mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-COP-2786mimmun-2786Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSСравнение фенотипических свойств врожденных лимфоидных клеток на разных стадиях ревматоидного артритаComparison of phenotypic properties of innate lymphoid cells at various stages of rheumatoid arthritishttps://orcid.org/0000-0003-2720-0961БоеваО. С.BoevaO. S.

Боева Ольга Сергеевна — студентка, лаборант-исследователь лаборатории клинической иммунопатологии ФГБНУ «НИИ фундаментальной и клинической иммунологии»; студентка ФГАОУ ВО «НГУ».

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Тел.: 8 (383) 227-01-35

Olga S. Boeva - Student, Laboratory Assistant, Laboratory of Clinical Immunopathology, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology; Student, Novosibirsk National Research State University.

14 Yadrintsevskaya St Novosibirsk 630099

Phone: +7 (383) 227-01-35

starchenkova97@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1756-1782КозловВ. А.KozlovV. A.

Козлов Владимир Александрович — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий лабораторией клинической иммунопатологии, научный руководитель.

Новосибирск

Vladimir A. Kozlov - PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Head, Laboratory of Clinical Immunopathology, Scientific Director, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

vakoz40@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7213-7482СизиковА. Э.SizikovA. E.

Сизиков Алексей Эдуардович — кандидат медицинских наук, врач-ревматолог, заведующий отделением ревматологии.

Новосибирск

Alexey E. Sizikov - PhD (Medicine), Rheumatologist, Head, Department of Rheumatology, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

sizikovae@niikim.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4890-0847КоролевМ. А.KorolevM. A.

Королев Максим Александрович — доктор медицинских наук, главный внештатный ревматолог Министерства здравоохранения Новосибирской области, заместитель руководителя, врач-ревматолог, заведующий лабораторией патологии соединительной ткани, НИИ клинической и экспериментальной лимфологии — филиал ФГБНУ «ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН».

Новосибирск

Maxim A. Korolev - PhD, MD (Medicine), Chief Freelance Rheumatologist of the Ministry of Health of the Novosibirsk Region, Rheumatologist, Head, Laboratory of Connective Tissue Disease, Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences.

Novosibirsk

kormax@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3797-6392ЧумасоваО. А.ChumasovaO. A.

Чумасова Оксана Александровна — кандидат медицинских наук, врач-ревматолог.

Новосибирск

Oksana A. Chumasova - PhD (Medicine), Rheumatologist, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

chumoks@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6606-7185ОмельченкоВ. О.OmelchenkoV. O.

Омельченко Виталий Олегович — кандидат медицинских наук, врач-ревматолог отделения ревматологии, научный сотрудник лаборатории патологии соединительной ткани.

Новосибирск

Vitaliy O. Omelchenko - PhD (Medicine), Rheumatologist, Department of Rheumatology, Research Associate, Laboratory of Connective Tissue Disease, Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences.

Novosibirsk

v.o.omelchenko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7080-777XКурочкинаЮ. Д.KurochkinaYu. D.

Курочкина Юлия Дмитриевна — кандидат медицинских наук, врач-ревматолог отделения ревматологии, научный сотрудник лаборатории патологии соединительной ткани.

Новосибирск

Yuliya D. Kurochkina - PhD (Medicine), Rheumatologist, Department of Rheumatology, Research Associate, Laboratory of Connective Tissue Disease, Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences.

Novosibirsk

juli_k@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4912-5512ПашкинаЕ. А.PashkinaE. A.

Пашкина Екатерина Александровна — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии.

Новосибирск

Ekaterina A. Pashkina - PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Clinical Immunopathology, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

pashkina.e.a@yandex.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»; ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical Immunology; Novosibirsk National Research State UniversityRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian FederationНаучно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияResearch Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesRussian Federation20230106202325510851090Copyright © Боева О.С., Козлов В.А., Сизиков А.Э., Королев М.А., Чумасова О.А., Омельченко В.О., Курочкина Ю.Д., Пашкина Е.А., 20232023Боева О.С., Козлов В.А., Сизиков А.Э., Королев М.А., Чумасова О.А., Омельченко В.О., Курочкина Ю.Д., Пашкина Е.А.Boeva O.S., Kozlov V.A., Sizikov A.E., Korolev M.A., Chumasova O.A., Omelchenko V.O., Kurochkina Y.D., Pashkina E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2786

