mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-MDS-2696mimmun-2696Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSМиелоидные супрессорные клетки в качестве биомаркеров эффективности терапии новыми биологическими препаратами у больных аксиальным спондилоартритомMyeloid-derived suppressor cells as biomarkers of the effectiveness of therapy with new biological agents in axial spondyloarthritishttps://orcid.org/0000-0002-7987-2017ТыриноваТ. В.TyrinovaT. V.

Тыринова Тамара Викторовна — доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник.

630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Тел.: 8 (383) 228-21-01

Tamara V. Tyrinova - PhD, MD (Biology), Leading Research Associate , Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

14 Yadrintsevskaya St Novosibirsk 630099

Phone: +7 (383) 228-21-01

tyrinova@bk.ruМоренковаА. Ю.MorenkovaA. Yu.

Моренкова Анастасия Юрьевна — очный аспирант.

Новосибирск

Postgraduate Student, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

morenkovasp@yandex.ruФедороваА. В.FedorovaA. V.

Федорова Анастасия Валерьевна — младший научный сотрудник.

Новосибирск

Junior Research Associate, Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Branch of Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences.

Novosibirsk

fedorovaav11@yandex.ruТихоноваМ. A.TikhonovaM. A.

Тихонова Марина Александровна — кпндидат биологических наук, старший научный сотрудник.

Новосибирск

PhD (Biology), Senior Research Associate, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

martix-59@mail.ruИльинаН. А.IlinaN. A.

Ильина Надежда Александровна — кандидат медицинских наук, врач-ревматолог.

Новосибирск

PhD (Medicine), Rheumatologist, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

nadya5481@mail.ruЧумасоваО. А.ChumasovaO. A.

Чумасова Оксана Александровна — кандидат медицинских наук, врач-ревматолог.

Новосибирск

PhD (Medicine), Rheumatologist, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

chumoks@mail.ruСизиковА. Э.SizikovA. E.

Сизиков Алексей Эдуардович — кандидат медицинских наук, заведующий отделением.

Новосибирск

PhD (Medicine), Head of Department, Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology.

Novosibirsk

sizikovae@niikim.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian FederationНаучно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияInstitute of Clinical and Experimental Lymphology, Branch of Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesRussian Federation20230106202325510791084Copyright © Тыринова Т.В., Моренкова А.Ю., Федорова А.В., Тихонова М.A., Ильина Н.А., Чумасова О.А., Сизиков А.Э., 20232023Тыринова Т.В., Моренкова А.Ю., Федорова А.В., Тихонова М.A., Ильина Н.А., Чумасова О.А., Сизиков А.Э.Tyrinova T.V., Morenkova A.Y., Fedorova A.V., Tikhonova M.A., Ilina N.A., Chumasova O.A., Sizikov A.E.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2696

