mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-COI-2860mimmun-2860Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSСложная иммунобиология фактора некроза опухолей и новая анти-TNF терапияComplexity of immunobiology of tumor necrosis factor and novel anti-TNF therapyНедоспасовС. А.NedospasovS. А.

Недоспасов Сергей Артурович  – доктор биологических наук, академик РАН, главный научный сотрудник ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН»; профессор, биологический факультет, Научно-исследовательский институт физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»; руководитель направления «Иммунобиология и биомедицина» АНО ВО Научно-технологический Университет Сириус

119991, Москва, ул. Вавилова, 32,                                                        пгт Сириус, Краснодарский край

Sergei A. Nedospasov, PhD, MD (Biology), Full Member, Russian Academy of Sciences, Chief Research Associate, V. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Professor, Biological Faculty, A. Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, M. Lomonosov Moscow State University; Head, Division of Immunobiology and Biomedicine, Sirius University of Science and Technology

32 Vavilov St Moscow 119991,

Federal Territory Sirius, Krasnodar region

sergei.nedospasov@gmail.comФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта Российской академии наук»; Научно-исследовательский институт физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»; АНО ВО Научно-технологический Университет СириусРоссияV. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; A. Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, M. Lomonosov Moscow State University; Sirius University of Science and TechnologyRussian Federation202301062023253435440Copyright © Недоспасов С.А., 20232023Недоспасов С.А.Nedospasov S.А.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2860

Фактор некроза опухолей (TNF) был открыт почти 50 лет назад как в «сывороточный фактор» у мышей после инфекций или инъекции бактериального липополисахарида (ЛПС) и обладающий ярким противоопухолевым эффектом. Молекулярное клонирование установило, что этой активностью обладает небольшой белок (17 кДа), принадлежащий к широкому множеству цитокинов. В силу особенности организации кодирующей последовательности TNF в геноме, все клетки, продуцирующие растворимый TNF, несут на своей поверхности и мембранно-связанный цитокин. Физиологические эффекты TNF опосредованы передачей сигналов через два типа высокоспецифичных рецепторов. Несмотря на гомеостатические и защитные функции TNF, в случае его избыточной системной или локальной продукции могут развиваться различные патологии – от септического шока до хронического воспаления. Поэтому в практической иммунотерапии нашли свое применение не агонисты TNF (от которых ожидали противоопухолевых эффектов), а антагонисты-блокаторы, которые оказались эффективными при лечении целого ряда аутоиммунных заболеваний с воспалительным компонентом. Наши исследования на мышах, основанные на технологиях обратной генетики и экспериментальных моделях заболеваний, выявили парадоксальное свойство TNF, состоящее в том, что одни клеточные источники этого цитокина (такие как миелоидные клетки) способствовали развитию заболеваний, а другие клетки (например, Т-лимфоциты) производили защитную форму того же цитокина. Имеется несколько возможных механистических объяснений этому явлению. Одно из них предполагает, что «патогенный» цитокин продуцируется в растворимом виде и может оказывать системные эффекты, действуя через TNFR1. При этом защитные эффекты связаны с мембранно-связанным TNF, который действует через TNFR2. Известно, что системная антицитокиновая терапия сопровождается нежелательными побочными эффектами, которые гипотетически могут быть объяснены нейтрализацией «полезных» функций конкретного цитокина. На основании этих соображений нами были разработаны прототипы блокаторов TNF, которые ограничивают биодоступность этого цитокина только из его главного «патогенного» источника – миелоидных клеток. Эти блокаторы, называемые MYSTI, представляют собой биспецифичные миниантитела, лишенные Fc-домена и связывающие как TNF, так и поверхностный маркер миелоидных клеток. MYSTI удерживает вновь синтезированный TNF на поверхности клетки-продуцента, а затем интернализует его. Этот новый тип иммунотерапевтических препаратов уже показал эффективность в ряде экспериментальных заболеваний.

