mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOH-2870mimmun-2870Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние производных 5-оксипиримидина и препарата сравнения Эриус на выраженность системной реакции анафилаксии, уровень иммуноглобулина Е и цитокинов у мышей линии Balb/cEffect of 5-hydroxypyrimidine derivatives and reference drug Aerius on systemic anaphylaxis, concentration of immunoglobulin E and cytokines tested in Balb/c miceКоваленкоЛ. П.KovalenkoL. P.

Коваленко Л.П. – д.б.н., ведущий научный сотрудник отдела лекарственной токсикологии 

Москва

Kovalenko L.P., PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Drug Toxicology Department 

Moscow

ЖуриковР. В.ZhurikovR. V.

Журиков Р.В. – младший научный сотрудник отдела лекарственной токсикологии 

Москва

Zhurikov R.V., Junior Research Associate, Drug Toxicology Department 

Moscow

zakusovpharm@mail.ruВальдманЕ. А.ValdmanE. A.

Вальдман Е.А. – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории психофармакологии 

Москва

Valdman E.A., PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Psychopharmacology 

Moscow

НикитинС. В.NikitinS. V.

Никитин С.В. – к.х.н., старший научный сотрудник отдела химии лекарственных средств 

Москва

Nikitin S.V., PhD (Chemistry), Senior Research Associate, Medicinal Chemistry Department 

Moscow

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияV. Zakusov Research Institute of PharmacologyRussian Federation20241610202326611971204Copyright © Коваленко Л.П., Журиков Р.В., Вальдман Е.А., Никитин С.В., 20242024Коваленко Л.П., Журиков Р.В., Вальдман Е.А., Никитин С.В.Kovalenko L.P., Zhurikov R.V., Valdman E.A., Nikitin S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2870

В настоящее время наблюдается рост заболеваний с нарушением баланса Th1/Th2-лимфоцитов и цитокинов, таких как аллергия, аутоиммунные и онкологические заболевания. Известно, что производные пиримидина обладают широким спектром фармакологической активности, в том числе противоаллергенным действием. Цель – изучить влияние производных 5-оксипиримидинов на реакцию системной анафилаксии, содержание иммуноглобулина Е и цитокинов в сыворотке крови у мышей, сенсибилизированных овальбумином, по сравнению с препаратом Эриус. Опыт проводили на 140 самцах мышей линии Balb/c. 120 мышей двукратно иммунизировали с интервалом 2 недели подкожным введением овальбумина (100 мкг/мышь) в смеси с гидроокисью алюминия (5 мг/мышь), 20 мышей – интактный контроль. После второй иммунизации в течение 7 дней 120 животным опытных групп вводили СНК-411 или СНК-578 внутрибрюшинно (в/б) в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг и Эриус (в/б, 1,3 мг/кг). Через 1 час после последнего введения препаратов 70 мышам контрольных и опытных групп в ретроорбитальный синус вводили овальбумин (по 100 мкг в 0,1 мл физиологического раствора) и оценивали уровень системной реакции анафилаксии. 70 мышей контрольных и опытных групп забивали методом декапитации, и определяли содержание IgE и цитокинов IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-17А, IL-17F, IFNγ, IL-13 в сыворотках крови. Введение СНК-411 и СНК-578 в дозе 50 мг/кг вызывало подавление системной реакции анафилаксии и снижение содержания IgE в сыворотках крови мышей в 1,5-1,6 раза, введение препарата Эриус не вызывало снижения концентрации IgE. Введение СНК-411 и СНК-578 в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг и препарата Эриус снижало концентрацию Th2-цитокинов IL-4, IL-5, IL-13 по сравнению с активным контролем. Введение СНК-411 и СНК-578 в дозах 25 и 50 мг/кг увеличивало содержание IL-2, введение СНК-578 в дозе 50 мг/кг также увеличивало содержание IFNγ до уровня интактного контроля и снижало содержание IL-6. Производные 5-оксипиримидинов при курсовом 7-дневном введении в дозе 50 мг/кг вызвали подавление реакции системной анафилаксии. СНК-411, СНК-578 и Эриус снизили содержание проаллергенных цитокинов в сыворотке крови сенсибилизированных мышей. При этом производные 5-оксипиримидина, в отличие от Эриуса, снизили содержание иммуноглобулина Е.