Большое значение в патогенезе аксиального спондилоартрита (АксСп) отводится клеткам врожденного иммунитета, в том числе клеткам миелоидного ряда — супрессорным клеткам миелоидного происхождения (МС). МС представляют гетерогенную популяцию незрелых клеток, способных подавлять реакции врожденного и приобретенного иммунитета с наиболее выраженной супрессорной активностью в отношении Т-клеток. Терапия генно-инженерными биологическими препаратами позволяет снизить клинико-лабораторную активность заболевания у больных АксСп, однако их эффективность широко варьирует у разных пациентов. Настоящее исследование направлено на изучение различных субпопуляций МС и их супрессорного потенциала при АксСп, в зависимости от ответа на терапию генно-инженерными биологическими препаратами. В исследование были включены пациенты с АксСп с продолжительностью заболевания 16,5 лет (медиана); HLA-B27 (+) статус был выявлен в 79% случаев. Все пациенты в течение как минимум последних 12 недель получали биологическую терапию, в том числе ингибиторы TNF (этанерцепт, цертолизумаб пэгол, адалимумаб или голимумаб) или ингибиторы IL-17 (секукинумаб, иксекизумаб или нетакимаб). Относительное содержание гранулоцитарных МС (Г-МС, Lin-HLA-DR-CD33+CD66b+), моноцитарных МС (М-МС, HLA-DRlow/-CD14+), МС ранних стадий дифференцировки (Р-МС, Lin-HLA-DR-CD33+CD66b-), а также внутриклеточную экспрессию аргиназы-1 оценивали методом проточной цитометрии. Пациенты со стабильным ответом на биологическую терапию значимо не отличались от здоровых доноров по содержанию всех трех популяций МС в периферической крови. Пациенты с АксСп, не отвечающие на терапию, демонстрировали повышенное относительное и абсолютное количество Р-МС по сравнению со здоровыми донорами (рU = 0,01 и рU = 0,02 соответственно) и пациентами со стабильным ответом (рU = 0,03 и рU = 0,07 соответственно). При этом повышенное содержание Р-МС в случае отсутствия ответа на терапию ассоциировалось с показателями активности — СОЭ (Rs = 0,821; p = 0,023), СРБ (Rs = 0,714 p = 0,07) и ASDASСРБ (Rs = 0,829; p = 0,042). В группе пациентов со стабильным ответом корреляционной зависимости между активностью заболевания и содержанием МС не обнаружено. Для оценки супрессорного потенциала МС была проанализирована экспрессия внутриклеточной молекулы аргиназа-1, которая участвует в ингибировании Т-клеточного ответа. Пациенты со стабильным ответом характеризовались повышенной экспрессией аргиназы-1 в Р-МС (рU = 0,02). При отсутствии ответа на терапию значимых изменений в экспрессии Arg-1 не выявлено, однако доля Arg-1-экспрессирующих Г-МС находилась в прямой сопряженности с индексами воспаления ASDAScoэ (Rs = 0,857; p = 0,014) и BASDAI (Rs = 0,785; p = 0,036). Таким образом, Р-МС, а также экспрессия супрессорной молекулы Arg-1 в МС могут служить биомаркерами эффективности ответа на проводимую терапию генно-инженерными биологическими препаратами, а также выступать в роли потенциальных маркеров-кандидатов с точки зрения раннего предиктора ответа на проводимую терапию.

Innate immune cells, including myeloid cells — myeloid derived suppressor cells (MDSCs) — are supposed to play an important role in the pathogenesis of axial spondyloarthritis (AxSp). Myeloid derived suppressor cells represent a heterogeneous population of immature cells capable of suppressing innate and adaptive immune responses with the most pronounced suppressor activity against T cells. Biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) can reduce the clinical and laboratory disease activity, but their effectiveness varies widely in different patients with AxSp. The present study is aimed at studying MDSCs subpopulations and their suppressive function depending on the response to bDMARD therapy in AxSp. The study included AxSp patients with a disease duration of 16.5 years (median); HLA-B27 (+) status was detected in 79% of cases. All patients received bDMARDs at least the past 12 weeks, including TNF inhibitors (etanercept, certolizumab pegol, adalimumab, or golimumab) or IL-17 inhibitors (secukinumab, ixekizumab, or netakimab). Percentage of granulocytic MDSCs (G-MDSCs, Lin-HLA-DR-CD33+CD66b+), monocytic MDSCs (M-MDSCs, HLA-DRlow/-CD14+), MDSCs of early stage differentiation (E-MDSCs, Lin-HLA-DR- CD33+CD66b-), as well as intracellular expression of arginase-1 was assessed by flow cytometry. Frequency of circulating MDSC subpopulations of patients with a stable response to bDMARDs (responders) did not differ significantly compared to healthy donors. Patients not responding to bDMARDs therapy showed increased relative and absolute number of E-MDSCs compared to healthy donors (pU = 0.01 and pU = 0.02, respectively) and the responders (pU = 0.03 and pU = 0.07, respectively). Increased percentage of E-MDSCs was positively correlated to disease activity — ESR (Rs = 0.821; p = 0.023), CRP (Rs = 0.714; p = 0.07) and ASDASCRP (Rs = 0.829; p = 0.042) in the non-responder group. Responder patients exhibited no correlation between disease activity and circulating MDSCs. The suppressor potential of MDSCs was analyzed by the intracellular expression of arginase-1 molecule which is involved in the inhibition of T cell response. Patients with the stable response were characterized by increased expression of arginase-1 in E-MDSCs compared to donors (pU = 0.02). Non-responders did not demonstrate significant changes in Arg-1 expression, however, the percentage of arginase-1-expressing G-MDSCs was positively correlated to indexes ASDASESR (Rs = 0.857; p = 0.014) and BASDAI (Rs = 0.785; p = 0.036). Thus, E-MDSCs as well as arginase-1 expression in MDSCs may serve as biomarkers of effectiveness bDMARD therapy, and act as potential candidate predictors of response to therapy in AxSp.

