mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-CBS-2752mimmun-2752Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSСупрамолекулярные комплексы на основе кукурбит[7]урила и соединений платины влияют на экспрессию молекулы CTLA-4 на Т-регуляторных клеткахCucurbituril-based Supramolecular complexes with platinum compounds influence on expression of CTLA-4 on Regulatory T cellsАктановаА. А.AktanovaA. A.

Актанова Алина Александровна – младший научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Alina A. Aktanova, Junior Research Associate, Laboratory of Clinical Immunopathology

14 Yadrintsevskaya St Novosibirsk 630099

aktanova_al@mail.ruБыковаМ. В.BykovaM. V.

Быкова Мария В. – лаборант-исследователь лаборатории клинической иммунопатологии

Новосибирск

Maria V. Bykova, Laboratory Assistant, Laboratory of Clinical Immunopathology

Novosibirsk

maria18021997@mail.ruБоеваО. С.BoevaO. S.

Боева Ольга С. – студент, лаборант-исследователь лаборатории клинической иммунопатологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»; студент ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»

Новосибирск

Olga S. Boeva O.S., Student, Laboratory Assistant, Laboratory of Clinical Immunopathology, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology; Student, Novosibirsk National Research State University

Novosibirsk

starchenkova97@gmail.comПашкинаЕ. А.PashkinaE. A.

Пашкина Екатерина А. – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии

Новосибирск

Ekaterina A. Pashkina, PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Clinical Immunopathology

Novosibirsk

pashkina.e.a@yandex.ruГришинаЛ. В.GrishinaL. V.

Гришина Любовь В. – кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории клинической иммунопатологии

Новосибирск

Lyubov V. Grishina, PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Clinical Immunopathology

Novosibirsk

l_grishina@bk.ruКозловВ. А.KozlovV. A.

Козлов Владимир А. – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий лабораторией клинической иммунопатологии, научный руководитель

Новосибирск

Vladimir A. Kozlov, PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Head, Laboratory of Clinical Immunopathology, scientific director

Novosibirsk

vakoz40@yandex.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»; ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical Immunology; Novosibirsk National Research State UniversityRussian Federation202301062023253697702Copyright © Актанова А.А., Быкова М.В., Боева О.С., Пашкина Е.А., Гришина Л.В., Козлов В.А., 20232023Актанова А.А., Быкова М.В., Боева О.С., Пашкина Е.А., Гришина Л.В., Козлов В.А.Aktanova A.A., Bykova M.V., Boeva O.S., Pashkina E.A., Grishina L.V., Kozlov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2752

Опухоли занимают лидирующее место по частоте встречаемости в популяции. Не все противоопухолевые лекарственные препараты первой линии позволяют адекватно и эффективно излечивать пациентов. Для некоторых препаратов, например, цитостатиков, характерны широкий спектр побочных эффектов и резистентность опухолей к проводимой ими терапии. На сегодняшний день описаны механизмы действия таких препаратов и предполагаются наиболее вероятные причины резистентности. Для минимизации побочных эффектов и преодоления резистентности используется система доставки лекарственных препаратов на основе кукурбит[7]урила (CB[7]), которая образовывает супрамолекулярные комплексы с оксалиплатином и карбоплатином.

Важно принимать во внимание, что большой вклад вносит иммунная система, соединения платины способны оказывать иммуномодулирующее действие на иммунокомпетентные клетки и все больше данных говорит о том, что цитотоксический ответ в отношении опухолевых клеток связывают и с этими свойствами. Опухоль создает специфическое микроокружение, в котором сосредотачивается огромное количество супрессорных клеток. FoxP3+Т-регуляторные клетки рекрутируются опухолью, увеличенное количество этих клеток и повышенные уровни экспрессии CTLA-4 и PD-1 способствуют прогрессированию опухолевого процесса. Данные показатели коррелируют с плохой выживаемостью пациентов. Поэтому необходимо, чтобы противоопухолевые агенты обладали влиянием на данную субпопуляцию клеток и их функциональную активность. В данном исследовании оценивалось влияние кукурбит[7]урила, соединений платины и супрамолекулярных комплексов на регуляторные Т-клетки и экспрессию молекул иммунных контрольных точек.

В исследовании использовались клетки периферической крови условно здоровых доноров (n = 8, средний возраст 29,0±2,4). Полученные стандартным путем мононуклеары инкубировали 72 часа в концентрациях 0,3 мМ и 0,1 мМ для карбоплатина и оксалиплатина соответственно, а также комплексами и CB[7] в эквивалентных дозировках, затем пробы окрашивали моноклональными антителами для определения фенотипа и экспрессии иммунных чекпоинт-молекул. 

Мы получили следующие результаты: комплекс CB[7]-карбоплатин в стимулированной и нестимулированной культурах достоверно снижал количество FoxP3+Т-регуляторных клеток по сравнению с контролем. При этом карбоплатин и комплекс CB[7]-карбоплатин снижали экспрессию CTLA-4 в нестимулированной культуре по сравнению с CB[7].

