mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-SCP-2694mimmun-2694Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSИзменения субпопуляционного состава Т-хелперов 17 типа и цитокинового профиля в зависимости от клинической картины саркоидозаSarcoidosis clinical picture governs alterations in type 17 T helper cell subset composition and cytokine profileЛазареваН. М.LazarevaN. M.

Лазарева Наталья Михайловна — кандидат медицинских наук, заведующая клинико-диагностической лабораторией молекулярно-генетических исследований клиники научно-исследовательского Центра клеточной и молекулярной патологии ФГБУ «РНИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА»; старший лаборант кафедры иммунологии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. ак. И.П. Павлова» МЗ.

191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16

Тел.: 8 (921) 394-84-20

Natalia M. Lazareva - PhD (Medicine), Head, Clinical Diagnostic Laboratory of Molecular Genetic Research at the Clinic of the Research Center of Cellular and Molecular Pathology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological Agency; Senior Laboratory Assistant, Department of Immunology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University.

16 2nd Sovetskaya St St. Petersburg 191024

Phone: +7 (921) 394-84-20

nmlazareva@gmail.comКудрявцевИ. В.KudryavtsevI. V.

Кандидат биологических наук, заведующий лабораторией иммунорегуляции, отдел иммунологии ФГБНУ «ИЭМ»; доцент кафедры иммунологии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. ак. И.П. Павлова» МЗ.

Санкт-Петербург

Igor V. Kudryavtsev - PhD (Biology), Head, Laboratory of Immunoregulation, Department of Immunology, Institute of Experimental Medicine; Associate Professor, Department of Immunology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University.

St. Petersburg

igorek1981@yandex.ruБарановаО. П.BaranovaO. P.

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института интерстициальных и орфанных заболеваний легких, доцент кафедры пульмонологии.

Санкт-Петербург

Olga P. Baranova - PhD (Medicine), Senior Research Associate, Research Institute of Interstitial and Orphan Diseases, Associate Professor, Department of Pulmonology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University.

St. Petersburg

dr_baranova@mail.ruИсаковД. В.IsakovD. V.

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры иммунологии.

Санкт-Петербург

Dmitriy V. Isakov - PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Immunology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University.

St. Petersburg

issakovd71@gmail.comСеребряковаМ. К.SerebriakovaM. K.

Научный сотрудник отдела иммунологии.

Санкт-Петербург

Maria K. Serebriakova - Research Associate, Department of immunology, Institute of Experimental Medicine.

St. Petersburg

m-serebryakova@yandex.ruБажановА. А.BazhanovA. A.

Врач, Научно-исследовательский институт хирургии и неотложной медицины.

Санкт-Петербург

Andrey A. Bazhanov - Physician, Research Institute of Surgery and Emergency Medicine, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University.

St. Petersburg

nmlazareva@gmai.comАрсентьеваН. А.ArsentievaN. A.

Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии.

Санкт-Петербург

Natalia A. Arsentieva - PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology, Saint Petersburg Pasteur Institute.

St. Petersburg

arsentieva_n.a@bk.ruЛюбимоваН. Е.LiubimovaN. E.

Кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии.

Санкт-Петербург

Natalia E. Liubimova - PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology, Saint Petersburg Pasteur Institute.

St. Petersburg

arsentieva_n.a@bk.ruСесьТ. П.Ses’T. P.

Доктор биологических наук, профессор кафедры иммунологии.

Санкт-Петербург

Tatyana P. Ses' - PhD, MD (Biology), Professor, Department of Immunology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University.

St. Petersburg

sestp@mail.ruИльковичМ. М.IlkovichM. M.

Доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких, заведующий кафедрой пульмонологии.

Санкт-Петербург

Mikhail M. Ilkovich - PhD, MD (Medicine), Professor, Director, Research Institute of Interstitial and Orphan Diseases, Head of the Department of Pulmonology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University.

St. Petersburg

mih.ilkovich@yandex.ruТотолянА. А.TotolianA. A.

Тотолян Арег А. — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор ФБУН «НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера»; заведующий кафедрой иммунологии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. ак. И.П. Павлова» МЗ РФ.

Санкт-Петербург

Areg A. Totolian - PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member - Russian Academy of Sciences, Director, Saint Petersburg Pasteur Institute; Head, Department of Immunology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University.