Tumor Necrosis Factor (TNF) was discovered almost 50 years ago as “serum factor” detected in mice following infections or administration of bacterial lipopolysaccharide (LPS), with a remarkable anti-tumor effect. Molecular cloning showed that this activity is mediated by a small protein (17 kDa), which belongs to a wide plethora of cytokines. Due to the particular organization of the TNF gene coding sequence, all cells producing soluble TNF also carry a membrane-bound cytokine on their surface. The physiological effects of TNF are mediated by signaling through two types of highly specific receptors. Despite established protective and homeostatic functions of TNF, when overproduced systemically or locally, it can trigger pathologies ranging from septic shock to autoimmune diseases. Therefore, in clinical immunotherapy there were not the TNF agonists, which were expected to induce anti-tumor effects, but rather the antagonistic blockers, that proved effective in a wide range of autoimmune diseases with an inflammatory component. Our studies in mice based on the technologies of reverse genetics and experimental disease models, revealed a paradoxical feature of TNF: some cellular sources of this cytokine (such as myeloid cells) promoted diseases, while other cell types (such as T lymphocytes) produced a protective form of the same cytokine. There are several possible mechanistic explanations for this phenomenon. On the one hand, the "pathogenic" cytokine is produced in a soluble form and can exert systemic effects via broadly expressed TNFR1. On the other hand, protective functions are mediated by the membrane-bound TNF via TNFR2. Systemic anti-cytokine therapy is known to be accompanied by undesirable side effects, which can hypothetically be explained by the neutralization of these protective functions. Thus, we developed prototypes of TNF blockers which limit the bioavailability of this cytokine only from its main “pathogenic” source – myeloid cells. This type of inhibitors, called MYSTI, represent bispecific mini-antibodies binding both TNF and a surface marker on myeloid cells and lacking the Fc domain. MYSTI retain newly synthesized TNF on the surface of the producing cell and then internalize it. This novel type of immunotherapy drug has already shown efficacy in a number of experimental disease models.