Комплексы кукурбит[7]урилов с соединениями платины являются перспективным противоопухолевым средством с иммуномодулирующими свойствами.

Tumors are a leading pathology in the population. Chemotherapy cannot provide adequately and effectively to cure patients. Some medicine, such as cytostatic, are characterized by a wide range of side effects and resistance of solid tumors to chemotherapy by these medicines. In recent research, the mechanisms of action of cytotoxic agents have been described, and the most appropriate causes of resistance have been suggested. Drug delivery system based on Cucurbit[7]uril (CB[7]) was used to minimize side effects and overcome resistance. CB[7] has ability to form host-guest supramolecular complexes with oxaliplatin and carboplatin.

It is important to consider the immune system maintain to a great role, and platinum compounds are able to have an immunomodulatory effect on immunocompetent cells. There is convincing evidence about the cytotoxic response against tumor cells is also associated with immunomodulating properties. A specific immune microenvironment with high frequency of suppressor cells is made by tumors. FoxP3+ regulatory T cells are recruited by the tumor, an increased number of these cells and expression levels of CTLA-4 and PD-1 on them contribute to the progression of the tumor process. These markers correlate with recurrence and poor survival of the patients. Therefore, it is necessary that antitumor therapy agents have an effect on a subpopulation of regulatory T cells and their functional activity. This study evaluated the effects of cucurbit[7] uril, platinum compounds, and supramolecular complexes on FoxP3+ regulatory T cells and the expression of immune checkpoint molecules.

In this study peripheral blood cells from volunteers (n = 8, average 29.0±2.4) were used. Mononuclear cells obtained in the standard protocol were incubated for 72 h at concentrations of 0.3 and 0.1 mM for carboplatin and oxaliplatin, respectively, as well as complexes and CB[7] in equivalent dosages. Next, the samples were labeled with monoclonal antibodies to determine the phenotype and expression of immune checkpoint molecules by flow cytometry.

We obtained the following results: The CB[7]-carboplatin complex in stimulated and non-stimulated cultures significantly reduced the number of FoxP3+ regulatory T cells compared to the control. At the same time, carboplatin and the CB[7]-carboplatin complex reduced the expression of CTLA-4 in an non-stimulated culture compared to CB[7].

Complexes of Cucurbit[7]urils with platinum compounds are a perspective antitumor agent with immunomodulatory properties.

