mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-HIF-2740mimmun-2740Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSГипоксией индуцированный фактор-1α и маркеры воспаления у пациентов с ишемическим инсультомHypoxia-induced factor-1α and markers of inflammation in patients with ischemic strokehttps://orcid.org/0000-0002-9492-4516ПивовароваЛ. П.PivovarovaL. P.

Пивоварова Л.П. – д.м.н., руководитель отдела лабораторной диагностики ГБУ 

Санкт-Петербург

Pivovarova L.P., PhD, MD (Мedicine), Head, Laboratory Diagnostics Department 

St. Petersburg

pivovaroval@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0340-4110ВознюкИ. А.VoznyukI. A.

Вознюк И.А. – д.м.н., профессор, главный внештатный специалист-невролог Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга и Министерства здравоохранения по Северо-Западному федеральному округу, профессор кафедры неврологии, заместитель главного врача по неврологии 

Санкт-Петербург

Voznyuk I.A., PhD, MD (Мedicine), Professor, Chief Freelance Specialist-Neurologist of the Health Committee of St. Petersburg and the Ministry of Health in the NorthWestern Federal District, Professor of the Department of Neurology, Deputy Chief Physician for Neurology 

St. Petersburg

voznjouk@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1831-9111ОсиповаИ. В.OsipovaI. V.

Осипова И.В. – к.м.н., старший научный сотрудник отдела лабораторной диагностики 

Санкт-Петербург

Osipova I.V., PhD (Мedicine), Senior Research Associate, Laboratory Diagnostics Department 

St. Petersburg

ivosipova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6311-1259АрискинаО. Б.AriskinaO. B.

Арискина О.Б. – к.б.н., научный сотрудник отдела лабораторной диагностики 

Санкт-Петербург

Ariskina O.B., PhD (Biology), Research Associate, Laboratory Diagnostics Department 

St. Petersburg

olga.ariskina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8184-6283ГоголеваЕ. А.GogolevaE. A.

Гоголева Е.А. – к.м.н., старший научный сотрудник, заведующая неврологическим отделением для пациентов с ОНМК 

Санкт-Петербург

Gogoleva E.A., PhD (Мedicine), Senior Research Associate, Head, Neurological Department for Patients with Stroke 

St. Petersburg

katygog@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3412-0038ПрохороваМ. В.ProkhorovaM. V.

Прохорова М.В. – младший научный сотрудник неврологического отделения для пациентов с ОНМК 

Санкт-Петербург

Prokhorova M.V., Junior Research Associate, Neurological Department for Patients with Stroke 

St. Petersburg

airty@mail.ruКарповаН. Г.KarpovaN. G.

Карпова Н.Г. – врач клинической лабораторной диагностики, клинико-диагностическая лаборатория 

Санкт-Петербург

Karpova N.G., Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Сlinical Diagnostic Laboratory 

St. Petersburg

immunology@emergency.spb.ruГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт cкорой помощи имени И.И. Джанелидзе»РоссияI. Dzhanelidze Research Institute of Emergency MedicineRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian Federation202301062023254991996Copyright © Пивоварова Л.П., Вознюк И.А., Осипова И.В., Арискина О.Б., Гоголева Е.А., Прохорова М.В., Карпова Н.Г., 20232023Пивоварова Л.П., Вознюк И.А., Осипова И.В., Арискина О.Б., Гоголева Е.А., Прохорова М.В., Карпова Н.Г.Pivovarova L.P., Voznyuk I.A., Osipova I.V., Ariskina O.B., Gogoleva E.A., Prokhorova M.V., Karpova N.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2740

