mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-AOM-2700mimmun-2700Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSСопряженность миелоидных супрессорных клеток с восстановлением кроветворения после высокодозной химиотерапии при множественной миеломеAssociation of myeloid-derived suppressor cells with hematopoietic recovery after high-dose chemotherapy in multiple myelomaАнмутВ. С.AnmutV. S.

Анмут Вадим Сергеевич — студент, Институт медицины и психологии В. Зельмана.

Новосибирск

Student, V. Zelman Institute of Medicine and Psychology, Novosibirsk State University.

Novosibirsk

vadimanmut@icloud.comТыриноваТ. В.TyrinovaT. V.

Тыринова Тамара Викторовна — доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник ФГБНУ «НИИ фундаментальной и клинической иммунологии»; старший преподаватель кафедры иммунологии, Институт медицины и психологии В. Зельмана ФГАОУ ВО «НГУ».

Новосибирск

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology, Novosibirsk, Russian Federation; Senior Lecturer, Department of Immunology, V. Zelman Institute of Medicine and Psychology, Novosibirsk State University.

Novosibirsk

tyrinova@bk.ruБаторовЕ. В.BatorovE. V.

Баторов Егор Васильевич — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник.

Новосибирск

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

ebatorov@gmail.comАристоваТ. A.AristovaT. A.

Аристова Татьяна Андреевна— врач-гематолог.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Тел.: 8 (383) 228-21-01

Tatyana A. Aristova - Hematologist, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

14 Yadrintsevskaya St Novosibirsk 630099

Phone: +7 (383) 228-21-01

taris07@mail.ruСизиковаС. А.SizikovaS. A.

Сизикова Светлана Анатольевна  — кандидат медицинских наук, врач-гематолог.

Новосибирск

PhD (Medicine), Hematologist, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

svetlana_sizikova@mail.ruУшаковаГ. Ю.UshakovaG. Yu.

Ушакова Галина Юрьевна — кандидат медицинских наук, врач-гематолог.

Новосибирск

PhD (Medicine), Hematologist, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

bmt-novosibirsk@mail.ruДенисоваВ. В.DenisovaV. V.

Денисова Вера Васильевна — кандидат медицинских наук, заведующая отделением.

Новосибирск

PhD (Medicine), Head of Department, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

verden@bk.ruЧерныхЕ. Р.ChernykhE. R.

Черных Елена Рэмовна — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующая лабораторией.

Новосибирск

PhD, MD (Medicine), Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Head of Laboratory, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

ct_lab@mail.ruФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»РоссияNovosibirsk State UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияNovosibirsk State University; Research Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian Federation20230106202325511591164Copyright © Анмут В.С., Тыринова Т.В., Баторов Е.В., Аристова Т.A., Сизикова С.А., Ушакова Г.Ю., Денисова В.В., Черных Е.Р., 20232023Анмут В.С., Тыринова Т.В., Баторов Е.В., Аристова Т.A., Сизикова С.А., Ушакова Г.Ю., Денисова В.В., Черных Е.Р.Anmut V.S., Tyrinova T.V., Batorov E.V., Aristova T.A., Sizikova S.A., Ushakova G.Y., Denisova V.V., Chernykh E.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2700

Супрессорные клетки миелоидного происхождения (МС) играют важную роль в регуляции иммунного ответа при многих патологиях и прежде всего при злокачественных опухолях, однако их роль в приживлении гемопоэтических стволовых клеток и восстановлении кроветворения после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток остается практически не изученной. Настоящее исследование направлено на изучение зависимости между содержанием субпопуляций МС и показателями крови на этапе восстановления кроветворения после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой (ММ). МС оценивали методом проточной цитометрии в образцах периферической крови на этапе выхода из лейкопении (при количестве лейкоцитов в периферической крови более 1 x 109/л). Количество трансплантируемых CD34+CD45+ гемопоэтических стволовых клеток составило 4,38 x 106/кг (IQR (3,1-5,6) x 106/кг). Длительность выхода из лейкопении варьировала от 8 до 18 дней (Ме 12 дней). Содержание МС на этапе выхода из лейкопении не было связано с количеством CD34+ клеток/кг в трансплантате. Относительное содержание моноцитарных МС (М- МС, CD14+HLA-DRlow/-) прямо коррелировало с содержанием моноцитов на этапе выхода из лейкопении (R = 0,417, p = 0,002). Для гранулоцитарных МС (Г-МС, Lin-HLA-DR-CD33+CD66b+) была характерна обратная связь с количеством моноцитов (R = -0,493, p = 0,0003), при этом сопряженность с абсолютным содержанием нейтрофилов была слабо выражена (R = 0,273, p = 0,048). Содержание лимфоцитов на этапе выхода из лейкопении находилось в обратной связи с Г-МС (R = -0,347, p = 0,014) и не коррелировало с М-МС. При анализе длительность лейкопении обратная корреляционная связь с данным показателем была выявлена для процентного и абсолютного содержания М-МС (R = -0,347, p = 0,018 и R = -0,469, p = 0,0008 соответственно). Множественный регрессионный анализ показал зависимость длительности лимфопении от доли циркулирующих М-МС (р = 0,014) и количества трансплантированных CD34+ клеток/кг (р = 0,032). Согласно данным многофакторного дисперсионного анализа значимыми факторами для продолжительности лейкопении являлись количество трансплантированных CD34+ клеток/кг и содержание М-МС. При этом такие клинические параметры как глубина ответа и наличие минимальной остаточной болезни перед проведением высокодозной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также стадия ММ не влияли на длительность восстановления кроветворения. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о сопряженности более высокого содержания М-МС с меньшей длительностью лейкопении после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток и указывают на позитивную роль М-МС в восстановлении кроветворения в раннем посттрансплантационном периоде у пациентов с ММ.