Imbalance of Th1/Th2 lymphocytes and cytokines is responsible for increasing rate of pathology, such as allergy, autoimmune processes and cancer. Pyrimidines have a wide spectrum of pharmacological activity, for example antiallergic properties. The aim of this study is to investigate effects of 5-hydroxypyrimidine derivatives on systemic anaphylaxis, concentrations of immunoglobulin E (IgE) and cytokines in comparison with Aerius in experiments on ovalbumin-induced systemic anaphylaxis model. Effects of 7-day course of intraperitoneal (i/p) administration of SNK-411, SNK-578 at the doses of 25 mg/kg and 50 mg/kg, Aerius (i/p, 1.3 mg/kg) were studied in 140 male Balb/c ovalbumin-sensitized mice. 120 mice were immunized by two injections (two-week interval) of ovalbumin (100 mg per mouse) mixed with aluminum hydroxide (5 mg per mouse). 20 mice were used as intact control. Administration of SNK-411, SNK-578, or Aerius began after second immunization and lasted for 7 days. Within one hour after last injection of the compounds, 70 mice received injection of ovalbumin (100 mg dissolved in 0.1 mL saline) in retroorbital sinus. 70 mice from control and experimental groups were euthanized by decapitation. IgE, Interleukin-2 (IL-2), IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-17A, IL-17F, Interferon gamma (IFNγ), IL-13 concentrations were measured in blood sera. Administration of SNK-411, SNK-578 at the dose of 50 mg/kg decreased systemic anaphylaxis, lowered IgE concentration by 1.5-1.6 times compared to ovalbumin control group whereas Aerius did not reduce concentration of IgE. Administration of SNK-411, SNK-578 at 25 mg/kg, and 50 mg/kg, and Aerius decreased concentration of Th-2 cytokines (IL-4, IL-5, IL-13) compared to ovalbumin-treated control group. SNK-411, SNK-578 at the doses of 25 mg/kg and 50 mg/kg increased level of IL-2. SNK-578 at 50 mg/kg increased concentration of IFNγ up to intact control level and decreased concentration of IL-6. 7-day administration of 5-hydroxypyrimidine derivatives at the dose of 50 mg/kg decreased severity of systemic anaphylaxis. SNK-411, SNK-578, Aerius lowered levels of proallergic cytokines in serum of sensitized mice. In contrast to Aerius, the 5-hydroxypyrimidine derivatives decreased serum IgE concentrations.

