mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOS-2731mimmun-2731Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSВлияние растворимых факторов макрофагов, поляризованных эффероцитозом, на нейрональную плотность во фронтальной коре и гиппокампе мышей в модели стресс-индуцированной депрессииEffect of soluble factors of macrophages polarized by efferocytosis on neuronal density in the frontal cortex and hippocampus of mice in a model of stress-induced depressionРащупкинИ. М.RashchupkinI. M.

Ращупкин Иван Михайлович  – лаборант-исследователь лаборатории клеточной иммунотерапии

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Ivan M. Rashchupkin, Laboratory Assistant, Laboratory of Cellular Immunotherapy

14 Yadrintsevskaya St Novosibirsk 630099

iwwwanbets@mail.ruАмстиславскаяТ. Г.AmstislavskayaT. G.

Амстиславская Тамара Геннадьевна – доктор биологических наук, доцент, заведующая лабораторией трансляционной биопсихиатрии

Новосибирск

Tamara G. Amstislavskaya, PhD, MD (Biology), Associate Professor, Head, Laboratory of Translational Biopsychiatry

Novosibirsk

amstislavskayatg@neuronm.ruМарковаЕ. В.MarkovaE. V.

Маркова Евгения Валерьевна – доктор медицинских наук, доцент, заведующая лабораторией нейроиммунологии

 Новосибирск

Evgeniia V. Markova, PhD, MD (Medicine), Head of Laboratory of Neuroimmunology

Novosibirsk

evgeniya_markova@mail.ruОстанинА. А.OstaninA. A.

Останин Александр Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии

Новосибирск

Aleksandr A. Ostanin, PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate, Laboratory of Cellular Immunotherapy

Novosibirsk

ostanin62@mail.ruШевелаЕ. Я.ShevelaE. Ya.

Шевела Екатерина Яковлевна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии

Новосибирск

Ekaterina Ya. Shevela, PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Cellular Immunotherapy

Novosibirsk

shevelak@mail.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт нейронаук и медицины»РоссияResearch Institute of Neurosciences and MedicineRussian Federation202301062023253521526Copyright © Ращупкин И.М., Амстиславская Т.Г., Маркова Е.В., Останин А.А., Шевела Е.Я., 20232023Ращупкин И.М., Амстиславская Т.Г., Маркова Е.В., Останин А.А., Шевела Е.Я.Rashchupkin I.M., Amstislavskaya T.G., Markova E.V., Ostanin A.A., Shevela E.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2731

В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост депрессивных расстройств, занимающих важное место в структуре причин нетрудоспособности. В основе патогенеза депрессии лежит нейровоспаление, ассоциированное с нарушением взрослого нейрогенеза. Важно отметить, что нейровоспаление, является частично обратимым, при этом ведущая роль в запуске и регуляции нейровосстановительных процессов отводится макрофагам/микроглии, характерными свойствами которых является гетерогенность и пластичность. При этом оппозитными состояниями активации макрофагов являются классически активированные М1 и альтернативно активированные М2-макрофаги, характеризующиеся, соответственно, прои противовоспалительной активностью. Смещение баланса в сторону макрофагов с М2-фенотипом рассматривается в последние годы в качестве новой терапевтической стратегии в коррекции психо-неврологических расстройств. Одним из индукторов М2-фенотипа макрофагов является эффероцитоз. Ранее нами был разработан оригинальный протокол генерации макрофагов человека в условиях дефицита ростовых / сывороточных факторов, в котором ключевым моментом формирования М2-фенотипа является эффероцитоз. Получаемые таким образом макрофаги (М2(LS), LS – Low Serum) экспрессируют М2-ассоциированные маркеры и характеризуются активной продукцией ростовых и проангиогенных факторов (IGF-1, VEGF, BDNF, EGF, FGF-basic и др.), способных подавлять воспаление и стимулировать нейрорегенерацию/ нейропластичность. В модели стресс-индуцированной депрессии был показан антидепрессантный эффект растворимых факторов указанных М2-макрофагов, проявляющийся в снижении депрессивно-подобного поведения и снижении уровня провоспалительных цитокинов в отдельных структурах головного мозга. Однако влияние факторов М2(LS) на нейрогенез оставалось неизученным. В настоящей работе, которая является продолжением вышеупомянутого исследования, проанализировали влияние интраназального введения факторов М2(LS) макрофагов на нейрональную плотность в различных областях мозга – фронтальной коре и гиппокампе мышей в модели стресс-индуцированной депрессии. Полученные результаты показали, что нейрональная плотность во фронтальной коре, а также СА1 и СА3 зонах гиппокампа после терапии растворимыми факторами М2(LS) была значимо выше, чем у депрессивноподобных животных и сопоставима с таковой у интактных животных. Полученный результат может свидетельствовать о нейрорегенеративной активности М2(LS) макрофагов в модели стресс-индуцированной депрессии, который опосредуется через растворимые факторы и проявляется в повышении плотности нейронов во фронтальной коре и гиппокампе.

