mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-APO-2678mimmun-2678Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSАнгиогенный потенциал циркулирующих нейтрофилов периферической крови при раке почкиAngiogenic potential of circulating peripheral blood neutrophils in kidney cancerhttps://orcid.org/0000-0002-3908-0840МягдиеваИ. Р.MyagdievaI. R.

Мягдиева Ильсея Ринатовна — аспирант, ассистент кафедры физиологии и патофизиологии Института медицины, экологии и физической культуры.

4321017, Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

Тел.: 8 (937) 039-85-86

Ilseya R. Myagdieva - Postgraduate Student, Assistant Professor, Department of Physiology and Pathophysiology, Ulyanovsk State University.

42 Leo Tolstoy St Ulyanovsk 432017

Phone: +7 (937) 039-85-86

ilseya2015@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7559-5246АбакумоваТ. В.AbakumovaT. V.

Абакумова Татьяна Владимировна — доктор биологических наук, Доцент, профессор кафедры физиологии и патофизиологии Института медицины, экологии и физической культуры.

Ульяновск

Tatyana V. Abakumova - PhD, MD (Biology), Associate Professor, Department of Physiology and Pathophysiology, Ulyanovsk State University.

Ulyanovsk

taty-abakumova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5475-7031ДолговаД. Р.DolgovaD. R.

Долгова Динара Ришатовна — кандидат биологических наук, доцент кафедры физиологии и патофизиологии Института медицины, экологии и физической культуры.

Ульяновск

Dinara R. Dolgova - PhD (Biology), Associate Professor, Department of Physiology and Pathophysiology, Ulyanovsk State University.

Ulyanovsk

dolgova.dinara@yandex.ruГоршковО. Ю.GorshkovO. U.

Горшков Олег Юрьевич — заведующий урологическим отделением.

Ульяновск

Oleg Yu. Gorshkov - Head, Urological Department, Regional Clinical Oncologic Center.

Ulyanovsk

gou120470@gmail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5117-1382ГенингТ. П.GeningT. P.

Генинг Татьяна Петровна — доктор биологических наук, профессор, заведующая кафедрой физиологии и патофизиологии.

Ульяновск

Tatyana P. Gening - PhD, MD (Biology), Professor, Head, Department of Physiology and Pathophysiology, Ulyanovsk State University.

Ulyanovsk

Naum-53@yandex.ruФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет»РоссияUlyanovsk State UniversityRussian FederationГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»РоссияRegional Clinical Oncologic CenterRussian Federation20230106202325511231128Copyright © Мягдиева И.Р., Абакумова Т.В., Долгова Д.Р., Горшков О.Ю., Генинг Т.П., 20232023Мягдиева И.Р., Абакумова Т.В., Долгова Д.Р., Горшков О.Ю., Генинг Т.П.Myagdieva I.R., Abakumova T.V., Dolgova D.R., Gorshkov O.U., Gening T.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2678

В настоящее время актуальным является изучение роли нейтрофилов при раке почки. Их роль в канцерогенезе неоднозначна. Являясь одним из наиболее распространенных лейкоцитов крови, нейтрофилы играют важную роль в прогрессировании рака посредством множества механизмов, включая стимулирование ангиогенеза, иммуносупрессии и метастазирования рака. Нейтрофилы синтезируют и высвобождают проангиогенные факторы, которые способны прямо или косвенно стимулировать рост и миграцию эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, вызывает образование новых кровеносных сосудов из ранее существовавших. Продукция нейтрофилами различных факторов, в том числе и проангиогенных, опосредована экспрессией генов данных молекул. Функциональная гетерогенность характеризуется различиями в паттернах экспрессии генов нейтрофилов. Целью данного исследования была оценка ангиогенного потенциала циркулирующих нейтрофилов при раке почки. Объектом исследования явились нейтрофилы крови пациентов с верифицированным раком почки светлоклеточного типа на I стадии (T1N0M0G1, n = 28, медиана возраста 60), II стадии (T2N0M0G2, n = 15, медиана возраста 61) и III стадии (T3N0M0G2, n = 15, медиана возраста 63) до хирургического лечения. Группу контроля составляли условно здоровые доноры (n = 15, медиана возраста 54). Методом иммуноферментного анализа оценивались уровни IL-8 и VEGF-A в сыворотке крови. Экспрессия генов CXCL8 и VEGF-A в циркулирующих нейтрофилах была определена методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией. В результате проведенного нами исследования выявлено повышение уровня IL-8 и VEGF-A в сыворотке крови пациентов с раком почки во всех исследуемых группах по сравнению с группой контроля. Мы наблюдали прямую корреляционную связь между уровнем IL-8 и VEGF-A в сыворотке у пациентов с раком почки (r = 0,429; p = 0,016), которая подтверждает взаимосвязь данных ангиогенных факторов. Было установлено значимое повышение экспрессии гена CXCL8 циркулирующими нейтрофилами у пациентов на II (2,91, Q0,25-Q0,75: (1,296-4,99), p = 0,02) и III (1,93, Q0,25-Q0,75: (0,755-11,36, p = 0,014) стадии рака почки по сравнению с контрольной группой (1,50, Q0,25-Q0,75: (0,80-4,05)), однако экспрессия гена VEGF-A циркулирующими нейтрофилами не отличалась от аналогичных показателей в группе контроля. На основании полученных результатов можно предположить, что циркулирующие в крови нейтрофилы при раке почки осуществляют свой ангиогенный потенциал через продукцию IL-8.

