Глебездина Наталья Сергеевна – кандидат биологических наук, младший научный сотрудник лаборатории иммунорегуляции
614081, г. Пермь, ул. Голева, 13
Natalia S. Glebezdina, PhD (Biology), Junior Research Associate, Laboratory of Immunoregulation
13 Golev St Perm 614081
Куклина Елена Михайловна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунорегуляции
Пермь
Elena M. Kuklina, PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Immunoregulation
Perm
Некрасова Ирина Валерьевна – кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории иммунорегуляции
Пермь
Irina V. Nekrasova, PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Immunoregulation
Perm
Гормон мелатонин обладает широким спектром биологических эффектов и регулирует работу практически всех органов и систем организма. В иммунной системе важнейшей мишенью мелатонина являются основные эффекторы адаптивного иммунитета – Т-лимфоциты: они экспрессируют специфические мелатониновые рецепторы – мембранные, МТ1 и МТ2, и ядерный, RORa (все с разной аффинностью к гормону), а также ряд внутриклеточных молекул, неспецифически связывающих мелатонин в высоких концентрациях. Более того, в исследованиях in vitro многими авторами показана собственная продукция мелатонина Т-лимфоцитами в ответ на поликлональную активацию, а также участие такого эндогенного мелатонина в качестве аутокринного или паракринного фактора в индукции синтеза Т-клетками IL-2 и IL-2-рецептора (IL-2R), причем в реализацию данных эффектов были вовлечены как мембранные, так и ядерный рецепторы для мелатонина. Поскольку IL-2/IL-2Rзависимый сигнал является ключевым событием в индукции пролиферативного ответа Т-лимфоцитов, собственный мелатонин, по-видимому, напрямую задействован как минимум в клональной экспансии этих клеток. Мы в настоящей работе исследовали вклад Т-клеточного мелатонина в регуляцию следующего этапа активации Т-лимфоцитов, а именно, в дифференцировку Т-хелперных популяций Th17 и Treg. Показано, что блокада и мембранных, и ядерного мелатониновых рецепторов не вызывает статистически значимых изменений в дифференцировке Th17, хотя тенденция к снижению фиксировалась. В то же время, уровень CD4+FoxP3+Т-клеток снижался на фоне неселективной блокады мембранных рецепторов для гормона, а концентрация соответствующего Treg-ассоциированного цитокина TGF-b в супернатантах активированных культур снижалась как в случае неселективной блокады МТ1/МТ2, так и при селективной блокаде МТ2. Полученные данные свидетельствуют о том, что мелатонин, продуцируемый Т-лимфоцитами в культуре, может вносить вклад в контроль дифференцировки наивных CD4+Т-клеток в Treg in vitro, причем действие гормона опосредуется мембранными мелатониновыми рецепторами. Наличие у Т-лимфоцитов большого количества разноаффинных мишеней для мелатонина определяет ключевую роль концентрации гормона в его эффектах в отношении этих клеток. Поэтому важно учитывать собственную продукцию гормона лимфоцитами, поскольку Т-клеточный мелатонин может маскировать эффекты экзогенного гормона или препятствовать его действию за счет конкурентного связывания с гормональными рецепторами.
The hormone melatonin is involved in regulation of functioning of almost all organs and systems of the organism. In the immune system, T lymphocytes are an important target of melatonin: they express specific melatonin receptors with different affinities – membrane MT1 and MT2 and nuclear RORa, as well as intracellular molecules that nonspecifically bind melatonin at high concentrations. Moreover, many in vitro studies reveal their own production of melatonin by T lymphocytes in response to polyclonal activation and its involvement as autocrine or paracrine factor in the induction of IL-2 and IL-2 receptor (IL-2R) synthesis by T cells, with melatonin receptors involvement in implementation of these effects. Since IL-2/IL-2R-dependent signal is a key event in T lymphocytes proliferative response induction, intrinsic melatonin seems to be directly involved at least in the clonal expansion of these cells. In this work, we investigated the contribution of T cells’ melatonin to regulation of the next stage of T lymphocyte activation, namely, the differentiation of T helper populations Th17 and Treg. It was shown that blockade of both membrane and nuclear melatonin receptors did not cause statistically significant changes in Th17 differentiation, although the trend was fixed for a decrease. Simultaneously, CD4+FoxP3+Т cells level decreased under the nonselective blockade of membrane hormone receptors, and Treg-associated cytokine TGF-b concentration in activated cultures supernatants decreased both in case of MT1/MT2 nonselective blockade and MT2 selective blockade. The data indicate that melatonin produced by T lymphocytes in culture can contribute to the control of naive CD4+T cell differentiation into Treg in vitro, and the hormone effects are mediated by membrane melatonin receptors. The presence of a large number targets with different affinities for melatonin in T lymphocytes determines the key role of the hormone concentration in its effects on these cells. And when interpreting data on melatonin-dependent regulation of Treg, it is important to take into account the hormone’s own production by lymphocytes, since T cells’ melatonin can mask the exogenous hormone effects or interfere with its action due to competitive binding to hormone receptors.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.