кукурбитурилымакроциклические комплексыкарбоплатиноксалиплатинT-регуляторные клеткиконтрольные точки иммунного ответапроточная цитометрияcucurbiturilsmacrocyclic complexescarboplatinoxaliplatinTregsimmune checkpoint moleculesflow cytometryThis study was supported by Russian Science Foundation according to the research project No. 19-15-00192.ReferencesAksoylar H.I., Boussiotis V.A. PD-1+ Treg cells: a foe in cancer immunotherapy? Nat. Immunol., 2020, Vol. 21, pp. 1311-1312.Aksoylar H.I., Boussiotis V.A. PD-1+ Treg cells: a foe in cancer immunotherapy? Nat. Immunol., 2020, Vol. 21, pp. 1311-1312.Csapo M., Lazar L. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: Pathophysiology and prevention. Clujul Med., 2014, Vol. 87, no. 3, pp. 135-142.Csapo M., Lazar L. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: Pathophysiology and prevention. Clujul Med., 2014, Vol. 87, no. 3, pp. 135-142.Galli F., Aguilera J.V., Palermo B., Markovic S.N., Paola Nisticò P., Signore A. Relevance of immune cell and tumor microenvironment imaging in the new era of immunotherapy. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2020, Vol. 39, 89. doi: 10.1186/s13046-020-01586-y.Galli F., Aguilera J.V., Palermo B., Markovic S.N., Paola Nisticò P., Signore A. Relevance of immune cell and tumor microenvironment imaging in the new era of immunotherapy. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2020, Vol. 39, 89. doi: 10.1186/s13046-020-01586-y.Kim N.R., Kim Y.J. Oxaliplatin regulates myeloid-derived suppressor cell-mediated immunosuppression via downregulation of nuclear factor-κB signaling. Cancer Med., 2019, Vol. 8, no. 1, pp. 276-288.Kim N.R., Kim Y.J. Oxaliplatin regulates myeloid-derived suppressor cell-mediated immunosuppression via downregulation of nuclear factor-κB signaling. Cancer Med., 2019, Vol. 8, no. 1, pp. 276-288.Kovalenko E.A., Pashkina E.A., Kanazhevskaya L.Y., Masliy A.N., Kozlov V.A. Chemical and biological properties of a supramolecular complex of tuftsin and cucurbit[7]uril. Int. Immunopharmacol., 2017, Vol. 47, pp. 199-205.Kovalenko E.A., Pashkina E.A., Kanazhevskaya L.Y., Masliy A.N., Kozlov V.A. Chemical and biological properties of a supramolecular complex of tuftsin and cucurbit[7]uril. Int. Immunopharmacol., 2017, Vol. 47, pp. 199-205.Lees J.G., White D., Keating B.A., Barkl-Luke M.E., Makker P.G.S., Goldstein D., Moalem-Taylor G. Oxaliplatin-induced haematological toxicity and splenomegaly in mice. PLoS One, 2020, Vol. 15. no. 9, e0238164. doi: 10.1371/journal.pone.0238164.Lees J.G., White D., Keating B.A., Barkl-Luke M.E., Makker P.G.S., Goldstein D., Moalem-Taylor G. Oxaliplatin-induced haematological toxicity and splenomegaly in mice. PLoS One, 2020, Vol. 15. no. 9, e0238164. doi: 10.1371/journal.pone.0238164.Montes-Navajas P., González-Béjar M., Scaiano J.C., García H. Cucurbituril complexes cross the cell membrane.Photochem. Photobiol. Sci., 2009, Vol. 8, no. 12, pp. 1743-1747.Montes-Navajas P., González-Béjar M., Scaiano J.C., García H. Cucurbituril complexes cross the cell membrane.Photochem. Photobiol. Sci., 2009, Vol. 8, no. 12, pp. 1743-1747.Piersiala K., da Silva P.F.N., Lagebro V., Kolev A., Starkhammar M., Elliot A., Marklund L., Munck-Wikland E., Margolin G., Georén S.K., Cardell L.O. Tumour-draining lymph nodes in head and neck cancer are characterized by accumulation of CTLA-4 and PD-1 expressing Treg cells. Transl. Oncol., 2022, Vol. 23, 101469. doi: 10.1016/j.tranon.2022.101469.Piersiala K., da Silva P.F.N., Lagebro V., Kolev A., Starkhammar M., Elliot A., Marklund L., MunckWikland E., Margolin G., Georén S.K., Cardell L.O. Tumour-draining lymph nodes in head and neck cancer are characterized by accumulation of CTLA-4 and PD-1 expressing Treg cells. Transl. Oncol., 2022, Vol. 23, 101469. doi: 10.1016/j.tranon.2022.101469.Principe D.R., Chiec L., Mohindra N.A., Munshi H.G. Regulatory T-cells as an emerging barrier to immune checkpoint inhibition in lung cancer. Front. Oncol., 2021, Vol. 11, 684098. doi: 10.3389/fonc.2021.684098.Principe D.R., Chiec L., Mohindra N.A., Munshi H.G. Regulatory T-cells as an emerging barrier to immune checkpoint inhibition in lung cancer. Front. Oncol., 2021, Vol. 11, 684098. doi: 10.3389/fonc.2021.684098.Sobhani N., Tardiel-Cyril D.R., Davtyan A., Generali D., Roudi R., Li Y. CTLA-4 in Regulatory T Cells for Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel), 2021, Vol. 13, no. 6, 1440. doi: 10.3390/cancers13061440.Sobhani N., Tardiel-Cyril D.R., Davtyan A., Generali D., Roudi R., Li Y. CTLA-4 in Regulatory T Cells for Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel), 2021, Vol. 13, no. 6, 1440. doi: 10.3390/cancers13061440.Suzuki S., Ogawa T., Sano R., Takahara T., Inukai D., Akira S., Tsuchida H., Yoshikawa K., Ueda R., Tsuzuki T. Immune-checkpoint molecules on regulatory T-cells as a potential therapeutic target in head and neck squamous cell cancers. Cancer Sci., 2020, Vol.111, no. 6, pp. 1943-1957.Suzuki S., Ogawa T., Sano R., Takahara T., Inukai D., Akira S., Tsuchida H., Yoshikawa K., Ueda R., Tsuzuki T. Immune-checkpoint molecules on regulatory T-cells as a potential therapeutic target in head and neck squamous cell cancers. Cancer Sci., 2020, Vol.111, no. 6, pp. 1943-1957.Vankerckhoven A., Baert T., Riva M., de Bruyn C., Thirion G., Vandenbrande K., Ceusters J., Vergote I., Coosemans A. Type of chemotherapy has substantial effects on the immune system in ovarian cancer. Transl. Oncol., 2021, Vol. 14, no. 6, 101076. doi: 10.1016/j.tranon.2021.101076.Vankerckhoven A., Baert T., Riva M., de Bruyn C., Thirion G., Vandenbrande K., Ceusters J., Vergote I., Coosemans A. Type of chemotherapy has substantial effects on the immune system in ovarian cancer. Transl. Oncol., 2021, Vol. 14, no. 6, 101076. doi: 10.1016/j.tranon.2021.101076.Zhou J., Kang Y., Chen L., Wang H., Liu J., Zeng S., Yu L. The drug-resistance mechanisms of five platinumbased antitumor agents. Front. Pharmacol., 2020, Vol. 11 343. doi: 10.3389/fphar.2020.00343.Zhou J., Kang Y., Chen L., Wang H., Liu J., Zeng S., Yu L. The drug-resistance mechanisms of five platinumbased antitumor agents. Front. Pharmacol., 2020, Vol. 11 343. doi: 10.3389/fphar.2020.00343.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.