mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-ANA-2670mimmun-2670Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSНовый подход к иммуносупрессивной терапии у больных гломерулонефритом с нефротическим синдромомA new approach to immunosuppressive therapy in patients with glomerulonephritis with nephrotic syndromehttps://orcid.org/0000-0003-2277-9425КудряшовС. И.KudryashovS. I.

Кудряшов Сергей Игоревич – к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней с курсом клинической иммунологии

Адрес для переписки:Кудряшов Сергей Игоревич –ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова»428015, Россия, г. Чебоксары, Московский пр., 15. Тел.: 8 (917) 652-34-99.

Kudryashov Sergey Igorevich, PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Internal Diseases with the Course of Clinical Immunology

Address for correspondence:Sergey I. Kudryashov –I. Ulianov Chuvash State University 15 Moskovsky AveCheboksary428015 Russian FederationPhone: +7 (917) 652-34-99.

medicpro21@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9259-2661СтенинаМ. А.SteninaM. A.

Стенина Марина Александровна – д.м.н., профессор кафедры иммунологии 

г. Москва

Stenina Marina Alexandrovna, PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Immunology

Moscow

stenina_ma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5899-6352КарзаковаЛ. М.KarzakovaL. M.

Карзакова Луиза Михайловна – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней с курсом клинической иммунологии

г. Чебоксары

Karzakova Louise Mihajlоvna, PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Internal Diseases with the Course of Clinical Immunology

Cheboksary

luizak58@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2368-5084ЛутковаТ. С.LutkovaT. S.

Луткова Татьяна Сергеевна – к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней с курсом клинической иммунологии

г. Чебоксары

Lutkova Tatiana Sergeevna, PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Internal Diseases with the Course of Clinical Immunology

Cheboksary

lts21@mail.ruФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова»РоссияI. Ulianov Chuvash State UniversityRussian FederationФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»РоссияN. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation202413062023261181190Copyright © Кудряшов С.И., Стенина М.А., Карзакова Л.М., Луткова Т.С., 20242024Кудряшов С.И., Стенина М.А., Карзакова Л.М., Луткова Т.С.Kudryashov S.I., Stenina M.A., Karzakova L.M., Lutkova T.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2670

Гломерулонефриты (ГН) – группа иммуновоспалительных заболеваний почек с преимущественным поражением клубочков, трудно поддающихся лечению. Наибольшие проблемы доставляет лечение ГН с нефротическим синдромом, который зачастую имеет рецидивирующее течение. Цель исследования – изучение эффективности включения рекомбинантного интерлейкина-2 (rIL-2) в комплекс лечения ГН с с нефротическим синдромом. В исследование было отобрано 62 пациента с нефротической формой первичного ГН с частыми рецидивами, госпитализированных в нефрологическое отделение. Возраст больных – от 18 до 65 лет. Больным проводили стандартное обследование, а также иммунологические исследования до назначения противорецидивного лечения и через 12 месяцев от начала лечения: иммунофенотипирование лимфоцитов с идентификацией Т- и В-лимфоцитов, иммунорегуляторных и активированных субпопуляций Т-лимфоцитов, определение в моче уровней иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA иммунотурбидиметрическим методом, провоспалительных цитокинов – IL-1β, IL-8, IL-17А и противовоспалительного цитокина IL-10 методом иммуноферментного анализа. В результате проведенного исследования у обследованных больных установлено увеличение показателей содержания Т-хелперных, активированных Т-лимфоцитов (CD8+HLA-DR+CD45+, CD3+CD8brightCD38+) на фоне уменьшения числа Treg-клеток и повышенное содержание в моче провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-8, IL-17А и иммуноглобулинов всех трех классов.