Ишемический инсульт (ИИ) возникает в результате локального нарушения гемоциркуляции и гипоксии в ткани головного мозга. Индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α), участвующий в регуляции уровня кислорода в тканях, играет важную роль в патофизиологии инсульта, включая выживаемость нейронов, нейровоспаление, ангиогенез, метаболизм глюкозы, проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), и имеет значение в исходах ишемического инсульта. Сведения о роли HIF-1α в развитии инсульта разноречивы. Эффекты влияния HIF-1α связаны с длительностью и тяжестью ишемии. Известно о роли HIF-1α в ишемическом повреждении головного мозга, включая воспалительную реакцию и потерю целостности ГЭБ после инсульта. Цель исследования – определение связи содержания гипоксией индуцированного фактора-1α в крови пациентов со степенью неврологического дефицита в остром периоде ишемического инсульта и исходом заболевания. Обследованы 58 человек с ишемическим инсультом в возрасте 73 (67-81) лет. Пациенты были разделены на две группы – выписанные и умершие. Определяли тяжесть инсульта (NIHSS), неврологический дефицит, индекс коморбидности, содержание в крови HIF-1α, белка р53, интерлейкина-6, цистатина С, СРБ, креатинина, гематологические показатели при поступлении, на 3-и и 10-е сутки заболевания. Содержание HIF-1α в крови пациентов с ИИ при поступлении было ниже, чем в группе сравнения и оставалось сниженным до 10-го дня наблюдения. На 10-е сутки определялась связь HIF-1α с NIHSS, неврологическим дефицитом, индексом коморбидности и исходом заболевания. Наблюдали обратную связь HIF-1α с содержанием эритроцитов, гемоглобина и гематокрита что можно расценивать как отражение гемической составляющей смешанной гипоксии. Также у пациентов с неблагоприятным исходом ИИ выявлено повышенное содержание цистатина С в крови, которое было связано с концентраций HIF-1α. Во все сроки наблюдения церебральной катастрофы была отмечена корреляционная связь цистатина С с содержанием креатинина и СРБ. Эти результаты могут свидетельствовать о дисфункции эндотелиоцитов, нарушении клубочковой фильтрации, воспалении, ассоциированными с гипоксией при ИИ. Прогностическая значимость уровня HIF-1α в крови на 10-е сутки заболевания для исхода ИИ составила AUC = 0,900. Содержание HIF-1α в крови в остром периоде связано с тяжестью ишемического инсульта и исходом заболевания.

Ischemic stroke (IS) occurs as a result of local disturbance of hemocirculation and hypoxia in the brain tissue. Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), which is involved in the regulation of tissue oxygen levels, plays an important role in the pathophysiology of stroke, including neuronal survival, neuroinflammation, angiogenesis, glucose metabolism, blood-brain barrier permeability, and is important in IS outcomes. The purpose of the study was to determine the relationship between blood levels of HIF-1α and the degree of neurological deficit in the acute period of IS and the outcome of the disease. We examined 58 people with IS aged 73 (67-81) years. Patients were divided into two groups – discharged and dead. The severity of stroke (NIHSS), neurological deficit, comorbidity index, blood levels of HIF-1α, p53 protein, interleukin-6, cystatin C, CRP, creatinine, hematological parameters were determined at admission, on days 3 and 10 of the disease. At admission the blood levels of HIF-1α was lower than in the comparison group and remained reduced until the 10th day. On day 10 the association of HIF-1α with neurological deficit, comorbidity index and disease outcome was determined. We observed a feedback of HIF-1α with the content of erythrocytes, hemoglobin and hematocrit, which can be regarded as a reflection of the hemic component of mixed hypoxia. In dead patients, an increased blood level of cystatin C was detected, which was associated with HIF-1α concentrations. In all periods of observation of IS, a correlation between cystatin C and creatinine and CRP levels was noted. These results may indicate dysfunction of endotheliocytes, inflammation associated with hypoxia in IS. The prognostic significance of the blood level of HIF-1α on the 10th day for the outcome of IS was AUC = 0.900. Blood levels of HIF-1α in the acute period was associated with the severity of IS and the outcome of the disease.