The role of neutrophils in kidney cancer is currently being studied. Their role in carcinogenesis is ambiguous. As one of the most abundant blood leukocytes, neutrophils play an important role in cancer progression through multiple mechanisms, including promotion of angiogenesis, immunosuppression, and cancer metastasis. Neutrophils synthesize and release pro-angiogenic factors that are able to directly or indirectly stimulate the growth and migration of endothelial cells, which in turn causes the formation of new blood vessels from pre-existing ones. The production of various factors by neutrophils, including proangiogenic ones, is mediated by the expression of the genes of these molecules. Functional heterogeneity is characterized by differences in neutrophil gene expression patterns. The aim of this study was to evaluate the angiogenic potential of circulating neutrophils in kidney cancer. The object of the study were blood neutrophils of patients with verified clear cell kidney cancer at stage I (T1N0M0G1, n = 28, median age 60), stage II (T2N0M0G2, n = 15, median age 61) and stage III (T3N0M0G2, n = 15, median age 63) before surgery. The control group consisted of apparently healthy donors (n = 15, median age 54). Serum levels of IL-8 and VEGF-A were assessed by enzyme immunoassay. Expression of the CXCL8 and VEGF-A genes in circulating neutrophils was determined by reverse transcription quantitative PCR. As a result of our study, an increase in the level of IL-8 and VEGF-A in the blood serum of patients with kidney cancer in all studied groups compared with the control group was revealed. We observed a direct correlation between serum levels of IL-8 and VEGF-A in patients with kidney cancer (r = 0.429; p = 0.016), which confirms the relationship of these angiogenic factors. A significant increase in CXCL8 gene expression by circulating neutrophils was found in patients on II (2.91, Q0.25-Q0.75: (1.296-4.99), p = 0.02) and III (1.93, Q0.25-Q0.75: (0.755-11.36, p = 0.014) stages of kidney cancer compared with the control group (1.50, Q0.25-Q0.75: (0.80-4.05)). However, VEGF-A gene expression by circulating neutrophils did not differ from those in the control group. Blood neutrophils in kidney cancer exercise their angiogenic potential through the production of IL-8.