Когорта отобранных в исследование пациентов с ГН была разделена на две группы (основная группа и группа сравнения). Схема лечения больных основной группы включала помимо нефропротективной и стероидной терапии rIL-2, а группы сравнения – Циклофосфан. Независимо от применяемого способа в результате лечения снижались относительно исходных значений уровни белка, IgG и IL-17А в моче, уменьшалось содержание В-клеток и HLA-DR+-цитотоксических Т-лимфоцитов в крови. Отмеченные изменения были более выражены в основной группе больных и спустя 12 месяцев от начала лечения перечисленные показатели основной группы стали существенно различаться от таковых в группе сравнения. Сывороточный уровень креатинина, число Т-хелперных клеток и Treg-клеток, уровень IL-1β в моче не претерпевали существенных изменений в группе сравнения, в то время как в основной группе пациентов происходило снижение уровней креатинина в сыворотке крови и IL-1b в моче, уменьшалось число Т-хелперов и увеличивалось число Treg-клеток. В основной группе больных, леченных rIL-2, среднее число рецидивов за год уменьшилось в 4 раза, в сравниваемой группе – лишь в 1,2 раза. Терапия низкими дозами rIL-2 может рассматриваться как эффективная и безопасная альтернатива традиционной иммуносупрессивной терапии и как новый вариант таргетного лечения ГН с частыми рецидивами нефротического синдрома.

Glomerulonephritis (GN) is a group of immuno-inflammatory kidney diseases with predominant glomerular lesions that are difficult to treat. The greatest problems are caused by the treatment of GN with nephrotic syndrome, which often has a recurrent course. The aim of the research was to study the effectiveness of recombinant interleukin-2 (rIL-2) therapy in the GN patients with nephrotic syndrome. 62 patients with a nephrotic form of primary GN with frequent relapses admitted to the Nephrology Department have been recruited into the study. The age of patients was from 18 to 65 years. The patients underwent standard examinations, as well as immunological studies, before administration of the anti-relapse treatment, and 12 months after the treatment was started. Immunological testing included immunophenotyping of lymphocytes with counting of T and B lymphocytes, immunoregulatory and activated subpopulations of T lymphocytes, determination of urinary immunoglobulins (IgM, IgG, IgA) by immunoturbidimetric assays, proinflammatory cytokines – IL-1β, IL-8, IL-17A and anti-inflammatory cytokine IL-10 by ELISA tests. As a result of studies, the examined patients showed an increased contents of T helper cells, activated T lymphocytes (CD8+HLA-DR+CD45+, CD3+CD8brightCD38+) along with decreased numbers of Treg cells and an increased contents of proinflammatory cytokines IL-1β, IL-8, IL-17A and immunoglobulins of all three classes in urinary samples.

The cohort of patients with GN selected for the study was divided in two groups (the main group and the comparison group). In addition to nephroprotective and steroid therapy, the treatment regimen of patients included rIL-2 in the main group, or cyclophosphamide in the comparison group. Regardless of the method used, the levels of protein, IgG and IL-17A in the urine proved to be decreased relative to the initial values; the contents of B cells and HLA-DR+ cytotoxic T lymphocytes in peripheral blood were found to be decreased. The revealed changes were more pronounced in the main group of patients. By 12 months after starting the treatment, the mentioned indexes began to differ significantly in the main group from those in the comparison group. Serum creatinine levels, numbers of T helper cells and Treg cells, IL-1β levels in urine did not undergo significant changes in the comparison group, whereas a decrease in serum creatinine and urinary IL-1β was registered in the main group of patients, along with decreased number of T helpers and increased numbers of Treg cells. In the main group of patients treated with rIL-2, the average number of relapses per year decreased by 4 times, showing only a 1.2-fold decrease in the comparison group. Hence, the low-dose therapy with rIL-2 may be considered an effective and safe alternative to conventional immunosuppressive therapy and a new option of the targeted treatment of glomerulonephritis with frequent recurrence of nephrotic syndrome.

