mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-CIT-2797mimmun-2797Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSИзменения состава микробиоты кишечника, ассоциированные с дефицитом IL-6Changes in the composition of the intestinal microbiota, associated with IL-6 deficiencyhttps://orcid.org/0000-0003-1231-7737ГубернатороваЕ. О.GubernatorovaE. O.

Екатерина Олеговна Губернаторова – кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов иммунитета ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины, ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук

119991, Москва, ул. Вавилова, 32

Ekaterina O. Gubernatorova, PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Molecular Mechanisms of Immunity, V. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Research Associate, Center for Precision Genome Editing and Genetic Technologies for Biomedicine, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences

32 Vavilov St Moscow 119991

ekaterina.gubernatorova412@gmail.comПолиноваА. И.PolinovaA. I.

Полинова Альмина Игоревна – старший лаборант лаборатории молекулярных механизмов иммунитета

Москва

Senior Laboratory Assistant, Laboratory of Molecular Mechanisms of Immunity

Moscow

almpolinova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5818-2829ЮраковаТ. Р.YurakovaT. R.

Юракова Таисия Ринатовна – ведущий инженер лаборатории молекулярных механизмов иммунитета

Москва

Leading Engineer, Laboratory of Molecular Mechanisms of Immunity

Moscow

yurakova.taisiya@mail.ruНедоспасовС. А.NedospasovS. A.

Недоспасов Сергей Артурович – доктор биологических наук, академик РАН, главный научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов иммунитета ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва; руководитель направления «Иммунобиология и биомедицина», Научнотехнологический университет «Сириус»; главный научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины, ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук

Москва,

Федеральная территория Сириус

PhD, MD (Biology), Full Member, Russian Academy of Sciences, Chief Research Associate, Laboratory of Molecular Mechanisms of Immunity, V. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow; Head, Immunobiology and Biomedicine Department, Sirius University of Science and Technology; Chief Research Associate, Center for Precision Genome Editing and Genetic Technologies for Biomedicine, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences

Moscow,

Federal Territory Sirius

sergei.nedospasov@googlemail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3197-9779ДруцкаяМ. С.DrutskayaМ. S.

Друцкая Марина Сергеевна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярных механизмов иммунитета ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; ведущий научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины, ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук

Москва

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Molecular Mechanisms of Immunity, V. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Leading Research Associate, Center for Precision Genome Editing and Genetic Technologies for Biomedicine, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences

Moscow

marinadru@googlemail.comФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины, ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наукРоссияV. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Center for Precision Genome Editing and Genetic Technologies for Biomedicine, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наукРоссияV. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины, ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; Научно-технологический университет «Сириус»РоссияV. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Center for Precision Genome Editing and Genetic Technologies for Biomedicine, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences; Sirius University of Science and TechnologyRussian Federation202301062023253595600Copyright © Губернаторова Е.О., Полинова А.И., Юракова Т.Р., Недоспасов С.А., Друцкая М.С., 20232023Губернаторова Е.О., Полинова А.И., Юракова Т.Р., Недоспасов С.А., Друцкая М.С.Gubernatorova E.O., Polinova A.I., Yurakova T.R., Nedospasov S.A., Drutskaya М.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2797

Интерлейкин-6 (IL-6) – цитокин широкого спектра действия, который участвует в иммунной, нервной и эндокринной регуляции многих биологических процессов. IL-6 выполняет как гомеостатические, так и патогенные функции, в том числе он является одним из ключевых участников цитокинового шторма при COVID-19, а также контролирует выработку белков острой фазы при воспалении. IL-6 вовлечен в поддержание кишечного гомеостаза и играет ключевую роль как в индукции воспаления, так и в восстановлении кишечника после повреждения. В свою очередь, комменсальная микробиота – населяющие кишечник организма-хозяина эукариоты, прокариоты и вирусы – представляет собой один из ключевых факторов, модулирующих иммунный ответ в кишечнике. Так, преобладание определенных групп организмов связывают с развитием воспаления кишечника, а пробиотики и антибиотики успешно применяются как поддерживающая терапия при воспалительных заболеваниях кишечника. IL-6 необходим для поддержания барьерной функции кишечника, поскольку передача сигнала от данного цитокина модулирует пролиферацию клеток кишечника, что необходимо для их своевременного обновления как в гомеостазе, так и при воспалении. Установлено, что генетическая инактивация IL6 способствует развитию кишечного воспаления, при этом вклад IL-6 в регуляцию состава микробиоты остается неясным. Для изучения этого вопроса был проведен анализ образцов стула наивных мышей дикого типа и мышей, дефицитных по IL6 (IL-6 KO), полученных на генетической основе С57Bl/6. Установлено, что у нокаутных мышей на фоне дефицита IL-6 наблюдаются значительные изменения в представленности отдельных таксономических групп, которые, предположительно, и обеспечивают чувствительность IL-6 KO к развитию колита. Было обнаружено, что у IL-6 KO мышей по сравнению с мышами дикого типа наиболее существенно снижается относительное содержание Firmicutes и Clostridiales и повышается – Bacteroides. Полученные нами данные о снижении представленности Firmicutes у мышей с дефицитом IL-6, а также о снижении представленности Lactobacillaceae и других крупных таксонов говорят о том, что композиция микробиоты IL-6 KO мышей отчасти похожа на композицию микробиоты, характерную для хронического воспаления кишечника. Настоящая работа представляет основу для дальнейших исследований вклада IL-6-опосредованных изменений микробиоты в поддержание гомеостаза кишечника и развитие воспаления.