Аутоиммунные заболевания на сегодняшний день занимают лидирующее место по частоте встречаемости в популяции, среди которых один процент занимает ревматоидный артрит (РА). Ремиссия при данном виде заболевания достигается крайне редко и требует постоянного использования фармакотерапии. В связи с этим необходимо подробно изучать патогенез РА для поиска новых мишеней лекарственных препаратов. Известно, что в развитии РА принимают участие T-хелперы (Th)1 и Th17. Однако некоторые исследователи предполагают, что в развитии РА играют роль ILC. ILC являются «врожденными аналогами» Th, ввиду того, что данная субпопуляция синтезирует такие же цитокины. ILC1 является врожденными аналогами Th1, ILC2-Th2, ILC3-Th17. ILC представляют собой резидентные в тканях врожденные лимфоидные клетки, которые имеют функциональное разнообразие и регулируют направленность иммунного ответа с помощью продукции цитокинов.

В качестве материала мы использовали мононуклерные клетки периферической крови (МНК ПК) от пациентов (n = 19) и условно-здоровых доноров (n = 10). Группа пациентов была разделена в зависимости от терапии: ГИБП и МТХ, а также в зависимости от стадии РА (ранний и очень ранний артрит, развернутый и поздний). МНК ПК были окрашены моноклональными антителами и определялись как Lin-CD127+, в общей популяции оценивали количество CD294+ILC (ILC2), CD117-CD294-ILC были идентифицированы как ILC1, а CD117+СD294-ILC были определены как ILC3.

Мы получили следующие результаты: количество ILC1 было достоверно снижено у пациентов, получавших МТ по сравнению с пациентами, находящимися на ГИБП и условно здоровыми донорами. Однако пациенты на МТХ с поздней стадией РА имели низкие уровни ILC2 и ILC3 по сравнению с пациентами на ГИБП. Доля ILC2 достоверно возрастала у пациентов на ранних стадиях РА по сравнению с пациентами с поздней стадией РА. Однако ILC1 были значительно снижены у пациентов, получавших МТХ, а ILC3 значительно увеличились у пациентов, получавших МТХ по сравнению с ГИБП.

Экспрессия PD1 на ILC1 была повышена по сравнению с пациентами, получавшими ГИБП. Однако ILC3 пациентов с поздними стадиями на МТХ имели повышенную экспрессию PD1 по сравнению с пациентами, принимавшими ГИБП. ILC3 доноров был значительно повышен по сравнению с пациентами на ГИБП.

Autoimmune diseases currently take a leading place in terms of frequency of occurrence in the population, among which 1 percent is occupied by rheumatoid arthritis (RA). Remission in this type of disease is extremely rare and requires constant use of pharmacotherapy. Studying the pathogenesis of RA is necessary to study to search for new drug targets. It is known that T helpers 1 (Th) and Th17 are involved in the development of RA. However, some researchers suggest that ILCs play a role in the development of RA. ILCs are “innate analogues” of Th, due to the fact that this subpopulation synthesizes the same cytokines. ILC1 is innate analogs of Th1, ILC2-Th2, ILC3-Th17. ILCs are tissue-resident innate lymphoid cells that have functional diversity and regulate the direction of the immune response through the production of cytokines.

We used peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients (n = 19) and conditionally healthy donors (n = 10) as material. The group of patients was divided biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs) and Metotrexate (MTX) and of stage of RA (early and very early arthritis, advanced and late). PBMCs were stained with monoclonal antibodies. ILCs were identified as Lin-CD127+, CD294+ILCs (ILC2) were measured in the general population, CD117-CD294-ILCs were identified as ILC1, and CD117+CD294-ILCs were identified as ILC3.