анафилаксия5-гидроксипримидиныдезлоратадиниммуноглобулин Еаллергияцитокиныanaphylaxis5-hydroxypimidinesdesloratadineimmunoglobulin EallergycytokinesReferencesБельская Н.В., Данилец М.Г., Бельский Ю.П., Трофимова Е.С., Учасова Е.Г., Борсук О.С., Агафонов В.И. Моделирование системной анафилаксии на мышах линии BALb/c // Биомедицина, 2010. Т. 1, № 1. С. 37-50.Belska N.V., Danilets M.G., Belsky E.S., Trophimova Y.P., Utchasova E.G., Borsuk O.S., Agaphonov V.I. Modelling of an anaphylaxis using BALB/c mice. Biomeditsina = Biomedicine, 2010, Vol. 1, no. 1, pp. 37-50. (In Russ.)Коваленко Л.П., Коржова К.В., Зайнуллина Л.Ф., Никитин С.В., Иванова Е.А., Журиков Р.В. Влияние производных 5-оксипиримидина на рост опухоли и содержание интерлейкинов в сыворотке крови самок мышей линии СВА с раком шейки матки (РШМ-5) // Биомедицинская химия, 2021. Т. 67, № 2. С. 158-161.Kovalenko L.P., Korzhova K.V., Zainullina L.F., Nikitin S.V., Ivanova E.A., Zhurikov R.V. Effect of 5-hydroxypyrimidine derivatives on tumor growth and cytokine concentration in blood serum of female CBA mice with cervical cancer (RSHM-5). Biomeditsinskaya khimiya = Biomedical Chemistry, 2021, Vol. 67, no. 2, pp. 158-161. (In Russ.)Коваленко Л.П., Коржова К.В., Никитин С.В. Противоаллергенная и противовоспалительная активность 5- оксипиримидина (СНК-411 и СНК-578) // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2020. Т. 83, № 10. С. 9-12.Kovalenko L.P., Korzhova K.V., Nikitin S.V. Antiallergenic and anti-inflammatory activity of 5-oxypirimidine. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology, 2020, Vol. 83, no. 10, pp. 9-12. (In Russ.)Кодониди И.П., Сочнев В.С., Терехов А.Ю., Сергеева Е.О., Рябухин И.Ю. Cинтез и изучение противовоспалительной активности 2-виниленпроизводных 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4h-пиримидин1-ил)-бензсульфамида // Современные проблемы науки и образования, 2021. № 4. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31053.Kodonidi I.P., Sochnev V.S., Terekhov A.Yu., Sergeeva E.O., Ryabukhin Yu.I. Synthesis and study of anti-inflammatory activity 2-vinyl derivatives of 4-(2,6-dimethyl-4-oxo-5-phenyl-4h-pyrimidin-1-Yl)-benzsulfonamide. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education, 2021, no. 4. [Electronic resource]. Access mode: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31053. (In Russ.)Коржова К.В., Коваленко Л.П., Иванова Е.А., Никитин С.В., Дурнев А.Д. Влияние производных 5-оксипиримидина на рост опухоли и продолжительность жизни мышей линии C57Bl/6 с эпидермоидной карциномой легких // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2020. Т. 169, № 2. С. 226-229.Korzhova K.V., Kovalenko L.P., Ivanova E.A., Nikitin S.V., Durnev A.D. Effects of 5-hydroxypyrimidine derivatives on tumor growth and lifespan of C57BL/6 mice with epidermoid lung carcinoma. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2020. Vol. 169, no. 2, pp. 262-265. (In Russ.)Кузнецова О.С., Таллерова А.В., Никитин С.В., Коваленко Л.П. Эффекты 5-оксипиримидина СНК411 на цитокиновый профиль в модели карциномы легкого Льюис у мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015. Т. 160, № 10. С. 488-491.Kuznetsova O.S., Tallerova A.V., Nikitin S.V., Kovalenko L.P. Effects of 5-pyrimidinol derivative snk-41 on cytokine profile of mice with lewis lung carcinoma. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2016, Vol. 160, no. 4, pp. 483-485. (In Russ.)Kузубовa Н.A., Tитовa O.Н. Т2-ассоциированные заболевания: в фокусе коморбидный пациент // Медицинский совет, 2020. № 17. С. 57-64.Kuzubova N.A., Titova O.N. T2-associated diseases: focus on the comorbid patient. Meditsinskiy sovet = Medical Council, 2020, no. 17, pp. 57-64. (In Russ.)Мачарадзе Д.Ш. Современные клинические аспекты оценки уровней общего и специфических IgE // Педиатрия, 2017. Т. 96, № 2. С. 121-127.Macharadze D.Sh. Modern clinical aspects of total and specific IgE evaluation. Pediatriya = Russian Pediatrics, 2017, Vol. 96, no. 2, pp. 121-127. (In Russ.)