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) play an important role in the immune response regulation in many pathologies, primarily in malignant tumors, but their role in the hematopoietic stem cell engraftment and the hematopoietic recovery after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation remains practically unexplored. This study is aimed at studying the correlation between the number of MDSC subpopulations and blood parameters at the stage of hematopoietic recovery after high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma (MM). Circulating MDSCs were assessed at the stage of leukopenia recovery (absolute leukocyte count in peripheral blood (PB) > 1 x 109/L) by flow cytometry. The number of transplanted CD34+CD45+ hematopoietic stem cells was 4.38 x 106/kg (IQR (3.1—5.6) x 106/kg). The duration of recovery from leukopenia varied from 8 to 18 days (Me 12 days). The number of MDSCs at the engraftment was not associated with the number of CD34+ cells/kg in the graft. The relative number of monocytic MDSCs (M-MDSCs, CD14+HLA-DRlow/-) directly correlated with the number of monocytes at the stage of recovery from leukopenia (R = 0.417, p = 0.002). Granulocytic MDSCs (PMN-MDSCs, Lin-HLA-DR-CD33+CD66b+) were characterized by an inverse correlation with the number of monocytes (R = -0.493, p = 0.0003) while the association with the absolute number of neutrophils was weak (R = 0.273, p = 0.048). The number of lymphocytes at the stage of recovery from leukopenia had an inverse correlation with PMN-MDSCs (R = -0.347, p = 0.014) and did not correlate with M-MDSCs. When analyzing the duration of leukopenia, an inverse correlation with this indicator was revealed for the percentage and absolute number of M-MDSCs (R = -0.347, p = 0.018 and R = -0.469, p = 0.0008, respectively). Multiple regression analysis showed dependence of the lymphopenia duration on the proportion of circulating M-MDSCs (p = 0.014) and the number of transplanted CD34+ cells/kg (p = 0.032). According to the data of multivariate analysis of variance, the number of transplanted CD34+ cells/kg and the number of M-MDSCs were significant factors for the duration of leukopenia. At the same time, such clinical parameters as the depth of response and minimal residual disease status before high-dose chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation, as well as the MM stage, did not affect the duration of hematopoietic recovery. Thus, the obtained results indicate the association of a higher number of M-MDSCs with a shorter duration of leukopenia after high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation and indicate a positive role of M-MDSCs in hematopoietic recovery in the early post-transplant period in patients with MM.