цитокиныантицитокиновая терапиябиспецифичные антителамышиные моделигуманизацияcytokinesanti-cytokine therapybispecific antibodiesmouse modelshumanizationThis study is supported by Russian Science Foundation, grant № 19-75-30032ReferencesAnolik J.H., Ravikumar R., Barnard J., Owen T., Almudevar A., Milner E.C.B, Miller C.H., Dutcher P.O., Hadley J.A., Sanz I. Cutting edge: anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis inhibits memory B lymphocytes via effects on lymphoid germinal centers and follicular dendritic cell networks. J. Immunol., 2008, Vol. 180, no. 2, pp. 688-692.Anolik J.H., Ravikumar R., Barnard J., Owen T., Almudevar A., Milner E.C.B, Miller C.H., Dutcher P.O., Hadley J.A., Sanz I. Cutting edge: anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis inhibits memory B lymphocytes via effects on lymphoid germinal centers and follicular dendritic cell networks. J. Immunol., 2008, Vol. 180, no. 2, pp. 688-692.Beutler B., Milsark I.W., Cerami A.C. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science, 1985, Vol. 229, no. 4716, pp. 869-871.Beutler B., Milsark I.W., Cerami A.C. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science, 1985, Vol. 229, no. 4716, pp. 869-871.Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxin‐induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1975, Vol. 72, no. 9, pp. 3666-3670.Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxin‐induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1975, Vol. 72, no. 9, pp. 3666-3670.Drutskaya M.S., Nosenko M.A., Gorshkova E.A., Mokhonov V.V., Zvartsev R.V., Polinova A.I., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Effects of myeloid cell-restricted TNF inhibitors in vitro and in vivo. J. Leukoc. Biol., 2020, Vol. 107, no. 6, pp. 933-939.Drutskaya M.S., Nosenko M.A., Gorshkova E.A., Mokhonov V.V., Zvartsev R.V., Polinova A.I., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Effects of myeloid cell-restricted TNF inhibitors in vitro and in vivo. J. Leukoc. Biol., 2020, Vol. 107, no. 6, pp. 933-939.Efimov G.F., Kruglov A.A., Khlopchatnikova Z., Rozov F., Mokhonov V.V., Rose-John S., Scheller J., Gordon S., Stacey M., Drutskaya M.S., Tillib S.V., Nedospasov S.A. Cell type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016, Vol. 113, no. 11, pp. 3006-3011.Efimov G.F., Kruglov A.A., Khlopchatnikova Z., Rozov F., Mokhonov V.V., Rose-John S., Scheller J., Gordon S., Stacey M., Drutskaya M.S., Tillib S.V., Nedospasov S.A. Cell type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016, Vol. 113, no. 11, pp. 3006-3011.Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? Annu. Rev. Immunol., 2001, Vol. 19, pp. 163-196.Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? Annu. Rev. Immunol., 2001, Vol. 19, pp. 163-196.Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J., Kruglov A.A., Marakusha B.I., Shakhov A.N., Murakami T., Drutskaya L.N., Forster I., Clausen B.E., Tessarollo L., Ryffel B., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by T cells and macrophages/ neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity, 2005, Vol. 22, no. 1, pp. 93-104.Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J., Kruglov A.A., Marakusha B.I., Shakhov A.N., Murakami T., Drutskaya L.N., Forster I., Clausen B.E., Tessarollo L., Ryffel B., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by T cells and macrophages/ neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity, 2005, Vol. 22, no. 1, pp. 93-104.Kruglov A.A., Drutskaya M.S., Schlienz D., Gorshkova E.A., Kurz K., Morawietz L., Nedospasov S.A. Contrasting contributions of TNF from distinct cellular sources in arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2020, Vol. 79, no. 11, pp. 1453-1459.Kruglov A.A., Drutskaya M.S., Schlienz D., Gorshkova E.A., Kurz K., Morawietz L., Nedospasov S.A. Contrasting contributions of TNF from distinct cellular sources in arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2020, Vol. 79, no. 11, pp. 1453-1459.Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell, 2001, Vol. 104, no. 4, pp. 487-501.Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell, 2001, Vol. 104, no. 4, pp. 487-501.Marino M.W., Dunn A., Grail D., Inglese M., Noguchi Y., Richards E., Jungbluth A., Wada H., Moore M., Williamson B., Basu S., Old L.J. Characterization of tumor necrosis factor-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, Vol. 94, no. 15, pp. 8093-8098.Marino M.W., Dunn A., Grail D., Inglese M., Noguchi Y., Richards E., Jungbluth A., Wada H., Moore M., Williamson B., Basu S., Old L.J. Characterization of tumor necrosis factor-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, Vol. 94, no. 15, pp. 8093-8098.Muller U., Jongeneel C.V., Nedospasov S.A., Lindall K.F., Steinmetz M. Tumor necrosis factor and lymphotoxin genes map close to H-2D in the mouse major histocompatibility complex. Nature, 1987, Vol. 325, pp. 265-267.Muller U., Jongeneel C.V., Nedospasov S.A., Lindall K.F., Steinmetz M. Tumor necrosis factor and lymphotoxin genes map close to H-2D in the mouse major histocompatibility complex. Nature, 1987, Vol. 325, pp. 265-267.Nedospasov S.A., Hirt B., Shakhov A.N., Dobrynin V.N., Kawashima E., Jongeneel C.V. The genes coding for tumor necrosis factor (TNF-alpha) and lymphotoxin (TNF-beta) are tandemly arranged on the chromosome 17 of the mouse. Nucleic. Acids. Res., 1986, Vol. 14, pp. 7713-7725.Nedospasov S.A., Hirt B., Shakhov A.N., Dobrynin V.N., Kawashima E., Jongeneel C.V. The genes coding for tumor necrosis factor (TNF-alpha) and lymphotoxin (TNF-beta) are tandemly arranged on the chromosome 17 of the mouse. Nucleic. Acids. Res., 1986, Vol. 14, pp. 7713-7725.Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient mice: a critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response. J. Exp. Med., 1996, Vol. 184, no. 4, pp. 1397-1411.Pasparakis M., Alexopoulou L., Episkopou V., Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient mice: a critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response. J. Exp. Med., 1996, Vol. 184, no. 4, pp. 1397-1411.Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S., Seeburg P.H., Derynck R., Palladino M.A., Kohr W.J., Aggarwal B.B., Goeddel D.V. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature, 1984, Vol. 312, no. 5996, pp. 724-729.Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S., Seeburg P.H., Derynck R., Palladino M.A., Kohr W.J., Aggarwal B.B., Goeddel D.V. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature, 1984, Vol. 312, no. 5996, pp. 724-729.Spies T., Morton C.C., Nedospasov S.A., Fiers W., Pious D., Strominger J.L. Genes for the tumor necrosis factors alpha and beta are linked to the human major histocompatibility complex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, Vol. 83, pp. 8699-8702.Spies T., Morton C.C., Nedospasov S.A., Fiers W., Pious D., Strominger J.L. Genes for the tumor necrosis factors alpha and beta are linked to the human major histocompatibility complex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, Vol. 83, pp. 8699-8702.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.