и интенсивность экспрессии рецепторов NKG2D и NKp30, снижены в присутствии препаратов ВВИГ. В присутствии препарата G-CSF и клеток трофобласта снижено количество KIR2DL3+ и NKp44+ NK-клеток. Полученные результаты могут быть связаны как с непосредственным, так и с косвенным влиянием исследуемых препаратов на фенотип NK-клеток.

Natural killer cells (NK cells) are a population of innate immune lymphocytes capable of cytolysis of infected or transformed cells without prior sensitization. Natural killers are detected in various organs and tissues and may differ in phenotypic and functional characteristics depending on localization. For example, NK cells are the dominant population (up to 70%) of decidual lymphocytes in early pregnancy. NK cells are able to contact with trophoblast cells, exert cytotoxicity towards them, as well as regulate their invasion, contributing to spiral arteries remodeling and establishment of physiological blood flow between mother and fetus. The contribution of impaired NK cell functional activity to immune mechanisms of the reproductive disorders is widely discussed. Various drugs are used to treat infertility, including intravenous immunoglobulins (IVIG) and recombinant granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). Increased rates of embryo implantation and higher frequency of successful gestation have been shown after treatment with these drugs. The effect of these drugs on NK cells phenotype and functional activity is assumed, thus requiring further studies on the effects of IVIG and G-CSF on the receptor profile of NK cells. The aim of this work was to evaluate expression of cytotoxic receptors on the NK-92 cells in presence of IVIG and recombinant G-CSF preparations. NK-92 cells were used as effectors, and trophoblast-derived JEG-3 line served as target population. The cells were co-cultured in presence of drugs, as well as without them. Expression of CD45, CD56, CD215, KIR2DL3, KIR2DS4, NKG2D, NKp44, NKp30 receptors by NK-92 cells was evaluated by flow cytometry. The number of NK-92 cells expressing NKG2D, NKp30, KIR2DL3 receptors and the expression intensity of NKG2D and NKp30 receptors were reduced in presence of IVIG preparations. The numbers of KIR2DL3+ and NKp44+ NK cells were reduced when supplied with G-CSF and trophoblast cells. The obtained results may be associated with both direct and indirect effects of the studied drugs on the NK cell phenotype.

NK-клеткиNK-92трофобластJEG-3иммуноглобулины для внутривенного введениягранулоцитарный колониестимулирующий факторцитотоксические рецепторыNK cellsNK-92trophoblastJEG-3intravenous immunoglobulinsgranulocyte colony stimulating factorcytotoxic receptorsThis research was supported by the the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Research Program No. 122041500061-8.ReferencesArefi S., Fazeli E., Esfahani M., Borhani N., Yamini N., Hosseini A., Farifteh F. Granulocyte-colony stimulating factor may improve pregnancy outcome in patients with history of unexplained recurrent implantation failure: An RCT. Int. J. Reprod. Biomed., 2018, Vol. 16, no. 5, pp. 299-304.Arefi S., Fazeli E., Esfahani M., Borhani N., Yamini N., Hosseini A., Farifteh F. Granulocyte-colony stimulating factor may improve pregnancy outcome in patients with history of unexplained recurrent implantation failure: An RCT. Int. J. Reprod. Biomed., 2018, Vol. 16, no. 5, pp. 299-304.Arumugam T.V., Tang S.C., Lathia J.D., Cheng A., Mughal M.R., Chigurupati S., Magnus T., Chan S.L., Jo D., Ouyang X., Fairlie D.P., Granger D.N., Vortmeyer A., Basta M., Mattson M.P. Intravenous immunoglobulin (IVIG) protects the brain against experimental stroke by preventing complement-mediated neuronal cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, Vol. 104, no. 35, pp. 14104–14109.Arumugam T.V., Tang S.C., Lathia J.D., Cheng A., Mughal M.R., Chigurupati S., Magnus T., Chan S.L., Jo D., Ouyang X., Fairlie D.P., Granger D.N., Vortmeyer A., Basta M., Mattson M.P. Intravenous immunoglobulin (IVIG) protects the brain against experimental stroke by preventing complement-mediated neuronal cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, Vol. 104, no. 35, pp. 14104–14109.Barclay N., Gavin J., Brooke G., Brown M. CD200 and membrane protein interactions in the control of myeloid cells. Trends Immunol., 2002, Vol. 23, Iss. 6, pp. 285-290.Barclay N., Gavin J., Brooke G., Brown M. CD200 and membrane protein interactions in the control of myeloid cells. Trends Immunol., 2002, Vol. 23, Iss. 6, pp. 285-290.Clark D.A., Wong K., Banwatt D. CD200-dependent and nonCD200-dependant pathways of NK cell suppression by human IVIG. J. Assist. Reprod. Genet., 2008, Vol. 25, no. 2-3, pp. 67-72.Clark D.A., Wong K., Banwatt D. CD200-dependent and nonCD200-dependant pathways of NK cell suppression by human IVIG. J. Assist. Reprod. Genet., 2008, Vol. 25, no. 2-3, pp. 67-72.Ding J., Zhang Y., Cai X., Diao L., Yang C., Yang J. Crosstalk between trophoblast and macrophage at the maternal-fetal interface: current status and future perspectives. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 758281. doi: 10.3389/fimmu.2021.758281.Ding J., Zhang Y., Cai X., Diao L., Yang C., Yang J. Crosstalk between trophoblast and macrophage at the maternal-fetal interface: current status and future perspectives. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 758281. doi: 10.3389/fimmu.2021.758281.Ho Y.K., Chen H.H., Huang C.C., Lee C.I., Lin P.Y., Lee M.S., Lee T.H. Peripheral CD56+ CD16+ NK cell populations in the early follicular phase are associated with successful clinical outcomes of intravenous immunoglobulin treatment in women with repeated implantation failure. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2019, Vol. 10, 937. doi: 10.3389/fendo.2019.00937.Ho Y.K., Chen H.H., Huang C.C., Lee C.I., Lin P.Y., Lee M.S., Lee T.H. Peripheral CD56+ CD16+ NK cell populations in the early follicular phase are associated with successful clinical outcomes of intravenous immunoglobulin treatment in women with repeated implantation failure. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2019, Vol. 10, 937. doi: 10.3389/fendo.2019.00937.Mikhailova V.A., Davydova A.A., Bazhenov D.O., Kovaleva A.A., Zagaynova V.A., Kogan I.Yu., Bespalova O.N., Gzgzyan A.M., Sokolov D.I., Selkov S.A. Modulation of the interaction between NK-cells and trophoblast by intravenous immunoglobulin. Obstetrics and Gynecology (Russia), 2022, no. 6, pp. 105-113. (In Russ.)Mikhailova V.A., Davydova A.A., Bazhenov D.O., Kovaleva A.A., Zagaynova V.A., Kogan I.Yu., Bespalova O.N., Gzgzyan A.M., Sokolov D.I., Selkov S.A. Modulation of the interaction between NK-cells and trophoblast by intravenous immunoglobulin. Obstetrics and Gynecology (Russia), 2022, no. 6, pp. 105-113. (In Russ.)Ronda N., Gatti R., Orlandini G., Borghetti A. Binding and internalization of human IgG by living cultured endothelial cells. Clin. Exp. Immunol., 1997, Vol. 109, no. 1, pp. 211-216.Ronda N., Gatti R., Orlandini G., Borghetti A. Binding and internalization of human IgG by living cultured endothelial cells. Clin. Exp. Immunol., 1997, Vol. 109, no. 1, pp. 211-216.Salazar M.D., Wang W.J., Skariah A., He Q., Field K., Nixon M., Reed R., Dambaeva S., Beaman K., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Post-hoc evaluation of peripheral blood natural killer cell cytotoxicity in predicting the risk of recurrent pregnancy losses and repeated implantation failures. J. Reprod. Immunol., 2022, Vol. 150, 103487. doi: 10.1016/j.jri.2022.103487.Salazar M.D., Wang W.J., Skariah A., He Q., Field K., Nixon M., Reed R., Dambaeva S., Beaman K., GilmanSachs A., Kwak-Kim J. Post-hoc evaluation of peripheral blood natural killer cell cytotoxicity in predicting the risk of recurrent pregnancy losses and repeated implantation failures. J. Reprod. Immunol., 2022, Vol. 150, 103487. doi: 10.1016/j.jri.2022.103487.Scarpellini F., Sbracia M. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained recurrent miscarriage: a randomised controlled trial. Hum. Reprod., 2009, Vol. 24, no. 11, pp. 2703-2708.Scarpellini F., Sbracia M. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained recurrent miscarriage: a randomised controlled trial. Hum. Reprod., 2009, Vol. 24, no. 11, pp. 2703-2708.Schlahsa L., Jaimes Y., Blasczyk R., Figueiredo C. Granulocyte-colony-stimulatory factor: a strong inhibitor of natural killer cell function. Transfusion, 2011, Vol. 51, no. 2, pp. 293-305.Schlahsa L., Jaimes Y., Blasczyk R., Figueiredo C. Granulocyte-colony-stimulatory factor: a strong inhibitor of natural killer cell function. Transfusion, 2011, Vol. 51, no. 2, pp. 293-305.Shemesh A., Tirosh D., Sheiner E., Benshalom Tirosh N., Brusilovsky M., Segev R., Rosental B., Porgador A. First trimester pregnancy loss and the expression of alternatively spliced NKp30 isoforms in maternal blood and placental tissue. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 189. doi: 10.3389/fimmu.2015.00189.Shemesh A., Tirosh D., Sheiner E., Benshalom Tirosh N., Brusilovsky M., Segev R., Rosental B., Porgador A. First trimester pregnancy loss and the expression of alternatively spliced NKp30 isoforms in maternal blood and placental tissue. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 189. doi: 10.3389/fimmu.2015.00189.Sokolov D.I., Mikhailova V.A., Agnayeva A.O., Bazhenov D.O., Khokhlova E.V., Bespalova O.N., Gzgzyan A.M., Selkov S.A. NK and trophoblast cells interaction: cytotoxic activity on recurrent pregnancy loss. Gynecol. Endocrinol., 2019, Vol. 35, Suppl. 1, pp. 5-10.Sokolov D.I., Mikhailova V.A., Agnayeva A.O., Bazhenov D.O., Khokhlova E.V., Bespalova O.N., Gzgzyan A.M., Selkov S.A. NK and trophoblast cells interaction: cytotoxic activity on recurrent pregnancy loss. Gynecol. Endocrinol., 2019, Vol. 35, Suppl. 1, pp. 5-10.Tha-In T., Metselaar H.J, Tilanus H.W, Groothuismink Z.M.A., Kuipers E.J., de Man R.A., Kwekkeboom J. Intravenous immunoglobulins suppress T-cell priming by modulating the bidirectional interaction between dendritic cells and natural killer cells. Blood, 2007, Vol. 110, no. 9, pp. 3253-3262.Tha-In T., Metselaar H.J, Tilanus H.W, Groothuismink Z.M.A., Kuipers E.J., de Man R.A., Kwekkeboom J. Intravenous immunoglobulins suppress T-cell priming by modulating the bidirectional interaction between dendritic cells and natural killer cells. Blood, 2007, Vol. 110, no. 9, pp. 3253-3262.Zhang H., Huang C., Chen X., Li L., Liu S., Li Y., Zhang Y., Zeng Y., Hu L. The number and cytotoxicity and the expression of cytotoxicity-related molecules in peripheral natural killer (NK) cells do not predict the repeated implantation failure (RIF) for the in vitro fertilization patients. Genes Dis., 2019, Vol. 7, no. 2, pp. 283-289.Zhang H., Huang C., Chen X., Li L., Liu S., Li Y., Zhang Y., Zeng Y., Hu L. The number and cytotoxicity and the expression of cytotoxicity-related molecules in peripheral natural killer (NK) cells do not predict the repeated implantation failure (RIF) for the in vitro fertilization patients. Genes Dis., 2019, Vol. 7, no. 2, pp. 283-289.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.