гипоксией индуцированный фактор-1αапоптозмаркеры воспаленияцистатин Сишемический инсультисходhypoxia-induced factor-1αapoptosismarkers of inflammationcystatin Cischemic strokeoutcomeReferencesBarteczek P., Li L., Ernst A.S., Böhler L.I., Marti H.H., Kunze R. Neuronal HIF-1α and HIF-2α deficiency improves neuronal survival and sensorimotor function in the early acute phase after ischemic stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2017, Vol. 37, no. 1, pp. 291-306.Barteczek P., Li L., Ernst A.S., Böhler L.I., Marti H.H., Kunze R. Neuronal HIF-1α and HIF-2α deficiency improves neuronal survival and sensorimotor function in the early acute phase after ischemic stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2017, Vol. 37, no. 1, pp. 291-306.Baranova O., Miranda L.F., Pichiule P., Dragatsis I., Johnson R.S., Chavez J.C. Neuron-specific inactivation of the hypoxia inducible factor 1 alpha increases brain injury in a mouse model of transient focal cerebral ischemia. J. Neurosci., 2007, Vol. 27, no. 23, pp. 6320-6332.Baranova O., Miranda L.F., Pichiule P., Dragatsis I., Johnson R.S., Chavez J.C. Neuron-specific inactivation of the hypoxia inducible factor 1 alpha increases brain injury in a mouse model of transient focal cerebral ischemia. J. Neurosci., 2007, Vol. 27, no. 23, pp. 6320-6332.Chen C.H., Ostrowski R.P., Zhou C.M., Tang J.P., Zhang J.H. Suppression of hypoxia-inducible factor-1α and its downstream genes reduces acute hyperglycemia-enhanced hemorrhagic transformation in a rat model of cerebral ischemia. J. Neurosci. Res., 2010, Vol. 88, no. 9, pp. 2046-2055.Chen C.H., Ostrowski R.P., Zhou C.M., Tang J.P., Zhang J.H. Suppression of hypoxia-inducible factor-1α and its downstream genes reduces acute hyperglycemia-enhanced hemorrhagic transformation in a rat model of cerebral ischemia. J. Neurosci. Res., 2010, Vol. 88, no. 9, pp. 2046-2055.He Q., Ma Y., Liu J., Zhang D., Ren J., Zhao R., Chang J., Guo Z.N., Yang Y. Biological functions and regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor-1α in ischemic stroke. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 801985. doi: 10.3389/fimmu.2021.801985.He Q., Ma Y., Liu J., Zhang D., Ren J., Zhao R., Chang J., Guo Z.N., Yang Y. Biological functions and regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor-1α in ischemic stroke. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 801985. doi: 10.3389/fimmu.2021.801985.Ivan M., Kaelin W.G. Jr. The EGLN-HIF O2-sensing system: multiple inputs and feedbacks. Mol. Cell, 2017, Vol. 66, no. 6, pp. 772-779.Ivan M., Kaelin W.G. Jr. The EGLN-HIF O2-sensing system: multiple inputs and feedbacks. Mol. Cell, 2017, Vol. 66, no. 6, pp. 772-779.Kim T.J., Kang M.K., Jeong H.G., Kim C.K., Kim Y., Nam K.W., Mo H., An S.J., Ko S.B., Yoon B.W. Cystatin C is a useful predictor of early neurological deterioration following ischaemic stroke in elderly patients with normal renal function. Eur. Stroke J., 2017, Vol. 2, no. 1, pp. 23-30.Kim T.J., Kang M.K., Jeong H.G., Kim C.K., Kim Y., Nam K.W., Mo H., An S.J., Ko S.B., Yoon B.W. Cystatin C is a useful predictor of early neurological deterioration following ischaemic stroke in elderly patients with normal renal function. Eur. Stroke J., 2017, Vol. 2, no. 1, pp. 23-30.Pan Z., Ma G., Kong L., Du G. Hypoxia-inducible factor-1: Regulatory mechanisms and drug development in stroke. Pharmacol. Res., 2021, Vol. 170, 105742. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105742.Pan Z., Ma G., Kong L., Du G. Hypoxia-inducible factor-1: Regulatory mechanisms and drug development in stroke. Pharmacol. Res., 2021, Vol. 170, 105742. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105742.Su M., Zhou Y., Chen Z., Pu M., Li Z., Du H., Xu G. Cystatin C predicts futile recanalization in patients with acute ischemic stroke after endovascular treatment. J. Neurol., 2022, Vol. 269, no. 2, pp. 966-972.Su M., Zhou Y., Chen Z., Pu M., Li Z., Du H., Xu G. Cystatin C predicts futile recanalization in patients with acute ischemic stroke after endovascular treatment. J. Neurol., 2022, Vol. 269, no. 2, pp. 966-972.Voznyuk I.A., Pivovarova L.P., Gogoleva E.A., Osipova I.V., Ariskina O.B., Morozova E.M., Chernyavsky I.V., Markelova E.V. Biomarkers of brain damage and inflammation in patients with acute cerebral ischemia. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2022, Vol. 122, no. 8, Iss. 2, pp. 54-60. (In Russ.)Voznyuk I.A., Pivovarova L.P., Gogoleva E.A., Osipova I.V., Ariskina O.B., Morozova E.M., Chernyavsky I.V., Markelova E.V. Biomarkers of brain damage and inflammation in patients with acute cerebral ischemia. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2022, Vol. 122, no. 8, Iss. 2, pp. 54-60. (In Russ.)Wang Y., Li W., Yang J., Zhang M., Tian C., Ma M., Zhang Q. Association between cystatin C and the risk of ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. J. Mol. Neurosci., 2019, Vol. 69, no. 3, pp. 444-449.Wang Y., Li W., Yang J., Zhang M., Tian C., Ma M., Zhang Q. Association between cystatin C and the risk of ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. J. Mol. Neurosci., 2019, Vol. 69, no. 3, pp. 444-449.Weidemann A., Johnson R.S. Biology of HIF-1alpha. Cell Death Differ., 2008, Vol. 15, no. 4, pp. 621-627.Weidemann A., Johnson R.S. Biology of HIF-1alpha. Cell Death Differ., 2008, Vol. 15, no. 4, pp. 621-627.Xing J., Lu J. HIF-1α activation attenuates IL-6 and TNF-α pathways in hippocampus of rats following transient global ischemia. Cell. Physiol. Biochem., 2016, Vol. 39, no. 2, pp. 511-520.Xing J., Lu J. HIF-1α activation attenuates IL-6 and TNF-α pathways in hippocampus of rats following transient global ischemia. Cell. Physiol. Biochem., 2016, Vol. 39, no. 2, pp. 511-520.Xu S., Yu C., Ma X., Li Y., Shen Y., Chen Y., Huang S., Zhang T., Deng W., Wang Y. IL-6 promotes nuclear translocation of HIF-1α to aggravate chemoresistance of ovarian cancer cells. Eur. J. Pharmacol., 2021, Vol. 894, 173817. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173817.Xu S., Yu C., Ma X., Li Y., Shen Y., Chen Y., Huang S., Zhang T., Deng W., Wang Y. IL-6 promotes nuclear translocation of HIF-1α to aggravate chemoresistance of ovarian cancer cells. Eur. J. Pharmacol., 2021, Vol. 894, 173817. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173817.Yeh S.H., Ou L.C., Gean P.W., Hung J.J., Chang W.C. Selective inhibition of early-but not late-expressed HIF-1α is neuroprotective in rats after focal ischemic brain damage. Brain Pathol., 2011, Vol. 21, no. 3, pp. 249-262.Yeh S.H., Ou L.C., Gean P.W., Hung J.J., Chang W.C. Selective inhibition of early-but not late-expressed HIF-1α is neuroprotective in rats after focal ischemic brain damage. Brain Pathol., 2011, Vol. 21, no. 3, pp. 249-262.Yeh W.L., Lu D.Y., Lin C.J., Liou H.C., Fu W.M. Inhibition of hypoxia-induced increase of blood-brain barrier permeability by YC-1 through the antagonism of HIF-1alpha accumulation and VEGF expression. Mol. Pharmacol., 2007, Vol. 72, no. 2, pp. 440-449.Yeh W.L., Lu D.Y., Lin C.J., Liou H.C., Fu W.M. Inhibition of hypoxia-induced increase of blood-brain barrier permeability by YC-1 through the antagonism of HIF-1alpha accumulation and VEGF expression. Mol. Pharmacol., 2007, Vol. 72, no. 2, pp. 440-449.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.