mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-CPO-2851mimmun-2851Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЦитокиновый профиль больных хроническим миелолейкозомCytokine profile in patients with chronic myeloid leukemiahttps://orcid.org/0000-0002-9940-961XАлександроваТ. Н.AleksandrovaT. N.

Александрова Туйара Никоновна – аспирант кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии.

630091, Новосибирск, Красный пр., 52

Тел./факс: 8 (924) 874-81-34

Tuiara N. Aleksandrova - Postgraduate Student, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology, Novosibirsk State Medical University.

52 Krasny Ave Novosibirsk 630091

Phone/fax: +7 (924) 874-81-34

alexandrova_tuyara@mail.ruМулинаИ. И.MulinaI. I.

Мулина Инна Ивановна – заведующая отделением гематологии.

Якутск

Inna I. Mulina - Head, Department of Hematology, Republican Hospital No. 1 – National Centre of Medicine.

Yakutsk

mulinainna@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2516-0778ЛямкинаА. С.LyamkinaA. S.

Лямкина Анна Сергеевна – к.м.н., доцент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии.

Новосибирск

Anna S. Lyamkina - PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology, Novosibirsk State Medical University.

Novosibirsk

anna_lyam@mail.ruСтуденикинаА. А.StudenikinaA. A.

Студеникина Анастасия Александровна – к.м.н., научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «НГМУ» МЗ РФ; научный сотрудник, НИИМББ ФГБНУ «ФИЦ ФТМ».

Новосибирск

Anastasia A. Studenikina - PhD (Medicine), Research Associate, Central Research Laboratory, Novosibirsk State Medical University; Research Associate, Institute of Molecular Biology and Biophysics, Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine.

Novosibirsk

st.aa73@gmail.comВараксинН. А.VaraksinN. A.

Вараксин Николай Анатольевич – заведующий лабораторией.

Новосибирск

Nikolay A. Varaksin - Head of Laboratory, JSC Vector-Best.

Novosibirsk

varaksin@vector-best.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8576-3717МихайловаЕ. С.MikhaylovaE. S.

Михайлова Елена Семеновна – научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «НГМУ» МЗ РФ; старший научный сотрудник, НИИМББ ФГБНУ «ФИЦ ФТМ».

Новосибирск

Elena S. Mikhaylova - Research Associate, Central Research Laboratory at the Novosibirsk State Medical University; Senior Research Associate, Institute of Molecular Biology and Biophysics, Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine.

Novosibirsk

lpciip@211.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6791-0314ПоспеловаТ. И.PospelovaT. I.

Поспелова Татьяна Ивановна – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии.

Новосибирск

Tatyana I. Pospelova - PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Therapy, Hematology and Transfusiology, Novosibirsk State Medical University.

Novosibirsk

postatgem@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6538-0089АутеншлюсА. И.AutenshlyusA. I.

Аутеншлюс Александр Исаевич – д.б.н., профессор, заведующий центральной научно-исследовательской лабораторией ФГБОУ ВО «НГМУ» МЗ РФ; главный научный сотрудник, НИИМББ ФГБНУ «ФИЦ ФТМ».

Новосибирск

Alexander I. Autenshlyus - PhD, MD (Biology), Professor, Head, Central Research Laboratory; Main Research Associate, Institute of Molecular Biology and Biophysics, Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine.

Novosibirsk

lpciip@211.ruФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationГАУ РС(Я) «Республиканская больница № 1 – Национальный центр медицины»РоссияRepublican Hospital No. 1 – National Centre of MedicineRussian FederationФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ; Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»РоссияNovosibirsk State Medical University; Institute of Molecular Biology and Biophysics, Federal Research Center of Fundamental and Translational MedicineRussian FederationАО «Вектор-Бест»РоссияJSC Vector-BestRussian Federation202412092023262329336Copyright © Александрова Т.Н., Мулина И.И., Лямкина А.С., Студеникина А.А., Вараксин Н.А., Михайлова Е.С., Поспелова Т.И., Аутеншлюс А.И., 20242024Александрова Т.Н., Мулина И.И., Лямкина А.С., Студеникина А.А., Вараксин Н.А., Михайлова Е.С., Поспелова Т.И., Аутеншлюс А.И.Aleksandrova T.N., Mulina I.I., Lyamkina A.S., Studenikina A.A., Varaksin N.A., Mikhaylova E.S., Pospelova T.I., Autenshlyus A.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2851

Развитие резистентности к ингибиторам тирозинкиназ (ИТК) в настоящее время является важной клинической проблемой в лечении больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). Исследования последних лет свидетельствуют о том, что одним из BCR/ABL-независимых факторов резистентности может являться аберрантная секреция цитокинов, способствующая персистированию лейкемических стволовых клеток на фоне непрерывной таргетной терапии.