Interleukin-6 (IL-6) is a broad-spectrum cytokine involved in the immune, nervous, and endocrine regulation of many biological processes. IL-6 performs both homeostatic and pathogenic functions. It is one of the key factors in the cytokine storm in COVID-19, and it also controls the production of acute phase proteins during inflammation. IL-6 is involved in the maintenance of intestinal homeostasis and is required for both the induction of inflammation and the repair of the injured intestinal tissue. In turn, the commensal microbiota, represented by eukaryotes, prokaryotes, and viruses, is one of the key factors modulating the immune response in the gut. The predominance of certain groups of commensal microorganisms is associated with the development of intestinal inflammation, while probiotics and antibiotics are successfully used to control inflammatory bowel disease. IL-6 is also necessary to maintain the barrier function of the intestine by modulating the proliferation of intestinal cells, which is necessary for their timely renewal both in homeostasis and inflammation. It has been established that the genetic inactivation of IL6 contributes to the development of intestinal inflammation, while the involvement of IL-6 in the control of the gut microbiota composition remains unclear. To investigate this issue, we analyzed stool samples from wild-type naive mice and mice deficient in IL6 (IL-6 KO) generated on the C57Bl/6 genetic background. It has been determined that IL-6 KO shows significant changes in some taxonomic groups of commensals, which may explain the sensitivity of IL-6 KO to the development of colitis. Interestingly, the relative contents of Firmicutes and Clostridiales are significantly reduced, whereas Bacteroides are increased in IL-6 KO as compared with wild-type mice. Our data on the reduction of Firmicutes, Lactobacillaceae, and other large taxa in IL-6 deficient mice suggest that the microbiota composition of IL-6 KO mice is somewhat similar to that of mice with chronic intestinal inflammation. Our study serves as a perspective for further research on the contribution of IL-6-mediated changes in the microbiota composition to the maintenance of intestinal homeostasis and the development of chronic gut inflammation.