миелоидные супрессорыаксиальный спондилоартритбиологическая терапияаргиназа-1ингибитор TNFингибитор IL-17myeloid-derived suppressor cellsaxial spondyloarthritisbiological therapyarginase-1TNF inhibitorIL-17 inhibitorThe study was funded by budget of Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology (theme No. 122011800108-0).ReferencesBiggioggero M., Favalli E.G. Ten-year drug survival of anti-TNF agents in the treatment of inflammatory arthritides: anti-TNF in inflammatory arthritides. Drug Dev. Res., 2014, Vol. 75, Suppl. 1, pp. S38-S41.Biggioggero M., Favalli E.G. Ten-year drug survival of anti-TNF agents in the treatment of inflammatory arthritides: anti-TNF in inflammatory arthritides. Drug Dev. Res., 2014, Vol. 75, Suppl. 1, pp. S38-S41.Exposito-Molinero R., Garda-Portales R., Lamua-Riazuelo L., Urruticoechea-Arana A., Navarro-Alonso P, Rey-Rey J., Fernandez-Prada M., Gonzalez Fernandez C.M. Effectiveness and retention rate of certolizumab pegol in spondyloarthritis. Real life data. Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 69, Suppl. 10, 1550. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.5552.Exposito-Molinero R., Garda-Portales R., Lamua-Riazuelo L., Urruticoechea-Arana A., Navarro-Alonso P, Rey-Rey J., Fernandez-Prada M., Gonzalez Fernandez C.M. Effectiveness and retention rate of certolizumab pegol in spondyloarthritis. Real life data. Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 69, Suppl. 10, 1550. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.5552.Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol. Res., 2017, Vol. 5, no. 1, pp. 3-8.Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol. Res., 2017, Vol. 5, no. 1, pp. 3-8.Gaydukova I.Z., Rebrov A.P., Aparkina A.V., Khondkaryan E.V. Stable high interleukin-17A concentration in patients with ankylosing spondylitis treated with tumor necrosis factor-α inhibitors during a year. Ter. Arch., 2017, Vol. 89, no. 4, pp. 80-85. (In Russ.)Gaydukova I.Z., Rebrov A.P., Aparkina A.V., Khondkaryan E.V. Stable high interleukin-17A concentration in patients with ankylosing spondylitis treated with tumor necrosis factor-а inhibitors during a year. Ter. Arch., 2017, Vol. 89, no. 4, pp. 80-85. (In Russ.)Guo C., Hu F., Feng Zh., Li Ch., Shi L., Li Y., Liu H., Yu X., Wang H., Li J., Li Z., Wang X.-Y. Myeloid-derived suppressor cells have a proinflammatory role in the pathogenesis of autoimmune arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2016, Vol. 75, no. 1, pp. 278-285.Guo C., Hu F., Feng Zh., Li Ch., Shi L., Li Y., Liu H., Yu X., Wang H., Li J., Li Z., Wang X.-Y. Myeloid-derived suppressor cells have a proinflammatory role in the pathogenesis of autoimmune arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2016, Vol. 75, no. 1, pp. 278-285.Jiao Z., Hua S., Wang W., Wang H., Gao J., Wang X. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlated negatively with Th17 cells in patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 2013, Vol. 42, no. 2, pp. 85-90.Jiao Z., Hua S., Wang W., Wang H., Gao J., Wang X. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlated negatively with Th17 cells in patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 2013, Vol. 42, no. 2, pp. 85-90.Lapshina S.A., Dubinina T.V., Badokin V.V., Bochkova A.G., Bugrova O.V., Gaidukova I.Z., Godzenko A.A., Dubikov A.A., Ivanova O.N., Korotaeva T.V., Nesmeyanova O.B., Nikishina I.P., Otteva E.N., Raskina T.A., Rebrov A.P., Rumyantseva O.A., Sitalo A.V., Smirnov A.V, Erdes S.F. Tumor necrosis factor-а inhibitors in the treatment of axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis. Rheumatology Science and Practice, 2016, Vol. 54, Suppl. 