Цель исследования – изучение концентрации цитокинов в сыворотке крови у больных ХМЛ в зависимости от эффективности лечения.

Определение концентрации цитокинов TNFα, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-18, IFNα и VEGF-А в сыворотке крови больных ХМЛ в хронической фазе (n = 84) и условно здоровых лиц (n = 30) проводили с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Больные ХМЛ в зависимости от длительности терапии были разделены на 3 группы: группа I – впервые выявленные больные (n = 10), группа II – больные, получающие терапию менее 12 месяцев (n = 10), и группа III – больные, получающие терапию более 12 месяцев – (n = 64).

Результаты исследования показали, что концентрация цитокинов среди больных ХМЛ статистически значимо различалась в зависимости от длительности терапии. Достоверно более высокая концентрация цитокинов IL-17, IL-6, IL-1β, IL-10, IL-18, IL-2 и TNFα была характерна для I группы больных по сравнению с контрольной группой. II группа больных также характеризовалась достоверно более высокими концентрациями TNFα, IL-6, IL-10, IL-18 и IFNα по сравнению с контрольной, а также IFNα по сравнению с группами I и III. У III группы больных концентрации IL-17, IL-1β, TNFα, IL-6, IL-10, IL-18 были статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой. При сравнении показателей больных III группы с больными I группы установлено, что концентрации IL-1β, IL-2 и IL-18 были статистически значимо ниже. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем экспрессии химерного гена BCR/ABL – маркера ХМЛ и концентрацией IL-1β и IL-17. Результаты ROC-анализа показали высокое качество моделей, характеризующее достижение большого молекулярного ответа (БМО) при низких концентрациях в сыворотке крови IL-1β, IL-6, IL-17 и VEFG.

Таким образом, результаты исследования показали, что определение концентрации IL-1β, IL-6, IL-17 и VEGF может являться прогностическим маркером для оценки эффективности терапии и вероятности достижения БМО у больных ХМЛ.

Resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is currently an important clinical problem in the management of patients with chronic myeloid leukemia (CML). Recent studies suggested that aberrant cytokine secretion may be among the BCR/ABL-independent mechanisms of resistance, thus contributing to the persistence of leukemic stem cells in spite of continuous targeted therapy. The aim of the study was to evaluate concentration of cytokines in the serum of patients with CML depending on the efficiency of therapy.

Quantitative determination of the cytokines (TNFα, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-18, IFNα and VEGF) in blood serum of patients with chronic-phase CML (n = 84) and healthy subjects (n = 30) was performed using enzyme immunoassay (ELISA). The patients with CML were divided into 3 groups depending on the duration of therapy: group I, newly diagnosed patients (n = 10); group II, patients receiving therapy for < 12 months (n = 10); group III included patients receiving therapy for more than 12 months (n = 64).

The results of our study showed that cytokine concentration among CML patients significantly differed, depending on the duration of therapy. Significantly higher concentration of IL-17, IL-6, IL-1β, IL-10, IL-18, IL-2 and TNFα was found in group I compared with control group. Group II patients also demonstrated significantly higher concentrations of TNFα, IL-6, IL-10, IL-18 and IFNα by comparison with control group, as well as higher concentration of IFNα compared with in groups I and III. In group III, concentrations of IL-17, IL-1β, TNFα, IL-6, IL-10, IL-18 were significantly higher than in control group. When compared with group I, it was found that concentrations of IL-1β, IL-2 and IL-18 were significantly lower. A direct correlation was found between expression levels of chimeric BCR/ABL gene, (a marker of CML malignancy), and concentrations of IL-1β and IL-17. ROC-analysis demonstrated high-quality models which showed an association between achievement of major molecular response (MMR) and low serum concentrations of IL-1β, IL-6 and IL-17.