IL-6микробиотавоспаление кишечникамаркеры воспалениямышиные моделикохаузингIL-6microbiotaintestinal inflammationinflammatory markersmouse modelscohousing KThis work was supported by the Russian Science Foundation grant 22-25-00534.ReferencesAtarashi K., Tanoue T., Oshima K., Suda W., Nagano Y., Nishikawa H., Fukuda S., Saito T., Narushima S., Hase K., Kim S., Fritz J.V., Wilmes P., Ueha S., Matsushima K., Ohno H., Olle B., Sakaguchi S., Taniguchi T., Morita H., Hattori M., Honda K. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature, 2013, Vol. 500, no. 7461, pp. 232-236.Atarashi K., Tanoue T., Oshima K., Suda W., Nagano Y., Nishikawa H., Fukuda S., Saito T., Narushima S., Hase K., Kim S., Fritz J.V., Wilmes P., Ueha S., Matsushima K., Ohno H., Olle B., Sakaguchi S., Taniguchi T., Morita H., Hattori M., Honda K. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature, 2013, Vol. 500, no. 7461, pp. 232-236.Azad M.A.K., Sarker M., Li T., Yin J. Probiotic Species in the modulation of gut microbiota: an overview. Biomed Res. Int., 2018, Vol. 2018, 9478630. doi: 10.1155/2018/9478630.Azad M.A.K., Sarker M., Li T., Yin J. Probiotic Species in the modulation of gut microbiota: an overview. Biomed Res. Int., 2018, Vol. 2018, 9478630. doi: 10.1155/2018/9478630.Chiu C.C., Ching Y.H., Wang Y.C., Liu J.Y., Li Y.P., Huang Y.T., Chuang H.L. Monocolonization of germ-free mice with Bacteroides fragilis protects against dextran sulfate sodium-induced acute colitis. Biomed Res. Int., 2014, Vol. 2014, 675786. doi: 10.1155/2014/675786.Chiu C.C., Ching Y.H., Wang Y.C., Liu J.Y., Li Y.P., Huang Y.T., Chuang H.L. Monocolonization of germ-free mice with Bacteroides fragilis protects against dextran sulfate sodium-induced acute colitis. Biomed Res. Int., 2014, Vol. 2014, 675786. doi: 10.1155/2014/675786.Dalal S.R., Chang E.B. The microbial basis of inflammatory bowel diseases. J. Clin. Invest., 2014, Vol. 124, no. 10, pp. 4190-4196.Dalal S.R., Chang E.B. The microbial basis of inflammatory bowel diseases. J. Clin. Invest., 2014, Vol. 124, no. 10, pp. 4190-4196.Frank D.N., St Amand A.L., Feldman R.A., Boedeker E.C., Harpaz N., Pace N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, Vol. 104, no. 34, pp. 13780-13785.Frank D.N., St Amand A.L., Feldman R.A., Boedeker E.C., Harpaz N., Pace N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, Vol. 104, no. 34, pp. 13780-13785.Garrett W.S., Lord G.M., Punit S., Lugo-Villarino G., Mazmanian S.K., Ito S., Glickman J.N., Glimcher L.H. Communicable ulcerative colitis induced by T-bet deficiency in the innate immune system. Cell, 2007, Vol. 131, no. 1, pp. 33-45.Garrett W.S., Lord G.M., Punit S., Lugo-Villarino G., Mazmanian S.K., Ito S., Glickman J.N., Glimcher L.H. Communicable ulcerative colitis induced by T-bet deficiency in the innate immune system. Cell, 2007, Vol. 131, no. 1, pp. 33-45.Grivennikov S., Karin E., Terzic J., Mucida D., Yu G.Y., Vallabhapurapu S., Scheller J., Rose-John S., Cheroutre H., Eckmann L., Karin M. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer. Cancer Cell, 2009, Vol. 15, no. 2, pp. 103-113.Grivennikov S., Karin E., Terzic J., Mucida D., Yu G.Y., Vallabhapurapu S., Scheller J., Rose-John S., Cheroutre H., Eckmann L., Karin M. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer. Cancer Cell, 2009, Vol. 15, no. 2, pp. 103-113.Honda K., Littman D.R. The microbiome in infectious disease and inflammation. Annu Rev. Immunol., 2012, Vol. 30, pp. 759-795.Honda K., Littman D.R. The microbiome in infectious disease and inflammation. Annu Rev. Immunol., 2012, Vol. 30, pp. 759-795.Ji Y., Tao T., Zhang J., Su A., Zhao L., Chen H., Hu Q. Comparison of effects on colitis-associated tumorigenesis and gut microbiota in mice between Ophiocordyceps sinensis and Cordyceps militaris. Phytomedicine, 2021, Vol. 90, 153653. doi: 10.1016/j.phymed.2021.153653.Ji Y., Tao T., Zhang J., Su A., Zhao L., Chen H., Hu Q. Comparison of effects on colitis-associated tumorigenesis and gut microbiota in mice between Ophiocordyceps sinensis and Cordyceps militaris. Phytomedicine, 2021, Vol. 90, 153653. doi: 10.1016/j.phymed.2021.153653.Jones S.A., Jenkins B.J. Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nat. Rev. Immunol., 2018, Vol. 18, no. 12, pp. 773-789.Jones S.A., Jenkins B.J. Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nat. Rev. Immunol., 2018, Vol. 18, no. 12, pp. 773-789.McGovern D.P., Kugathasan S., Cho J.H. Genetics of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 2015, Vol. 149, no. 5, pp. 1163-1176.McGovern D.P., Kugathasan S., Cho J.H. Genetics of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 2015, Vol. 149, no. 5, pp. 1163-1176.Sansonetti P.J., Medzhitov R. Learning tolerance while fighting ignorance. Cell, 2009, Vol. 138, no. 3, pp. 416-420.Sansonetti P.J., Medzhitov R. Learning tolerance while fighting ignorance. Cell, 2009, Vol. 138, no. 3, pp. 416-420.Strober W., Fuss I.J., Blumberg R.S. The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev. Immunol., 2002, Vol. 20, pp. 495-549.Strober W., Fuss I.J., Blumberg R.S. The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev. Immunol., 2002, Vol. 20, pp. 495-549.Tap J., Mondot S., Levenez F., Pelletier E., Caron C., Furet J.P., Ugarte E., Muñoz-Tamayo R., Paslier D.L., Nalin R., Dore J., Leclerc M. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environ. Microbiol., 2009, Vol. 10, pp. 2574-2584.Tap J., Mondot S., Levenez F., Pelletier E., Caron C., Furet J.P., Ugarte E., Muñoz-Tamayo R., Paslier D.L., Nalin R., Dore J., Leclerc M. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environ. Microbiol., 2009, Vol. 10, pp. 2574-2584.Wu S., Rhee K.J., Albesiano E., Rabizadeh S., Wu X., Yen H.R., Huso D.L., Brancati F.L., Wick E., McAllister F., Housseau F., Pardoll D.M., Sears C.L. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat. Med., 2009, Vol. 15, no. 9, pp. 1016-1022.Wu S., Rhee K.J., Albesiano E., Rabizadeh S., Wu X., Yen H.R., Huso D.L., Brancati F.L., Wick E., McAllister F., Housseau F., Pardoll D.M., Sears C.L. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nat. Med., 2009, Vol. 15, no. 9, pp. 1016-1022.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.