иммуносупрессиягломерулонефритрекомбинантный интерлейкин-2нефротический синдромTreg-клеткилечение гломерулонефритовimmunosuppressionglomerulonephritisrecombinant interleukin-2nephrotic syndromeTreg cellstreatment of glomerulonephritisReferencesDiefenhardt P., Nosko A., Kluger M.A., Richter J.V., Wegscheid C., Kobayashi Y., Tiegs G., Huber S., Flavell R.A., Stahl R.A.K., Steinmetz O.M. IL-10 Receptor signaling empowers regulatory T cells to control Th17 responses and protect from GN. J. Am. Soc. Nephrol., 2018, Vol. 29, no. 7, pp. 1825-1837.Diefenhardt P., Nosko A., Kluger M.A., Richter J.V., Wegscheid C., Kobayashi Y., Tiegs G., Huber S., Flavell R.A., Stahl R.A.K., Steinmetz O.M. IL-10 Receptor signaling empowers regulatory T cells to control Th17 responses and protect from GN. J. Am. Soc. Nephrol., 2018, Vol. 29, no. 7, pp. 1825-1837.Floege J., Amann K. Primary glomerulonephritides. Lancet, 2016, Vol. 387, no. 10032, pp. 2036-2048.Floege J., Amann K. Primary glomerulonephritides. Lancet, 2016, Vol. 387, no. 10032, pp. 2036-2048.Khandelwal P., Chaturvedi V., Owsley E., Lane A., Heyenbruch D., Lutzko C.M., Leemhuis T., Grimley M.S., Nelson A.S., Davies S.M., Jordan M.B., Marsh R.A. CD38brightCD8+ T Cells associated with the development of acute GVHD are activated, proliferating, and cytotoxic trafficking cells. Biol. Blood Marrow Transplant., 2020, Vol. 26, no. 1, pp. 1-6.Khandelwal P., Chaturvedi V., Owsley E., Lane A., Heyenbruch D., Lutzko C.M., Leemhuis T., Grimley M.S., Nelson A.S., Davies S.M., Jordan M.B., Marsh R.A. CD38brightCD8+ T Cells associated with the development of acute GVHD are activated, proliferating, and cytotoxic trafficking cells. Biol. Blood Marrow Transplant., 2020, Vol. 26, no. 1, pp. 1-6.Li Y., Liu X., Wang W., Wang S., Zhang J., Jiang S., Wang Y., Li L., Li J., Zhang Y., Huang H. Low-dose IL-2 expands CD4+ regulatory T cells with a suppressive function in vitro via the STAT5-dependent pathway in patients with chronic kidney diseases. Ren. Fail., 2018, Vol. 40, no. 1, pp. 280-288.Li Y., Liu X., Wang W., Wang S., Zhang J., Jiang S., Wang Y., Li L., Li J., Zhang Y., Huang H. Low-dose IL-2 expands CD4+ regulatory T cells with a suppressive function in vitro via the STAT5-dependent pathway in patients with chronic kidney diseases. Ren. Fail., 2018, Vol. 40, no. 1, pp. 280-288.Marangoni F., Zhakyp A., Corsini M., Geels S.N., Carrizosa E., Thelen M., Mani V., Prüßmann J.N., Warner R.D., Ozga A.J., di Pilato M., Othy S., Mempel T.R. Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop. Cell, 2021, Vol. 184, no. 15, pp. 3998-4015.e19.Marangoni F., Zhakyp A., Corsini M., Geels S.N., Carrizosa E., Thelen M., Mani V., Prüßmann J.N., Warner R.D., Ozga A.J., di Pilato M., Othy S., Mempel T.R. Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop. Cell, 2021, Vol. 184, no. 15, pp. 3998-4015.e19.Nie H., Zheng Y., Li R., Guo T.B., He D., Fang L., Liu X., Xiao L., Chen X., Wan B., Chin Y.E., Zhang J.Z. Phosphorylation of FOXP3 controls regulatory T cell function and is inhibited by TNF-α in rheumatoid arthritis. Nat. Med., 2013, Vol. 19, pp. 322-328.Nie H., Zheng Y., Li R., Guo T.B., He D., Fang L., Liu X., Xiao L., Chen X., Wan B., Chin Y.E., Zhang J.Z. Phosphorylation of FOXP3 controls regulatory T cell function and is inhibited by TNF-α in rheumatoid arthritis. Nat. Med., 2013, Vol. 19, pp. 322-328.Peh C.A. Commentary on the KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Nephrology (Carlton), 2013, Vol. 18, no. 7, pp. 483-484.Peh C.A. Commentary on the KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Nephrology (Carlton), 2013, Vol. 18, no. 7, pp. 483-484.Rosenzwajg M., Lorenzon R., Cacoub P., Pham H.P., Pitoiset F., El Soufi K., RIbet C., Bernard C., Aractingi S., Banneville B., Beaugerie L., Berenbaum F., Champey J, Chazouilleres O, Corpechot C, Fautrel B, Mekinian A, Regnier E, Saadoun D., Salem J.E., Sellam J., Seksik P., Daguenel-Nguyen