1, pp. 75-79. (In Russ.)Lapshina S.A., Dubinina T.V., Badokin V.V., Bochkova A.G., Bugrova O.V., Gaidukova I.Z., Godzenko A.A., Dubikov A.A., Ivanova O.N., Korotaeva T.V., Nesmeyanova O.B., Nikishina I.P., Otteva E.N., Raskina T.A., Rebrov A.P., Rumyantseva O.A., Sitalo A.V., Smirnov A.V, Erdes S.F. Tumor necrosis factor-а inhibitors in the treatment of axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis. Rheumatology Science and Practice, 2016, Vol. 54, Suppl. 1, pp. 75-79. (In Russ.)Liu Y.F., Zhuang K.H., Chen B., Li P.W., Zhou X., Jiang H., Zhong L.M., Liu F.B. Expansion and activation of monocytic-myeloid-derived suppressor cell via STAT3/arginase-I signaling in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Res. Ther., 2018, Vol. 20, no. 1, 168. doi: 10.1186/s13075-018-1654-4Liu Y.F., Zhuang K.H., Chen B., Li P.W., Zhou X., Jiang H., Zhong L.M., Liu F.B. Expansion and activation of monocytic-myeloid-derived suppressor cell via STAT3/arginase-I signaling in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Res. Ther., 2018, Vol. 20, no. 1, 168. doi: 10.1186/s13075-018-1654-4Morenkova A.Yu., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Batorov E.V., Sizikov A.E., Chumasova O.A., Sulutian A.E., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Expansion of myeloid-derived suppressor cells in the peripheral blood of patients with ankylosing spondylitis. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 2, pp. 327-338. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-EOM-2143.Morenkova A.Yu., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Batorov E.V., Sizikov A.E., Chumasova O.A., Sulutian A.E., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Expansion of myeloid-derived suppressor cells in the peripheral blood of patients with ankylosing spondylitis. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 2, pp. 327-338. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-EOM-2143.Nuriakhmetova T.Yu., Abdulganieva D.I. Inefficacy of tumor necrosis factor а inhibitors and potential options for its overcoming. Practical Medicine, 2018, Vol. 16, no. 7 (part 2), pp. 72-80. (In Russ.)Nuriakhmetova T.Yu., Abdulganieva D.I. Inefficacy of tumor necrosis factor а inhibitors and potential options for its overcoming. Practical Medicine, 2018, Vol. 16, no. 7 (part 2), pp. 72-80. (In Russ.)Rajabinejad M., Salari F., Karaji A.G., Rezaiemanesh A. The role of myeloid-derived suppressor cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis; anti- or pro-inflammatory cells? Artif.Cells Nanomed. Biotechnol., 2019, Vol. 47, no. 1, pp. 4149-4158.Rajabinejad M., Salari F., Karaji A.G., Rezaiemanesh A. The role of myeloid-derived suppressor cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis; anti- or pro-inflammatory cells? Artif.Cells Nanomed. Biotechnol., 2019, Vol. 47, no. 1, pp. 4149-4158.Tsukazaki H., Kaito T. The Role of the IL-23/IL-17 pathway in the pathogenesis of spondyloarthritis. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 17, 6401. doi: 10.3390/ijms21176401.Tsukazaki H., Kaito T. The Role of the IL-23/IL-17 pathway in the pathogenesis of spondyloarthritis. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 17, 6401. doi: 10.3390/ijms21176401.Zhanga H., Wanga S., Huangb Y., Wanga H., Zhaoa J., Gaskinc F., Yanga N., Fud S.M. Myeloid-derived suppressor cells are proinflammatory and regulate collagen-induced arthritis through manipulating Th17 cell differentiation. Clin. Immunol., 2015, Vol. 157, no. 2, pp. 175-186.Zhanga H., Wanga S., Huangb Y., Wanga H., Zhaoa J., Gaskinc F., Yanga N., Fud S.M. Myeloid-derived suppressor cells are proinflammatory and regulate collagen-induced arthritis through manipulating Th17 cell differentiation. Clin. Immunol., 2015, Vol. 157, no. 2, pp. 175-186.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.