St. Petersburg

totolian@spbraaci.ruФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»РоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical University; Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical University; Institute of Experimental MedicineRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian FederationФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияInstitute of Experimental MedicineRussian FederationФБУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»РоссияSaint Petersburg Pasteur InstituteRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФБУН «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»РоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical University; Saint Petersburg Pasteur InstituteRussian Federation20230106202325510491058Copyright © Лазарева Н.М., Кудрявцев И.В., Баранова О.П., Исаков Д.В., Серебрякова М.К., Бажанов А.А., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А., 20232023Лазарева Н.М., Кудрявцев И.В., Баранова О.П., Исаков Д.В., Серебрякова М.К., Бажанов А.А., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Сесь Т.П., Илькович М.М., Тотолян А.А.Lazareva N.M., Kudryavtsev I.V., Baranova O.P., Isakov D.V., Serebriakova M.K., Bazhanov A.A., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2694

При саркоидозе происходит гиперактивация клеток иммунной системы, а продуцируемые ими цитокины играют важную роль в патогенезе заболевания. Клеточно-опосредованные реакции являются основными в иммунопатогенезе саркоидоза. В их развитии участвуют субпопуляции Т-хелперов (Th), в том числе Th17-типа и регулирующих их цитокинов. Были исследованы образцы плазмы крови больных саркоидозом (n = 123), 18% с острым и 82% с хроническим течением. Контрольная группа — образцы, полученные от практически здоровых лиц (n = 43). Определялось содержание субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии и концентраций цитокинов (пг/мл) методом мультиплексного анализа по технологии xMAP (Luminex). Содержание «классических» Th17 достоверно снижено в образцах больных острым саркоидозом относительно хронического: 28,3% против 33,3%, р = 0,046. Уровень «дважды-позитивных» Th17 (DP Th17) был достоверно повышен в образцах крови больных с хроническим и острым саркоидозом относительно группы контроля: 31,7% и 34,2% против 26,2%, р < 0,001; содержание «не классических» Th17.1 оказалось достоверно снижено у больных хроническим течением относительно условно здоровых лиц: 27,9% и 35,9%, р < 0,001. Анализ клинико-лабораторной значимости определения DP Th17 среди CD45RA-негативных клеток Th эффекторной памяти выявил, что при остром саркоидозе относительно группы условно здоровых лиц: чувствительность — 82%; специфичность — 71%; при хроническом: 67% и 56% соответственно. У больных саркоидозом относительно условно здоровых лиц отмечалось достоверно значимое повышение уровней цитокинов IL-12 (p70) — 1,3 против 0,56, p = 0,028; IL-17A — 1,5 против 0,43, p < 0,001; IFNγ — 4,1 против 1,1, p < 0,001; TNFα — 21,7 против 6,7 пг/мл, p < 0,001. Таким образом, выявление субпопуляций CCR6+Th17 и DP Th17, а также уровни синтезируемых такими клетками цитокинов, являются важными в диагностике саркоидоза при его разном течении: показана прямая корреляционная зависимость между уровнем активности ангиотензин-превращающего фермента и относительным содержанием DP Тh7-клеток памяти; у больных с прогрессирующим течением в сравнении с регрессирующим течением заболевания было достоверно снижено абсолютное содержание всех CD45RA-Th17-клеток памяти и клеток центральной памяти; у больных с экстрапульмональными проявлениями саркоидоза отмечалось достоверно повышенное относительное содержание DP Th17 CD45RA- и DP Th17 эффекторной памяти; при хроническом саркоидозе были достоверно повышены концентрации IL-17A, IFNγ, IL-12 и обнаружена положительная корреляция между уровнем IFNγ и активностью ангиотензин-превращающего фермента.

Immune cell hyperactivation along with cytokines they overproduce plays an important role in sarcoidosis and related disease pathogenesis. A central place in the immunopathogenesis of sarcoidosis is held by diverse cell-mediated reactions governed by T helper (Th) cell populations including Th17 subsets and relevant signature cytokines. We studied peripheral blood plasma samples of the patients with sarcoidosis (n = 123): 18% with acute and 82% with chronic course. The control group — samples from healthy volunteers (n = 43). T cell subset composition was assessed by flow cytometry. Cytokine concentrations (pg/mL) were measured by multiplex analysis using xMAP technology (Luminex). The level of “classical” Th17 turned out to be significantly reduced in acute vs chronic sarcoidosis: 28.3% vs 33.3% (p = 0.046). The level of “double-positive” Th17 (DP Th17) was significantly increased in chronic and acute vs control group: 31.7% and 34.2% vs 26.2% (p < 0.001 in both cases), without differences patient inter-group; “non-classical” Th17.1 were shown to have significantly reduced level only in chronic vs healthy subjects: 27.9% and 35.9% (p < 0.001). Clinical and laboratory diagnostic characteristics for blood DP Th17 levels in CD45RA-negative Th effector memory cells in sarcoidosis: in acute sarcoidosis vs healthy subjects, they were characterized by sensitivity — 82%; specificity — 71%, whereas in chronic: 67% and 56%, respectively. In patients with sarcoidosis vs healthy subjects were found to have significantly increased level of IL-12 (p70) — 1.3 vs 0.56, p = 0.028; IL-17A — 1.5 vs 0.43, p < 0.001; IFNγ — 4.1 vs 1.1, p < 0.001; TNFα — 21.7 vs 6.7, p < 0.001. Thus, CCR6+ Th17 and DP Th17 subsets and relevant signature cytokines are important in diagnostics of sarcoidosis of varying clinical course: a direct correlation was shown between the level of angiotensin-converting enzyme activity and percentage of memory DP Th17; disease progression vs regression had significantly reduced absolute number of total CD45RA- memory and CM Th17; extrapulmonary manifestations had a significantly increased percentage of DP Th17 CD45RA- and EM DP Th17; in chronic sarcoidosis are significantly increased concentration of IL-17A, IFNγ, IL-12 and positively correlation between IFNγ and the activity of angiotensin-converting enzyme.