A., Doppler V., Mariau J., Vicaut E., Klatzmann D. Immunological and clinical effects of low-dose interleukin-2 across 11 autoimmune diseases in a single, open clinical trial. Ann. Rheum. Dis., 2019, Vol. 78, no. 2, pp. 209-217.Rosenzwajg M., Lorenzon R., Cacoub P., Pham H.P., Pitoiset F., El Soufi K., RIbet C., Bernard C., Aractingi S., Banneville B., Beaugerie L., Berenbaum F., Champey J, Chazouilleres O, Corpechot C, Fautrel B, Mekinian A, Regnier E, Saadoun D., Salem J.E., Sellam J., Seksik P., Daguenel-Nguyen A., Doppler V., Mariau J., Vicaut E., Klatzmann D. Immunological and clinical effects of low-dose interleukin-2 across 11 autoimmune diseases in a single, open clinical trial. Ann. Rheum. Dis., 2019, Vol. 78, no. 2, pp. 209-217.Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell, 2008, Vol. 133, pp. 775-787.Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell, 2008, Vol. 133, pp. 775-787.Schmidt A., Éliás S., Joshi R.N., Tegnér J. In vitro differentiation of human CD4+FOXP3+ induced regulatory T cells (iTregs) from naïve CD4+ T cells using a TGF-β-containing protocol. J. Vis. Exp., 2016, Vol. 118, 55015. doi: 10.3791/55015.Schmidt A., Éliás S., Joshi R.N., Tegnér J. In vitro differentiation of human CD4+FOXP3+ induced regulatory T cells (iTregs) from naïve CD4+ T cells using a TGF-β-containing protocol. J. Vis. Exp., 2016, Vol. 118, 55015. doi: 10.3791/55015.Teichmann L.L., Kashgarian M., Weaver C.T., Roers A., Müller W., Shlomchik M.J. B cell-derived IL-10 does not regulate spontaneous systemic autoimmunity in MRL.Fas lpr mice. J. Immunol., 2012, Vol. 188, pp. 678-685.Teichmann L.L., Kashgarian M., Weaver C.T., Roers A., Müller W., Shlomchik M.J. B cell-derived IL-10 does not regulate spontaneous systemic autoimmunity in MRL.Fas lpr mice. J. Immunol., 2012, Vol. 188, pp. 678-685.Tran G.T., Hodgkinson S.J., Carter N., Verma N.D., Robinson C.M., Plain K.M., Nomura M., Hall B.M. Autoantigen specific IL-2 activated CD4+CD25+T regulatory cells inhibit induction of experimental autoimmune neuritis. J. Neuroimmunol., 2020, Vol.15, no. 341, 577186. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577186.Tran G.T., Hodgkinson S.J., Carter N., Verma N.D., Robinson C.M., Plain K.M., Nomura M., Hall B.M. Autoantigen specific IL-2 activated CD4+CD25+T regulatory cells inhibit induction of experimental autoimmune neuritis. J. Neuroimmunol., 2020, Vol.15, no. 341, 577186. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577186.von Groote T.C., Williams G., Au E.H., Chen Y., Mathew A.T., Hodson E.M., Tunnicliffe D.J. Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst. Rev., 2021, Vol. 11, no. 11, CD004293. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4.von Groote T.C., Williams G., Au E.H., Chen Y., Mathew A.T., Hodson E.M., Tunnicliffe D.J. Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst. Rev., 2021, Vol. 11, no. 11, CD004293. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4.Wolf D., Hochegger K., Wolf A.M., Rumpold H.F., Gastl G., Tilg H., Mayer G., Gunsilius E., Rosenkranz A.R. CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice. J. Am. Soc. Nephrol., 2005, Vol. 16, pp. 1360-1370.Wolf D., Hochegger K., Wolf A.M., Rumpold H.F., Gastl G., Tilg H., Mayer G., Gunsilius E., Rosenkranz A.R. CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice. J. Am. Soc. Nephrol., 2005, Vol. 16, pp. 1360-1370.Yang C., Huang X.-R., Fung E., Liu H.-F., Lan H.-Y. The Regulatory T-cell Transcription Factor Foxp3 Protects against Crescentic Glomerulonephritis. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, 1481. doi: 10.1038/s41598-017-01515-8.Yang C., Huang X.-R., Fung E., Liu H.-F., Lan H.-Y. The Regulatory T-cell Transcription Factor Foxp3 Protects against Crescentic Glomerulonephritis. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, 1481. doi: 10.1038/s41598-017-01515-8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.