Recently, there has been a steady increase in depressive disorders, which occupy an important place in the structure of the causes of disability. In the pathogenesis of depression, an important role is played by neuroinflammation, which is associated with impaired adult neurogenesis. Notably, neuroinflammation is partially reversible, and the leading role in the initiation and regulation of neuroregeneration is given to macrophages. Opposite states of macrophage activation are classically activated M1 and alternatively activated M2 macrophages, characterized, respectively, by pro- and anti-inflammatory activity. A balance shift towards M2 macrophages has been considered as a new therapeutic strategy of psycho-neurological disorders. One of the inducers of the M2 phenotype is the efferocytosis. We have previously developed an original protocol for the generation of human macrophages under conditions of deficiency of growth / serum factors, in which M2 phenotype is formed through efferocytosis. Macrophages (M2(LS), LS – Low Serum) obtained according to this protocol express M2-associated markers, and are characterized by high production of growth and pro- angiogenic factors (IGF-1, VEGF, BDNF, EGF, FGF-basic, etc.), which can suppress inflammation and stimulate neuroregeneration / neuroplasticity. In the model of stress-induced depression, the antidepressant effect of soluble factors of M2(LS) macrophages was shown, accompanied by a decrease in the level of pro- inflammatory cytokines in certain brain structures. However, the effect of M2(LS) factors on neurogenesis remained unexplored. In the present work, which is a continuation of the aforementioned study, we analyzed the effect of intranasal administration of M2(LS) soluble factors on neuronal density in different brain areas – the frontal cortex and hippocampus – of depression-like mice. The results obtained showed that neuronal density in the frontal cortex, CA1 and CA3 zones of the hippocampus, was significantly higher in mice with intranasal administration of M2(LS) conditioned medium than in depression-like mice, and reached the level of neuronal density in intact animals. These results may indicate the neuroregenerative activity of M2(LS) macrophages in the model of stress-induced depression, which is mediated through soluble factors and manifests itself in an increase in the density of neurons in the brain.