миелоидные супрессорные клеткимножественная миеломатрансплантациягемопоэтические стволовые клеткидлительность лейкопениираннее восстановление гемопоэзаmyeloid-derived suppressor cellsmultiple myelomatransplantationhematopoietic stem cellsduration of leukopeniaearly hematopoietic recoveryThe study was funded by budget of Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology (theme No. 122011800108-0).ReferencesBronte V., Brandau S., Chen S.H., Colombo M.P., Frey A.B., Greten T.F., Mandruzzato S., Murray P.J., Ochoa A., Ostrand-Rosenberg S., Rodriguez P.C., Sica A., Umansky V., Vonderheide R.H., Gabrilovich D.I. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat. Commun., 2016, Vol. 7, 12150. doi: 10.1038/ncomms12150.Bronte V., Brandau S., Chen S.H., Colombo M.P., Frey A.B., Greten T.F., Mandruzzato S., Murray P.J., Ochoa A., Ostrand-Rosenberg S., Rodriguez P.C., Sica A., Umansky V., Vonderheide R.H., Gabrilovich D.I. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat. Commun., 2016, Vol. 7, 12150. doi: 10.1038/ncomms12150.Condamine T., Gabrilovich D.I. Molecular mechanisms regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation and function. Trends Immunol., 2011, Vol. 32, no. 1, pp. 19-25.Condamine T., Gabrilovich D.I. Molecular mechanisms regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation and function. Trends Immunol., 2011, Vol. 32, no. 1, pp. 19-25.de Veirman K., Menu E., Maes K., de Beule N., de Smedt E., Maes A., Vlummens P., Fostier K., Kassambara A., Moreaux J., van Ginderachter J.A., de Bruyne E., Vanderkerken K., van Valckenborgh E. Myeloidderived suppressor cells induce multiple myeloma cell survival by activating the AMPK pathway. Cancer Lett., 2019, Vol. 442, pp. 233-241.de Veirman K., Menu E., Maes K., de Beule N., de Smedt E., Maes A., Vlummens P., Fostier K., Kassambara A., Moreaux J., van Ginderachter J.A., de Bruyne E., Vanderkerken K., van Valckenborgh E. Myeloidderived suppressor cells induce multiple myeloma cell survival by activating the AMPK pathway. Cancer Lett., 2019, Vol. 442, pp. 233-241.Demosthenous C., Sakellari I., Douka V., Papayanni P.G., Anagnostopoulos A., Gavriilaki E. The role of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in graft-versus-host disease (GVHD). J. Clin. Med., 2021, Vol. 10, no. 10, 2050. doi: 10.3390/jcm10102050.Demosthenous C., Sakellari I., Douka V., Papayanni P.G., Anagnostopoulos A., Gavriilaki E. The role of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in graft-versus-host disease (GVHD). J. Clin. Med., 2021, Vol. 10, no. 10, 2050. doi: 10.3390/jcm10102050.Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol. Res., 2017, Vol. 5, no. 1, p. 3-8.Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol. Res., 2017, Vol. 5, no. 1, p. 3-8.Ge Y., Cheng D., Jia Q., Xiong H., Zhang J. Mechanisms underlying the role of myeloid-derived suppressor cells in clinical diseases: good or bad. Immune Netw., 2021, Vol. 21, no. 3, e21. doi:10.4110/in.2021.21.e21.Ge Y., Cheng D., Jia Q., Xiong H., Zhang J. Mechanisms underlying the role of myeloid-derived suppressor cells in clinical diseases: good or bad. Immune Netw., 2021, Vol. 21, no. 3, e21. doi:10.4110/in.2021.21.e21.Goncalves T.L., Benvegnu D.M., Bonfanti G. Specific factors influence the success of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Oxid. Med. Cell. Longev., 2009, Vol. 2, no. 2, pp. 82-87.Goncalves T.L., Benvegnu D.M., Bonfanti G. Specific factors influence the success of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Oxid. Med. Cell. Longev., 2009, Vol. 2, no. 2, pp. 82-87.Grubovic R.M., Georgievski B., Cevreska L., Genadieva-Stavric S., Grubovic M.R. Analysis of factors that influence hematopoietic recovery in autologous transplanted patients with hematopoietic stem cells from peripheral blood. Open Access Maced. J. Med. Sci., 2018, Vol. 5, no. 3, pp. 324-321.Grubovic R.M., Georgievski B., Cevreska L., Genadieva-Stavric S., Grubovic M.R. Analysis of factors that influence hematopoietic recovery in autologous transplanted patients with hematopoietic stem cells from peripheral blood. Open Access Maced. J. Med. Sci., 2018, Vol. 5, no. 3, pp. 324-321.Hassan M.N., Fauzi H.M., Husin A., Mustaffa R., Hassan R., Ibrahim M.I., Noor N.H.M. Autologous peripheral blood stem cell transplantation among lymphoproliferative disease patients: factors influencing engraftment. Oman Med. J., 2019, Vol. 34, no. 1, pp. 34-43.Hassan M.N., Fauzi H.M., Husin A., Mustaffa R., Hassan R., Ibrahim M.I., Noor N.H.M. Autologous peripheral blood stem cell transplantation among lymphoproliferative disease patients: factors influencing engraftment. Oman Med. J., 2019, Vol. 34, no. 1, pp. 34-43.Hegerova L., Gertz M., Lacy M., Dispenzieri A., Buadi F., Hayman S.R., Dingli D., Porrata L.F., Kumar S. Measures of immune recovery following autologous stem cell transplantation for multiple myeloma and outcome. J. Clin. Oncol., 2013, Vol. 31, Iss. 15 Suppl., pp. 8581-8581.Hegerova L., Gertz M., Lacy M., Dispenzieri A., Buadi F., Hayman S.R., Dingli D., Porrata L.F., Kumar S. Measures of immune recovery following autologous stem cell transplantation for multiple myeloma and outcome. J. Clin. Oncol., 2013, Vol. 31, Iss. 15 Suppl., pp. 8581-8581.Lv M., Wang K., Huang X.J. Myeloid-derived suppressor cells in hematological malignancies: friends or foes. J. Hematol. Oncol., 2019, Vol. 12, no. 1, 105. doi: 10.1186/s13045-019-0797-3.Lv M., Wang K., Huang X.J. Myeloid-derived suppressor cells in hematological malignancies: friends or foes. J. Hematol. Oncol., 2019, Vol. 12, no. 1, 105. doi: 10.1186/s13045-019-0797-3.Stalker M.E., Mark T.M. Clinical management of triple-class refractory multiple myeloma: a review of current strategies and emerging therapies. Curr. Oncol., 2022, Vol. 29, no. 7, pp. 4464-4477.Stalker M.E., Mark T.M. Clinical management of triple-class refractory multiple myeloma: a review of current strategies and emerging therapies. Curr. Oncol., 2022, Vol. 29, no. 7, pp. 4464-4477.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.