саркоидозТ-хелперыдифференцировка Т-хелперовТ-хелперы 17 типапроточная цитометрияцитокиныsarcoidosisCD4+ T cellsTh cell differentiationTh17 cell subsetsflow cytometrycytokinesReferencesArger N.K., Ho M.E., Allen I.E., Benn B.S., Woodruff P.G., Koth L.L. CXCL9 and CXCL10 are differentially associated with systemic organ involvement and pulmonary disease severity in sarcoidosis. Respir. Med., 2020, Vol. 161, 105822. doi: 10.1016/j.rmed.2019.105822.Arger N.K., Ho M.E., Allen I.E., Benn B.S., Woodruff P.G., Koth L.L. CXCL9 and CXCL10 are differentially associated with systemic organ involvement and pulmonary disease severity in sarcoidosis. Respir. Med., 2020, Vol. 161, 105822. doi: 10.1016/j.rmed.2019.105822.Bennett D., Bargagli E., Refini R.M., Rottoli P. New concepts in the pathogenesis of sarcoidosis. Expert Rev. Respir. Med., 2019, Vol. 13, no. 10, pp. 981-991.Bennett D., Bargagli E., Refini R.M., Rottoli P. New concepts in the pathogenesis of sarcoidosis. Expert Rev. Respir. Med., 2019, Vol. 13, no. 10, pp. 981-991.Broos C.E., Koth L.L., van Nimwegen M., In ‘tVeen J.C.C.M., Paulissen S.M.J., van Hamburg J.P., Annema J.T., Heller-Baan R., Kleinjan A., Hoogsteden H.C., Wijsenbeek M.S., Hendriks R.W., van den Blink B., Kool M. Increased T-helper 17.1 cells in sarcoidosis mediastinal lymph nodes. Eur. Respir. J., 2018, Vol. 51, no. 3, 1701124. doi: 10.1183/13993003.01124-2017.Broos C.E., Koth L.L., van Nimwegen M., In ‘tVeen J.C.C.M., Paulissen S.M.J., van Hamburg J.P., Annema J.T., Heller-Baan R., Kleinjan A., Hoogsteden H.C., Wijsenbeek M.S., Hendriks R.W., van den Blink B., Kool M. Increased T-helper 17.1 cells in sarcoidosis mediastinal lymph nodes. Eur. Respir. J., 2018, Vol. 51, no. 3, 1701124. doi: 10.1183/13993003.01124-2017.Facco M., Cabrelle A., Teramo A., Olivieri V., Gnoato M., Teolato S., Ave E., Gattazzo C., Fadini G.P., Calabrese F., Semenzato G., Agostini C. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 2, pp. 144-150.Facco M., Cabrelle A., Teramo A., Olivieri V., Gnoato M., Teolato S., Ave E., Gattazzo C., Fadini G.P., Calabrese F., Semenzato G., Agostini C. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 2, pp. 144-150.Georas S.N., Chapman T.J., Crouser E.D. Sarcoidosis and T-helper cells. Th1, Th17, or Th17.1? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2016, Vol. 193, no 11, pp. 1198-1200.Georas S.N., Chapman T.J., Crouser E.D. Sarcoidosis and T-helper cells. Th1, Th17, or Th17.1? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2016, Vol. 193, no 11, pp. 1198-1200.Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M., Baughman R., Cordier J.F., du Bois R., Eklund A., Kitaichi M., Lynch J., Rizzato G., Rose C., Selroos O., Semenzato G., Sharma O.P. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American thoracic society/European respiratory society/world association of sarcoidosis and other granulomatous disorders. Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung. Dis., 1999, Vol. 16, no. 2, pp. 149-173.Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M., Baughman R., Cordier J.F., du Bois R., Eklund A., Kitaichi M., Lynch J., Rizzato G., Rose C., Selroos O., Semenzato G., Sharma O.P. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American thoracic society/European respiratory society/world association of sarcoidosis and other granulomatous disorders. Sarcoidosis Vasc. Diffuse. Lung. Dis., 1999, Vol. 16, no. 2, pp. 149-173.Kudryavtsev I.V., Borisov A.G., Krobinets I.I., Savchenko A.A., Serebriakova M.K., Totolian A.A. Chemokine receptors at distinct differentiation stages of T-helpers from peripheral blood. Medical Immunology (Russia), 2016, Vol. 18, no. 3, pp. 239-250. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250.Kudryavtsev I.V., Borisov A.G., Krobinets I.I., Savchenko A.A., Serebriakova M.K., Totolian A.A. Chemokine receptors at distinct differentiation stages of T-helpers from peripheral blood. Medical Immunology (Russia), 2016, Vol. 18, no. 3, pp. 239-250. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250.Kudryavtsev I.V., Lazareva N.M., Baranova O.P., Serebriakova M.K., Ses' T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. Peripheral blood T helper cell subsets in Lofgren's and non-Lofgren's syndrome patients. Medical Immunology (Russia), 2022, Vol. 24, no. 3, pp. 573-586. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-PBT-2468.Kudryavtsev I.V., Lazareva N.M., Baranova O.P., Serebriakova M.K., Ses' T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. Peripheral blood T helper cell subsets in Lofgren's and non-Lofgren's syndrome patients. Medical Immunology (Russia), 2022, Vol. 24, no. 3, pp. 573-586. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-PBT-2468.Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses' T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. Features of cytokine profile in patients with sarcoidosis. Medical Immunology (Russia), 2020, Vol. 22, no. 5, pp. 993-1002. (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-FOC-2064.Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses' T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. Features of cytokine profile in patients with sarcoidosis. Medical Immunology (Russia), 2020, Vol. 22, no. 5, pp. 993-1002. (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-FOC-2064.Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Lyubimova N.E., Ses' T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. CXCR3 chemokine receptor ligands in sarcoidosis. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 1, pp. 73-86. (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-CCR-2181.Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Lyubimova N.E., Ses' T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. CXCR3 chemokine receptor ligands in sarcoidosis. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 1, pp. 73-86. (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-CCR-2181.Loke W.S., Herbert C., Thomas P.S. Sarcoidosis: immunopathogenesis and immunological markers. Int. J. Chronic Dis., 2013, Vol. 2013, 928601. doi: 10.1155/2013/928601.Loke W.S., Herbert C., Thomas P.S. Sarcoidosis: immunopathogenesis and immunological markers. Int. J. Chronic Dis., 2013, Vol. 2013, 928601. doi: 10.1155/2013/928601.McKee A.S., Atif S.M., Falta M.T., Fontenot A.P. Innate and adaptive immunity in noninfectious granulomatous lung disease. J. Immunol., 2022, Vol. 208, no. 8, 1835-1843.McKee A.S., Atif S.M., Falta M.T., Fontenot A.P. Innate and adaptive immunity in noninfectious granulomatous lung disease. J. Immunol., 2022, Vol. 208, no. 8, 1835-1843.Miedema J.R., Kaiser Y., Broos C.E., Wijsenbeek M.S., Grunewald J., Kool M. Th17-lineage cells in pulmonary sarcoidosis and Lofgren's syndrome: Friend or foe? J. Autoimmun., 2018, Vol. 87, pp. 82-96.Miedema J.R., Kaiser Y., Broos C.E., Wijsenbeek M.S., Grunewald J., Kool M. Th17-lineage cells in pulmonary sarcoidosis and Lofgren's syndrome: Friend or foe? J. Autoimmun., 2018, Vol. 87, pp. 82-96.Patterson K.C., Chen E.S. The pathogenesis of pulmonary sarcoidosis and implications for treatment. Chest, 2018, Vol. 153, no. 6, pp. 1432-1442.Patterson K.C., Chen E.S. The pathogenesis of pulmonary sarcoidosis and implications for treatment. Chest, 2018, Vol. 153, no. 6, pp. 1432-1442.Paulissen S.M., van Hamburg J.P., Dankers W., Lubberts E. The role and modulation of CCR6+ Th17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 1, pp. 43-53.Paulissen S.M., van Hamburg J.P., Dankers W., Lubberts E. The role and modulation of CCR6+ Th17 cell populations in rheumatoid arthritis. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 1, pp. 43-53.Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.Zhang H., Costabel U., Dai H. The Role of diverse immune cells in sarcoidosis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 788502. doi: 10.3389/fimmu.2021.788502.Zhang H., Costabel U., Dai H. The Role of diverse immune cells in sarcoidosis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 788502. doi: 10.3389/fimmu.2021.788502.Zhou E-R., Arce S. Key players and biomarkers of the adaptive immune system in the pathogenesis of sarcoidosis. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 19, 7398. doi: 10.3390/ijms21197398.Zhou E-R., Arce S. Key players and biomarkers of the adaptive immune system in the pathogenesis of sarcoidosis. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no. 19, 7398. doi: 10.3390/ijms21197398.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.