Никитин С.В., Коваленко Л.П., Ребеко А.Г., Журиков Р.В., Иванова Е.А., Дурнев А.Д. Синтез противоопухолевая и антиметастатическая активность производного 5-оксипиримидина // Химико-фармацевтический журнал, 2019. Т. 53, № 8. С. 20-23.Nikitin S.V., Rebeko A.G., Zhurikov R.V., Ivanova E.A., Durnev A.D. Synthesis and anti-tumor and antimetastatic activity of 5-hydroxypyrimidine derivatives. Khimikofarmatsevticheskiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal, 2019, Vol. 53, no. 8, pp. 697-700. (In Russ.)Akhtar W., Verma G., Khan M.F., Shaquiquzzaman M., Rana A., Anwer T., Akhter M., Alam M.M. Synthesis of hybrids of dihydropyrimidine and pyridazinone as potential anti-breast cancer agents. Mini Rev. Med. Chem., 2018, no. 18, pp. 369-379.Akhtar W., Verma G., Khan M.F., Shaquiquzzaman M., Rana A., Anwer T., Akhter M., Alam M.M. Synthesis of hybrids of dihydropyrimidine and pyridazinone as potential anti-breast cancer agents. Mini Rev. Med. Chem., 2018, no. 18, pp. 369-379.Gu Q.J., He G., Fan J., Li J., Li D., Zhao L., Huang L. Randomized controlled study of desloratadine citrate and loratadine in the treatment of allergic rhinitis. Int. J. Clin. Exp. Med., 2016, Vol. 9, no. 2, pp. 4388-4395.Gu Q.J., He G., Fan J., Li J., Li D., Zhao L., Huang L. Randomized controlled study of desloratadine citrate and loratadine in the treatment of allergic rhinitis. Int. J. Clin. Exp. Med., 2016, Vol. 9, no. 2, pp. 4388-4395.Jang H., Kim S.M., Rho M., Lee S.W., Song Y. Synthesis of thienopyrimidine derivatives as inhibitors of STAT3 Activation Induced by IL-6. J. Microbiol. Biotechol, 2019, Vol. 29, no. 6, pp. 856-862.Jang H., Kim S.M., Rho M., Lee S.W., Song Y. Synthesis of thienopyrimidine derivatives as inhibitors of STAT3 Activation Induced by IL-6. J. Microbiol. Biotechol, 2019, Vol. 29, no. 6, pp. 856-862.Li Q., Zhai C., Wang G., Zhou J., Li W., Xie L., Shi Z. Ginsenoside Rh1 attenuates ovalbumin-induced asthma by regulating Th1/Th2 cytokines balance. Biosci. Biotechnol. Biochem., 2021, Vol. 85, no. 8, pp. 1809-1817.Li Q., Zhai C., Wang G., Zhou J., Li W., Xie L., Shi Z. Ginsenoside Rh1 attenuates ovalbumin-induced asthma by regulating Th1/Th2 cytokines balance. Biosci. Biotechnol. Biochem., 2021, Vol. 85, no. 8, pp. 1809-1817.Loffler M., Fairbanks L.D., Zameitat E., Marinaki A.M., Simmonds A.H. Pyrimidine pathways in health and disease. Trends Mol. Med., 2005, Vol. 11, no. 9, pр. 430-437.Loffler M., Fairbanks L.D., Zameitat E., Marinaki A.M., Simmonds A.H. Pyrimidine pathways in health and disease. Trends Mol. Med., 2005, Vol. 11, no. 9, pр. 430-437.Putoczki T.L., Matthias E. IL-11 signaling as a therapeutic target for cancer. Immunotherapy, 2015, Vol. 7, no. 4, pp. 441-453.Putoczki T.L., Matthias E. IL-11 signaling as a therapeutic target for cancer. Immunotherapy, 2015, Vol. 7, no. 4, pp. 441-453.Waite J.C., Skokos D. Th17 response and inflammatory autoimmune diseases. Int. J. Inflamm., 2012, Vol. 2012, pp. 232-242.Waite J.C., Skokos D. Th17 response and inflammatory autoimmune diseases. Int. J. Inflamm., 2012, Vol. 2012, pp. 232-242.Wang H.W, Joise J.A. Alternative activation of tumor-associated macrophages by IL-4. Сell Cycle, 2010, Vol. 9, no. 24, pp. 4824-4835.Wang H.W, Joise J.A. Alternative activation of tumor-associated macrophages by IL-4. Сell Cycle, 2010, Vol. 9, no. 24, pp. 4824-4835.Wang L., Yi T., Kortylewski M., Pardoll D. M., Zeng D., Yu H. IL-17 can promote tumor growth through an IL-6–Stat3 signaling pathway. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 7, pp. 1457-1464.Wang L., Yi T., Kortylewski M., Pardoll D. M., Zeng D., Yu H. IL-17 can promote tumor growth through an IL-6–Stat3 signaling pathway. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 7, pp. 1457-1464.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.