Hence, the results of our study have shown that determination of IL-1β, IL-6 and IL-17 concentrations may be a prognostic marker for assessing the efficiency of therapy and probability of achieving MMR in CML.

хронический миелолейкозцитокинысыворотка кровиингибиторы тирозинкиназбольшой молекулярный ответрезистентностьchronic myeloid leukemiacytokinesblood serumtyrosine kinase inhibitorsmajor molecular responseresistanceReferencesКлинические рекомендации. Хронический миелолейкоз, 2020. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/142.Clinical quidelines. Chronic myeloid leukemia [Electronic resource]. Access mode: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/142.Соснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Гришаев М.П., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск, 2014. 128 с.Sosnina A.V., Velikaya N.V., Varaksin N.A., Grishaev M.P., Autenshlus A.I. The role of cytokines in the pathogenesis of malignant tumors. Novosibirsk, 2014. 128 p.Ågerstam H., Hansen N., von Palffy S., Sandén C., Reckzeh K., Karlsson C., Lilljebjörn H., Landberg N., Askmyr M., Högberg C., Rissler M., Porkka K., Wadenvik H., Mustjoki S., Richter J., Järås M., Fioretos T. IL1RAP antibodies block IL-1-induced expansion of candidate CML stem cells and mediate cell killing in xenograft models. Blood, 2016, Vol. 128, no. 23, рр. 2683-2693.Ågerstam H., Hansen N., von Palffy S., Sandén C., Reckzeh K., Karlsson C., Lilljebjörn H., Landberg N., Askmyr M., Högberg C., Rissler M., Porkka K., Wadenvik H., Mustjoki S., Richter J., Järås M., Fioretos T. IL1RAP antibodies block IL-1-induced expansion of candidate CML stem cells and mediate cell killing in xenograft models. Blood, 2016, Vol. 128, no. 23, рр. 2683-2693.Fisher D.A.C., Fowles J.S., Zhou A., Oh S.T. Inflammatory pathophysiology as a contributor to myeloproliferative neoplasms. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 683401. doi: 10.3389/fimmu.2021.683401.Fisher D.A.C., Fowles J.S., Zhou A., Oh S.T. Inflammatory pathophysiology as a contributor to myeloproliferative neoplasms. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 683401. doi: 10.3389/fimmu.2021.683401.Greten F.R., Grivennikov S.I. Inflammation and cancer: triggers, mechanisms and consequences. Immunity, 2019, Vol. 51, no. 1, рр. 27-41.Greten F.R., Grivennikov S.I. Inflammation and cancer: triggers, mechanisms and consequences. Immunity, 2019, Vol. 51, no. 1, рр. 27-41.Herrmann O., Kuepper M.K., Bütow M., Costa I.G., Appelmann I., Beier F., Luedde T., Braunschweig T., Koschmieder S., Brümmendorf T.H., Schemionek M. Infliximab therapy together with tyrosine kinase inhibition targets leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia. BMC Cancer, 2019, Vol. 19, no. 1, 658. doi: 10.1186/s12885-019-5871-2.Herrmann O., Kuepper M.K., Bütow M., Costa I.G., Appelmann I., Beier F., Luedde T., Braunschweig T., Koschmieder S., Brümmendorf T.H., Schemionek M. Infliximab therapy together with tyrosine kinase inhibition targets leukemic stem cells in chronic myeloid leukemia. BMC Cancer, 2019, Vol. 19, no. 1, 658. doi: 10.1186/s12885-019-5871-2.Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T., Schiffer C., Apperley J.F., Cervantes F., Clark R.E., Cortes J.E., Deininger M.W., Guilhot F., Hjorth-Hansen H., Hughes T.P., Jannsen J.J.W.M., Kantarjian H.M., Kim D.W., Larson R.A., Lipton J.H., Mahon F.X., Mayer J., Nicolini F., Niederwieser D., Pane F., Radich J.P., Rea D., Richter J., Rosti G., Rousselot P., Saglio G., Saußele S., Soverini S., Steegmann J.L., Turkina A., Zaritskey A., Hehlmann R. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia, 2020, Vol. 34, pp. 966-984.Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T., Schiffer C., Apperley J.F., Cervantes F., Clark R.E., Cortes J.E., Deininger M.W., Guilhot F., Hjorth-Hansen H., Hughes T.P., Jannsen J.J.W.M., Kantarjian H.M., Kim D.W., Larson R.A., Lipton J.H., Mahon F.X., Mayer J., Nicolini F., Niederwieser D., Pane F., Radich J.P., Rea D., Richter J., Rosti G., Rousselot P., Saglio G., Saußele S., Soverini S., Steegmann J.L., Turkina A., Zaritskey A., Hehlmann R. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia, 2020, Vol. 34, pp. 966-984.Kvasnicka H.M., Thiele J., Staib P., Schmitt-Graeff A., Griesshammer M., Klose J., Engels K., Krieneret S. Reversal of bone marrow angiogenesis in chronic myeloid leukemia following imatinib mesylate (STI571) therapy. Blood, 2004, Vol. 103, pp. 3549-3551.Kvasnicka H.M., Thiele J., Staib P., Schmitt-Graeff A., Griesshammer M., Klose J., Engels K., Krieneret S. Reversal of bone marrow angiogenesis in chronic myeloid leukemia following imatinib mesylate (STI571) therapy. Blood, 2004, Vol. 103, pp. 3549-3551.Lan T., Chen L., Wei X. Inflammatory cytokines in cancer: comprehensive understanding and clinical progress in gene therapy. Cells, 2021, Vol. 10, no. 1, 100. doi: 10.3390/cells10010100.Lan T., Chen L., Wei X. Inflammatory cytokines in cancer: comprehensive understanding and clinical progress in gene therapy. Cells, 2021, Vol. 10, no. 1, 100. doi: 10.3390/cells10010100.Luciano M., Krenn P.W., Horejs-Hoeck J. The cytokine network in acute myeloid leukemia. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 1000996. doi: 10.3390/cells10010100.Luciano M., Krenn P.W., Horejs-Hoeck J. The cytokine network in acute myeloid leukemia. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 1000996. doi: 10.3390/cells10010100.Masselli E., Pozzi G., Gobbi G., Merighi S., Gessi S., Vitale M., Carubbi C. Cytokine profiling in myeloproliferative neoplasms: overview on phenotype correlation, outcome prediction, and role of genetic variants. Cells, 2020, Vol. 9, no. 9, 2136. doi: 10.3390/cells9092136.Masselli E., Pozzi G., Gobbi G., Merighi S., Gessi S., Vitale M., Carubbi C. Cytokine profiling in myeloproliferative neoplasms: overview on phenotype correlation, outcome prediction, and role of genetic variants. Cells, 2020, Vol. 9, no. 9, 2136. doi: 10.3390/cells9092136.Mikkola T., Almahmoudi R., Salo T., Al-Samadi A. Variable roles of interleukin-17F in different cancers. BMC Cancer, 2022, Vol. 22, no. 1, 54. doi: 10.1186/s12885-021-08969-0.Mikkola T., Almahmoudi R., Salo T., Al-Samadi A. Variable roles of interleukin-17F in different cancers. BMC Cancer, 2022, Vol. 22, no. 1, 54. doi: 10.1186/s12885-021-08969-0.Nievergall E., Reynolds J., Kok C.H., Watkins D.B., Biondo M., Busfield S.J., Vairo G., Fuller K., Erber W.N., Sadras T., Grose R., Yeung D.T., Lopez A.F., Hiwase D.K., Hughes T.P., White D.L. TGF-α and IL-6 plasma levels selectively identify CML patients who fail to achieve an early molecular response or progress in the first year of therapy. Leukemia, 2016, Vol. 30, no. 6, рр. 1263-1272.Nievergall E., Reynolds J., Kok C.H., Watkins D.B., Biondo M., Busfield S.J., Vairo G., Fuller K., Erber W.N., Sadras T., Grose R., Yeung D.T., Lopez A.F., Hiwase D.K., Hughes T.P., White D.L. TGF-α and IL-6 plasma levels selectively identify CML patients who fail to achieve an early molecular response or progress in the first year of therapy. Leukemia, 2016, Vol. 