We obtained the following results: ILC1 was significantly reduced in patients treated with MTX comparison with patients on bDMARDs and healthy donors. However, patients on MTX with advanced RA had low levels of ILC2 and ILC3 compared to patients on bDMARDs. ILC2 significantly increased in patients with early stages of RA comparison with patients with advanced RA. However, ILC1 was significantly reduced in patients treated with MTX, and ILC3 increased significantly in patients treated with MTX comparison with bDMARDs. Expression of PD1 on ILC1 was increased compared to patients treated with bDMARDs. However, ILC3 patients with advanced stages on MTX had increased expression of PD1 comparison with patients taking bDMARDs. The ILC3 of donors was significantly increased comparison with patients on bDMARDs.

врожденные лимфоидные клеткиревматоидный артритконтрольные точки иммунного ответапроточная цитометрияцитокиныILCrheumatoid arthritisimmune checkpoint moleculesflow cytometrycytokinesИсследование выполнено в рамках темы НИР № 122012000366-9 «Изучение иммунопатогенеза фенотипов социально значимых заболеваний человека и полиморбидности как основа для разработки новых методов персонифицированной диагностики и лечения».The study was carried out within the framework of research project No. 122012000366-9 “Study of the immunopathogenesis of phenotypes of socially significant human diseases and polymorbidity as a basis for the development of new methods of personalized diagnosis and treatment”.ReferencesBal S.M., Golebski K., Spits H. Plasticity of innate lymphoid cell subsets. Nat. Rev. Immunol., 2020, Vol. 20, no. 9, pp. 552-565.Bal S.M., Golebski K., Spits H. Plasticity of innate lymphoid cell subsets. Nat. Rev. Immunol., 2020, Vol. 20, no. 9, pp. 552-565.Clottu A.S., Humbel M., Fluder N., Karampetsou M.P., Comte D. Innate lymphoid cells in autoimmune diseases. Front. Immunol., 2022, Vol. 12, 789788. doi: 10.3389/fimmu.2021.789788.Clottu A.S., Humbel M., Fluder N., Karampetsou M.P., Comte D. Innate lymphoid cells in autoimmune diseases. Front. Immunol., 2022, Vol. 12, 789788. doi: 10.3389/fimmu.2021.789788.Edilova M.I., Akram A., Abdul-Sater A.A. Innate immunity drives pathogenesis of rheumatoid arthritis. Biomed. J., 2021, Vol. 44, no. 2, pp. 172-182.Edilova M.I., Akram A., Abdul-Sater A.A. Innate immunity drives pathogenesis of rheumatoid arthritis. Biomed. J., 2021, Vol. 44, no. 2, pp. 172-182.Herman S., Zurgil N., Langevitz P., Ehrenfeld M., Deutsch M. Methotrexate selectively modulates TH1/TH2 balance in active rheumatoid arthritis patients. Clin. Exp. Rheumatol., 2008, Vol. 26, no. 2, pp. 317-323.Herman S., Zurgil N., Langevitz P., Ehrenfeld M., Deutsch M. Methotrexate selectively modulates TH1/TH2 balance in active rheumatoid arthritis patients. Clin. Exp. Rheumatol., 2008, Vol. 26, no. 2, pp. 317-323.Kato M., Ikeda K., Sugiyama T., Tanaka S., Iida K., Suga K., Nishimura N., Mimura N., Kasuya T., Kumagai T., Furuya H., Iwamoto T., Iwata A., Furuta S., Suto A., Suzuki K., Kawakami E., Nakajima H. Associations of ultrasound-based inflammation patterns with peripheral innate lymphoid cell populations, serum cytokines/ chemokines, and treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. PLoS One, 2021, Vol. 16, no. 5, e0252116. doi: 10.1371/journal.pone.0252116.Kato M., Ikeda K., Sugiyama T., Tanaka S., Iida K., Suga K., Nishimura N., Mimura N., Kasuya T., Kumagai T., Furuya H., Iwamoto T., Iwata A., Furuta S., Suto A., Suzuki K., Kawakami E., Nakajima H. Associations of ultrasound-based inflammation patterns with peripheral innate lymphoid cell populations, serum cytokines/ chemokines, and treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. PLoS One, 2021, Vol. 16, no. 5, e0252116. doi: 10.1371/journal.pone.0252116.McInnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2011, Vol. 365, no. 23, pp. 2205-2219.McInnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2011, Vol. 365, no. 23, pp. 2205-2219.Mjosberg J., Spits H. Human innate lymphoid cells. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 138, no. 5, pp. 1265-1276.Mjosberg J., Spits H. Human innate lymphoid cells. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 138, no. 5, pp. 1265-1276.Marsal S., Julia A. Rheumatoid arthritis pharmacogenomics. Pharmacogenomics, 2010, Vol. 11, no. 5, pp. 617-619.Marsal S., Julia A. Rheumatoid arthritis pharmacogenomics. Pharmacogenomics, 2010, Vol. 11, no. 5, pp. 617-619.Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W., Breedveld F.C., Boumpas D., Burmester G.,Combe B., Cutolo M., de Wit M., Dougados M., Emery P., Gibofsky A., Gomez-Reino J.J., Haraoui B., Kalden J., Keystone E.C., Kvien T.K., McInnes I., Martin-Mola E., Montecucco C., Schoels M., van der Heijde D.; T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis., 2010, Vol. 69, no. 4, pp. 631-637.Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W., Breedveld F.C., Boumpas D., Burmester G.,Combe B., Cutolo M., de Wit M., Dougados M., Emery P., Gibofsky A., Gomez-Reino J.J., Haraoui B., Kalden J., Keystone E.C., Kvien T.K., McInnes I., Martin-Mola E., Montecucco C., Schoels M., van der Heijde D.; T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis., 2010, Vol. 69, no. 4, pp. 631-637.Tamimoto Y., Horiuchi T., Tsukamoto H., Otsuka J., Mitoma H., Kimoto Y., Nakashima H., Muta K., Abe Y., Kiyohara C., Ueda A., Nagasawa K., Yoshizawa S., Shimoda T., Harada M. A dose-escalation study of rituximab for treatment of systemic lupus erythematosus and Evans' syndrome: immunological analysis of B cells, T cells and cytokines. Rheumatology (Oxford), 2008, Vol. 47, no. 6, pp. 821-827.Tamimoto Y., Horiuchi T., Tsukamoto H., Otsuka J., Mitoma H., Kimoto Y., Nakashima H., Muta K., Abe Y., Kiyohara C., Ueda A., Nagasawa K., Yoshizawa S., Shimoda T., Harada M. A dose-escalation study of rituximab for treatment of systemic lupus erythematosus and Evans' syndrome: immunological analysis of B cells, T cells and cytokines. Rheumatology (Oxford), 2008, Vol. 47, no. 6, pp. 821-827.Taylor S., Huang Y., Mallett G., Stathopoulou C., Felizardo T.C., Sun M.A., Martin E.L., Zhu N., Woodward E.L., Elias M.S., Scott J., Reynolds N.J., Paul W.E., Fowler D.H., Amarnath S. PD-1 regulates KLRG1+ group 2 innate lymphoid cells. J. Exp. Med., 2017, Vol. 214, no. 6, pp. 1663-1678.Taylor S., Huang Y., Mallett G., Stathopoulou C., Felizardo T.C., Sun M.A., Martin E.L., Zhu N., Woodward E.L., Elias M.S., Scott J., Reynolds N.J., Paul W.E., Fowler D.H., Amarnath S. PD-1 regulates KLRG1+ group 2 innate lymphoid cells. J. Exp. Med., 2017, Vol. 214, no. 6, pp. 1663-1678.Wang T., Rui J., Shan W., Xue F., Feng D., Dong L., Mao J., Shu Y., Mao C., Wang X. Imbalance of Th17, Treg, and helper innate lymphoid cell in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol., 2022, Vol. 41, pp. 3837-3849.Wang T., Rui J., Shan W., Xue F., Feng D., Dong L., Mao J., Shu Y., Mao C., Wang X. Imbalance of Th17, Treg, and helper innate lymphoid cell in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol., 2022, Vol. 41, pp. 3837-3849.Wu X. Innate Lymphocytes in Inflammatory Arthritis. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 565275. doi: 10.3389/fimmu.2020.565275.Wu X. Innate Lymphocytes in Inflammatory Arthritis. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 565275. doi: 10.3389/fimmu.2020.565275.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.