макрофагиМ2-фенотипмышидепрессиянейрорегенерациянейрогенезmacrophagesM2 phenotypemicedepressionneuroregenerationneurogenesisThe work was funded by the federal budget for fundamental scientific research (project No. 122011800324-4).ReferencesBianchi V.E., Locatelli V., Rizzi L. Neurotrophic and neuroregenerative effects of GH/IGF1. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 18, no. 11, 2441. doi: 10.3390/ijms18112441.Bianchi V.E., Locatelli V., Rizzi L. Neurotrophic and neuroregenerative effects of GH/IGF1. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 18, no. 11, 2441. doi: 10.3390/ijms18112441.Chernykh E.R., Shevela E.Ya., Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Petrovsky Ya.L., Ostanin A.A. The generation and properties of human M2-like macrophages: potential candidates for CNS repair? Cell Ther. Transplant., 2010, Vol. 2, no. 6. doi: 10.3205/ctt-2010-en-000080.01.Chernykh E.R., Shevela E.Ya., Sakhno L.V., Tikhonova M.A., Petrovsky Ya.L., Ostanin A.A. The generation and properties of human M2-like macrophages: potential candidates for CNS repair? Cell Ther. Transplant., 2010, Vol. 2, no. 6. doi: 10.3205/ctt-2010-en-000080.01.Deyama S., Duman R.S. Neurotrophic mechanisms underlying the rapid and sustained antidepressant actions of ketamine. Pharmacol. Biochem. Behav., 2020, Vol. 188, 172837. doi: 10.1016/j.pbb.2019.172837.Deyama S., Duman R.S. Neurotrophic mechanisms underlying the rapid and sustained antidepressant actions of ketamine. Pharmacol. Biochem. Behav., 2020, Vol. 188, 172837. doi: 10.1016/j.pbb.2019.172837.Fan C., Song Q., Wang P., Li Y., Yang M., Yu S.Y. Neuroprotective effects of curcumin on IL-1β-induced neuronal apoptosis and depression-like behaviors caused by chronic stress in rats. Front. Cell. Neurosci., 2019, Vol. 12, 516. doi: 10.3389/fncel.2018.00516Fan C., Song Q., Wang P., Li Y., Yang M., Yu S.Y. Neuroprotective effects of curcumin on IL-1β-induced neuronal apoptosis and depression-like behaviors caused by chronic stress in rats. Front. Cell. Neurosci., 2019, Vol. 12, 516. doi: 10.3389/fncel.2018.00516Hill A.S., Sahay A., Hen R. Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to reduce anxiety and depression-like behaviors. Neuropsychopharmacology, 2015, Vol. 40, no. 10, pp. 2368-2378.Hill A.S., Sahay A., Hen R. Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to reduce anxiety and depression-like behaviors. Neuropsychopharmacology, 2015, Vol. 40, no. 10, pp. 2368-2378.Hollis F., Kabbaj M. Social defeat as an animal model for depression. ILAR J., 2014, Vol. 55, no. 2, pp. 221-232.Hollis F., Kabbaj M. Social defeat as an animal model for depression. ILAR J., 2014, Vol. 55, no. 2, pp. 221-232.Huang X., Li Y., Fu M., Xin H-B. Polarizing macrophages in vitro. Methods Mol. Biol., 2018, Vol. 1784, pp. 119-126.Huang X., Li Y., Fu M., Xin H-B. Polarizing macrophages in vitro. Methods Mol. Biol., 2018, Vol. 1784, pp. 119-126.Kuang W-H., Dong Z-Q., Tian L-T., Li J. IGF-1 defends against chronic-stress induced depression in rat models of chronic unpredictable mild stress through the PI3K/Akt/FoxO3a pathway. Kaohsiung J. Med. Sci., 2018, Vol. 34, no. 7, pp. 370-376.Kuang W-H., Dong Z-Q., Tian L-T., Li J. IGF-1 defends against chronic-stress induced depression in rat models of chronic unpredictable mild stress through the PI3K/Akt/FoxO3a pathway. Kaohsiung J. Med. Sci., 2018, Vol. 34, no. 7, pp. 370-376.Leng F., Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? Nat. Rev. Neurol., 2020, Vol. 17, no. 3, pp. 157-172.Leng F., Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? Nat. Rev. Neurol., 2020, Vol. 17, no. 3, pp. 157-172.Lin J., Xu A., Jin J., Zhang M., Lou J., Qian C., Zhu J., Wang Y., Yang Z., Li X., Yu W., Liu B., Tao H. MerTK-mediated efferocytosis promotes immune tolerance and tumor progression in osteosarcoma through enhancing M2 polarization and PD-L1 expression. Oncoimmunology, 2022, Vol. 11, no. 1, 2024941. doi: 10.1080/2162402X.2021.2024941.Lin J., Xu A., Jin J., Zhang M., Lou J., Qian C., Zhu J., Wang Y., Yang Z., Li X., Yu W., Liu B., Tao H. MerTK-mediated efferocytosis promotes immune tolerance and tumor progression in osteosarcoma through enhancing M2 polarization and PD-L1 expression. Oncoimmunology, 2022, Vol. 11, no. 1, 2024941. doi: 10.1080/2162402X.2021.2024941.Markova E.V., Shevela E.Ya., Knyazeva M.A., Savkin I.V., Serenko E.V., Rashchupkin I.M., Amstislavskaya T.G., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Effect of M2 macrophage-derived soluble factors on behavioral patterns and cytokine production in various brain structures in depression-like mice. Bull. Exp. Biol. Med., 2022, Vol. 172, no. 3, pp. 341-344.Markova E.V., Shevela E.Ya., Knyazeva M.A., Savkin I.V., Serenko E.V., Rashchupkin I.M., Amstislavskaya T.G., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Effect of M2 macrophage-derived soluble factors on behavioral patterns and cytokine production in various brain structures in depression-like mice. Bull. Exp. Biol. Med., 2022, Vol. 172, no. 3, pp. 341-344.Micheli L., Ceccarelli M., D’Andrea G., Tirone F. Depression and adult neurogenesis: Positive effects of the antidepressant fluoxetine and of physical exercise. Brain Res. Bull., 2018, Vol. 143, pp. 181-193.Micheli L., Ceccarelli M., D’Andrea G., Tirone F. Depression and adult neurogenesis: Positive effects of the antidepressant fluoxetine and of physical exercise. Brain Res. Bull., 2018, Vol. 143, pp. 181-193.Rashchupkin I.M., Maksimova A.A., Sakhno L.V., Ostanin A.A., Shevela E.Ya., Chernykh E.R. Effect of M2 macrophage-derived soluble factors on proliferation and apoptosis of SH-SY5Y Cells. Bull. Exp. Biol. Med., 2021, Vol. 171, no. 1, pp. 59-63.Rashchupkin I.M., Maksimova A.A., Sakhno L.V., Ostanin A.A., Shevela E.Ya., Chernykh E.R. Effect of M2 macrophage-derived soluble factors on proliferation and apoptosis of SH-SY5Y Cells. Bull. Exp. Biol. Med., 2021, Vol. 171, no. 1, pp. 59-63.Troyan A.S., Levada O.A. The diagnostic value of the combination of serum brain-derived neurotrophic factor and insulin-like growth Factor-1 for major depressive disorder diagnosis and treatment efficacy. Front. Psychiatry, 2020, Vol. 11, 800. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00800.Troyan A.S., Levada O.A. The diagnostic value of the combination of serum brain-derived neurotrophic factor and insulin-like growth Factor-1 for major depressive disorder diagnosis and treatment efficacy. Front. Psychiatry, 2020, Vol. 11, 800. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00800.Warner-Schmidt J.L., Duman R.S. VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants. Proc. Natl Acad. Sci USA, 2007, Vol. 104, no. 11, pp. 4647-4652.Warner-Schmidt J.L., Duman R.S. VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants. Proc. Natl Acad. Sci USA, 2007, Vol. 104, no. 11, pp. 4647-4652.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.