30, no. 6, рр. 1263-1272.Reynaud D., Pietras E., Barry-Holson K., Mir A., Binnewies M., Jeanne M., Sala-Torra O., Radich J.P., Passegué E. IL-6 controls leukemic multipotent progenitor cell fate and contributes to chronic myelogenous leukemia development. Cancer Cell, 2011, Vol. 20, no. 5, рр. 661-673.Reynaud D., Pietras E., Barry-Holson K., Mir A., Binnewies M., Jeanne M., Sala-Torra O., Radich J.P., Passegué E. IL-6 controls leukemic multipotent progenitor cell fate and contributes to chronic myelogenous leukemia development. Cancer Cell, 2011, Vol. 20, no. 5, рр. 661-673.Riether C., Schürch C.M., Ochsenbein A.F. Regulation of hematopoietic and leukemic stem cells by the immune system. Cell Death Differ., 2015, Vol. 22, no. 2, рр. 187-198.Riether C., Schürch C.M., Ochsenbein A.F. Regulation of hematopoietic and leukemic stem cells by the immune system. Cell Death Differ., 2015, Vol. 22, no. 2, рр. 187-198.Saraiva M., Vieira P., O’Garra A. Biology and therapeutic potential of interleukin-10. J. Exp. Med., 2020, Vol. 217, no. 1, e20190418. doi: 10.1084/jem.20190418.Saraiva M., Vieira P., O’Garra A. Biology and therapeutic potential of interleukin-10. J. Exp. Med., 2020, Vol. 217, no. 1, e20190418. doi: 10.1084/jem.20190418.Shah M., Bhatia R. Preservation of quiescent chronic myelogenous leukemia stem cells by the bone marrow microenvironment. Adv. Exp. Med. Biol., 2018, Vol. 1100, pp. 97-110.Shah M., Bhatia R. Preservation of quiescent chronic myelogenous leukemia stem cells by the bone marrow microenvironment. Adv. Exp. Med. Biol., 2018, Vol. 1100, pp. 97-110.Sharma K., Singh U., Rai M., Shukla J., Gupta V., Narayan G., Kumar S. Interleukin 6 and disease transformation in chronic myeloid leukemia: A Northeast Indian population study. J. Cancer Res. Ther., 2020, Vol. 16, no. 1, рр. 30-33.Sharma K., Singh U., Rai M., Shukla J., Gupta V., Narayan G., Kumar S. Interleukin 6 and disease transformation in chronic myeloid leukemia: A Northeast Indian population study. J. Cancer Res. Ther., 2020, Vol. 16, no. 1, рр. 30-33.Shen N., Liu S., Cui J., Li Q., You Y., Zhong Z., Cheng F., Guo A.Y., Zou P., Yuan G., Zhu X. Tumor necrosis factor α knockout impaired tumorigenesis in chronic myeloid leukemia cells partly by metabolism modification and miRNA regulation. Onco Targets Ther., 2019, Vol. 29, no. 12, р. 2355-2364.Shen N., Liu S., Cui J., Li Q., You Y., Zhong Z., Cheng F., Guo A.Y., Zou P., Yuan G., Zhu X. Tumor necrosis factor α knockout impaired tumorigenesis in chronic myeloid leukemia cells partly by metabolism modification and miRNA regulation. Onco Targets Ther., 2019, Vol. 29, no. 12, р. 2355-2364.Zhang B., Ho Y.W., Huang Q., Maeda T., Lin A., Lee S.U., Hair A., Holyoake T.L., Huettner C., Bhatia R. Altered microenvironmental regulation of leukemic and normal stem cells in chronic myelogenous leukemia. Cancer Cell, 2012, Vol. 21, no. 4, pp. 577-592.Zhang B., Ho Y.W., Huang Q., Maeda T., Lin A., Lee S.U., Hair A., Holyoake T.L., Huettner C., Bhatia R. Altered microenvironmental regulation of leukemic and normal stem cells in chronic myelogenous leukemia. Cancer Cell, 2012, Vol. 21, no. 4, pp. 577-592.Zhao J., Chen X., Herjan T., Li X. The role of interleukin-17 in tumor development and progression. J. Exp. Med., 2020, Vol. 217, no. 1, е20190297. doi: 10.1084/jem.20190297.Zhao J., Chen X., Herjan T., Li X. The role of interleukin-17 in tumor development and progression. J. Exp. Med., 2020, Vol. 217, no. 1, е20190297. doi: 10.1084/jem.20190297.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.