Печникова Надежда Александровна – младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧинфекции, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; студентка биологического факультета, Санкт-Петербургский государственный университет
Санкт-Петербург
Pechnikova Nadezhda Alexandrovna, Junior Research Associate, Laboratory of Immunology and Virology HIV
St. Petersburg
Останкова Юлия Владимировна – к.б.н., заведующая лабораторией иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии
Адрес для переписки:Останкова Юлия Владимировна -ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека197101, Россия, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14.Тел.: 8 (812) 233-20-92.
Ostankova Yulia V., PhD (Biology), Head, Laboratory of Immunology and Virology HIV, Senior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology
Address for correspondence:Yulia V. Ostankova –Saint Petersburg Pasteur Institute 14 Mira StSt. Petersburg197101 Russian FederationPhone: +7 (812) 233-20-92.
Сайтгалина Мария Александровна – младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии
Санкт-Петербург
Saitgalina Maria Alexandrovna, Junior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology
St. Petersburg
Бебяков Александр Михайлович – лаборант-исследователь лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции
Санкт-Петербург
Bebyakov Alexander Mikhailovich, Laboratory Research Assistant, Laboratory of Immunology and Virology HIV
St. Petersburg
Тотолян Арег Артемович– д.м.н., профессор, академик РАН, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии, директор Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера; заведующий кафедрой иммунологии ПСПбГМУ МЗ РФ
Санкт-Петербург
Totolian Areg Artemovich, PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Head, Laboratory of Molecular Immunology, Director of Saint Petersburg Pasteur Institute; Head, Department of Immunology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University
St. Petersburg
Основная причина отека при наследственном ангиоотеке (НАО) связана с повышенным уровнем брадикинина, вызванным дефицитом/изменением функциональной активности C1-INH, связанными с мутациями в гене SERPING1 или мутациями в генах F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF и HS3ST6 при нормальном уровне и функциональности ингибитора С1-эстеразы. Выявление новых мутаций, которые могут играть роль в патогенезе НАО, является важным шагом в понимании и лечении заболевания. Однако оценка или анализ влияния конкретных мутаций или комбинаций мутаций на организм остается серьезной проблемой. Целью работы являлся прогностический анализ in silico редкого синонимичного варианта NC_000003.12:g.186725098T>C гена KNG1 и его влияние на развитие симптомов НАО. Материалом служил образец цельной крови, полученный от женщины с клиническими проявлениями наследственного ангиоотека без снижения уровней и функции C1-ингибитора. Методы исследования включали секвенирование полного экзома пациентки, биоинформатический анализ мутации гена KNG1 с использованием ряда баз данных и веб-ресурсов. Результаты. При обработке данных полноэкзомного секвенирования нами обнаружен синонимичный вариант в гене KNG1 (экзон 4, изоформа 1): NC_000003.12:g.186725098T>C. Пациентка является гетерозиготным носителем варианта, который, по данным TOPMED, встречается с частотой 0,000004 (1:264690). Однако этот синонимичный вариант не имеет данных о патогенности и не помечен в базе данных ClinVar. Анализ показал, что вариант является патогенным из-за изменений, затрагивающих сайт сплайсинга. Потеря функции возможна в положениях с 28 по 132 (цистатин-кининогеновый домен) и в положениях со 120 по 628, среди которых особенно значимы положения 379-380/389-390 (где происходит расщепление калликреина), 380-389 (отвечает за образование Lys-брадикинина) и 381-389 (отвечает за образование брадикинина). Предположительно, выявленный вариант может приводить к развитию спорадических отеков несколькими путями, связанными с образованием брадикинина или его аналогов. А именно: (1) мутантный высокомолекулярный кининоген легче активируется калликреином и становится источником образования брадикинина посредством калликреин-кининовой системы; (2) механизм образования брадикинина претерпевает значительные изменения и приводит к образованию функционально активного, но аберрантного брадикинина, что изменяет его инактивацию ферментами с последующим увеличением периода полужизни; (3) изменения в положениях 380-389 приводят к изменениям в репродукции Lys-брадикинина, так что на последующих этапах он «легче» расщепляется до брадикинина аргининаминопептидазой. Таким образом, результаты нашего исследования указывают на возможную роль идентифицированного варианта гена KNG1 в развитии НАО. Кроме того, результаты также подчеркивают важность дальнейших исследований синонимичных вариантов гена KNG1, которые могут пролить свет на этиологию заболевания.
The main cause of edema in hereditary angioedema (HAE) is due to elevated bradykinin levels, caused either by C1-INH deficiency/change in functional activity and caused by mutations in the SERPING1 gene or by mutations in the F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF and HS3ST6 genes with a normal level and functionality of the C1-esterase inhibitor. The aim of the work was in silico prognostic analysis of the rare synonymous variant NC_000003.12:g.186725098T>C in the KNG1 gene and its impact on the development of HAE symptoms. The material was a whole blood sample obtained from a woman with clinical manifestations of hereditary angioedema without a decrease in the levels and function of the C1 inhibitor. The research methods included whole exome sequencing, bioinformatic analysis of the KNG1 gene mutation using a number of databases and web resources. Results. When processing full-exome sequencing data, we detected a synonymous variant in the KNG1 gene (exon 4, isoform 1): NC_000003.12:g.186725098T>C. The patient is a heterozygous carrier of the variant, with a frequency of 0.000004 (1:264690). Presumably, the identified variant can lead to the development of sporadic edema through several pathways that are associated with the formation of bradykinin or its analogues. Therefore, (1) the mutant high-molecular-weight kininogen is more easily activated by kallikrein and becomes a source of bradykinin formation through the kallikrein-kinin system; (2) the mechanism of bradykinin formation undergoes significant changes and results in the formation of functionally active but aberrant bradykinin, which alters its inactivation by enzymes with a consequent increase in its half-life, (3) the changes in positions 380-389 bring about modifications in Lys-bradykinin reproduction such that in subsequent steps it is “easily” cleaved to bradykinin by arginine aminopeptidase. The results of our study therefore indicate a possible role of the identified variant in the KNG1 gene in the development of HAE.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.