нейтрофилыангиогенезVEGF-AIL-8фенотип нейтрофиловрак почкиneutrophilsangiogenesisVEGF-AIL-8neutrophil phenotypekidney cancerReferencesBakouny Z., Choueiri T.K. IL-8 and cancer prognosis on immunotherapy. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 5, pp. 650-651.Bakouny Z., Choueiri T.K. IL-8 and cancer prognosis on immunotherapy. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 5, pp. 650-651.David J.M., Dominguez C., Hamilton D.H., Palena C. The IL-8/IL-8R axis: A double agent in tumor immune resistance. Vaccines, 2016, Vol. 4, no. 3, 22. doi: 10.3390/vaccines4030022.David J.M., Dominguez C., Hamilton D.H., Palena C. The IL-8/IL-8R axis: A double agent in tumor immune resistance. Vaccines, 2016, Vol. 4, no. 3, 22. doi: 10.3390/vaccines4030022.de Palma M., Biziato D., Petrova T.V. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat. Rev. Cancer, 2017, Vol. 17, no. 8, pp. 457-474.de Palma M., Biziato D., Petrova T.V. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat. Rev. Cancer, 2017, Vol. 17, no. 8, pp. 457-474.Díaz-Montero C.M., Rini B.I., Finke J.H. The immunology of renal cell carcinoma. Nat. Rev. Nephrol., 2020, Vol. 16, no. 12, pp. 721-735.Díaz-Montero C.M., Rini B.I., Finke J.H. The immunology of renal cell carcinoma. Nat. Rev. Nephrol., 2020, Vol. 16, no. 12, pp. 721-735.Guðbrandsdottir G., Hjelle K.M., Frugård J., Bostad L., Aarstad H.J., Beisland C. Preoperative high levels of serum vascular endothelial growth factor are a prognostic marker for poor outcome after surgical treatment of renal cell carcinoma. Scand. J. Urol., 2015, Vol. 49, no. 5, pp. 388-394.Guðbrandsdottir G., Hjelle K.M., Frugård J., Bostad L., Aarstad H.J., Beisland C. Preoperative high levels of serum vascular endothelial growth factor are a prognostic marker for poor outcome after surgical treatment of renal cell carcinoma. Scand. J. Urol., 2015, Vol. 49, no. 5, pp. 388-394.Ha H., Debnath B., Neamati N. Role of the CXCL8-CXCR1/2 axis in cancer and inflammatory diseases. Theranostic, 2017, Vol. 7, no. 6, pp. 1543-1588. doi: 10.7150/thno.15625.Ha H., Debnath B., Neamati N. Role of the CXCL8-CXCR1/2 axis in cancer and inflammatory diseases. Theranostic, 2017, Vol. 7, no. 6, pp. 1543-1588. doi: 10.7150/thno.15625.Jaillon S., Ponzetta A., di Mitri D., Santoni A., Bonecchi R., Mantovani A. Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy. Nat. Rev. Cancer, 2020, Vol. 20, no. 9, pp. 485-503.Jaillon S., Ponzetta A., di Mitri D., Santoni A., Bonecchi R., Mantovani A. Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy. Nat. Rev. Cancer, 2020, Vol. 20, no. 9, pp. 485-503.Kraus R.F., Gruber M.A. Neutrophils-from bone marrow to first-line defense of the innate immune system. Front. Immunol., 2021. Vol. 12, 767175. doi: 10.3389/fimmu.2021.767175.Kraus R.F., Gruber M.A. Neutrophils-from bone marrow to first-line defense of the innate immune system. Front. Immunol., 2021. Vol. 12, 767175. doi: 10.3389/fimmu.2021.767175.Margaroli C., Cardenas M.A., Jansen C.S., Moon Reyes A., Hosseinzadeh F., Hong G., Zhang Y., Kissick H., Tirouvanziam R., Master V.A. The immunosuppressive phenotype of tumor-infiltrating neutrophils is associated with obesity in kidney cancer patients. Oncoimmunology, 2020, Vol. 9, no. 1, 1747731. doi: 10.1080/2162402X.2020.1747731.Margaroli C., Cardenas M.A., Jansen C.S., Moon Reyes A., Hosseinzadeh F., Hong G., Zhang Y., Kissick H., Tirouvanziam R., Master V.A. The immunosuppressive phenotype of tumor-infiltrating neutrophils is associated with obesity in kidney cancer patients. Oncoimmunology, 2020, Vol. 9, no. 1, 1747731. doi: 10.1080/2162402X.2020.1747731.Maskarinec S.A., McKelvy M., Boyle K., Hotchkiss H., Duarte M.E., Addison B., Amato N., Khandelwal S., Arepally G.M., Lee G.M. Neutrophil functional heterogeneity is a fixed phenotype and is associated with distinct gene expression profiles. J. Leukoc. Biol., 2022, Vol. 112, no. 6, pp. 1485-1495.Maskarinec S.A., McKelvy M., Boyle K., Hotchkiss H., Duarte M.E., Addison B., Amato N., Khandelwal S., Arepally G.M., Lee G.M. Neutrophil functional heterogeneity is a fixed phenotype and is associated with distinct gene expression profiles. J. Leukoc. Biol., 2022, Vol. 112, no. 6, pp. 1485-1495.Rincón E., Rocha-Gregg B.L., Collins S.R. A map of gene expression in neutrophil-like cell lines. BMC Genomics, 2018, Vol. 19, no. 1, 573. doi: 10.1186/s12864-018-4957-6.Rincón E., Rocha-Gregg B.L., Collins S.R. A map of gene expression in neutrophil-like cell lines. BMC Genomics, 2018, Vol. 19, no. 1, 573. doi: 10.1186/s12864-018-4957-6.Sanmamed M.F., Carranza-Rua O., Alfaro C., Oñate C., Martín-Algarra S., Perez G., Landazuri S.F., Gonzalez A., Gross S., Rodriguez I., Muñoz-Calleja C., Rodríguez-Ruiz M., Sangro B., López-Picazo J.M., Rizzo M., Mazzolini G., Pascual J.I., Andueza M.P., Perez-Gracia J.L., Melero I. Serum interleukin-8 reflects tumor burden and treatment response across malignancies of multiple tissue origins. Clin. Cancer Res., 2014, Vol. 20, no. 22, pp. 5697-5708.Sanmamed M.F., Carranza-Rua O., Alfaro C., Oñate C., Martín-Algarra S., Perez G., Landazuri S.F., Gonzalez A., Gross S., Rodriguez I., Muñoz-Calleja C., Rodríguez-Ruiz M., Sangro B., López-Picazo J.M., Rizzo M., Mazzolini G., Pascual J.I., Andueza M.P., Perez-Gracia J.L., Melero I. Serum interleukin-8 reflects tumor burden and treatment response across malignancies of multiple tissue origins. Clin. Cancer Res., 2014, Vol. 20, no. 22, pp. 5697-5708.Savchenko A.A., Borisov A.G., Kudryavtsev I.V., Gvozdev I.I., Moshev A.V. Immunophenotype and metabolism are linked in peripheral blood neutrophils from patients with kidney cancer. Medical Immunology (Russia), 2020, Vol. 22, no. 5, pp. 887-896.Savchenko A.A., Borisov A.G., Kudryavtsev I.V., Gvozdev I.I., Moshev A.V. Immunophenotype and metabolism are linked in peripheral blood neutrophils from patients with kidney cancer. Medical Immunology (Russia), 2020, Vol. 22, no. 5, pp. 887-896.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.