mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOC-2665mimmun-2665Research ArticleСЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИCLINICAL CASESОпыт применения цитокинотерапии в лечении рецидивного рака шейки маткиExperience of cytokine therapy in the treatment of recurrent cervical cancerБыковаЕ. А.BykovaE. A.

Быкова Екатерина Александровна – врач-онколог отдела противоопухолевого лекарственного лечения.

249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4

Тел.: 8 (920) 617-09-33

                                

Ekaterina A. Bykova - Oncologist, Department of Antitumor Drug Treatment, A. Tsyb Medical Radiological Research Center, a Branch of the National Medical Research Radiological Center.

4 Korolev St Obninsk, Kaluga Region 249036

Phone: +7 (920) 617-09-33

bykowayekaterina@yandex.ruФалалееваН. А.FalaleevaN. A.

Д.м.н., заведующая отделом лекарственного лечения злокачественных новообразований.

Обнинск

PhD, MD (Medicine), Head, Department of Drug Treatment of Malignant Neoplasms, A. Tsyb Medical Radiological Research Center, a Branch of the National Medical Research Radiological Center.

Obninsk

falaleeva-n@mail.ruМялинаС. А.MyalinaS. A.

Врач-рентгенолог, младший научный сотрудник отделения лучевой диагностики.

Обнинск

Clinical Radiologist, Junior Research Associate, Department of Radiation Diagnostics, A. Tsyb Medical Radiological Research Center, a Branch of the National Medical Research Radiological Center.

Obninsk

samyalina@mail.ruШегайП. В.ShegaiP. V.

К.м.н., заместитель генерального директора по науке.

Москва

PhD (Medicine), Deputy Director for Research, National Medical Research Radiological Center.

Moscow

dr.shegai@mail.ruГривцоваЛ. Ю.GrivtsovaL. Yu.

Д.б.н., заведующая отделом лабораторной медицины.

Обнинск

PhD, MD (Biology), Head, Department of Laboratory Medicine, A. Tsyb Medical Radiological Research Center, a Branch of the National Medical Research Radiological Center.

Obninsk

grivtsova@mail.ruМедицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения РФРоссияA. Tsyb Medical Radiological Research Center, a Branch of the National Medical Research Radiological CenterRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии»РоссияNational Medical Research Radiological CenterRussian Federation202413062023262407414Copyright © Быкова Е.А., Фалалеева Н.А., Мялина С.А., Шегай П.В., Гривцова Л.Ю., 20242024Быкова Е.А., Фалалеева Н.А., Мялина С.А., Шегай П.В., Гривцова Л.Ю.Bykova E.A., Falaleeva N.A., Myalina S.A., Shegai P.V., Grivtsova L.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2665

Рак шейки матки (РШМ) представляет собой наиболее частую злокачественную опухоль женских половых органов. В целом прогноз у пациенток с распространенным РШМ неблагоприятный. Вариантом выбора при IVВ стадии заболевания и рецидивах является системная платиносодержащая химиотерапия. Ее эффективность составляет около 20-26%, продолжительность жизни – 12-13 месяцев. Несомненно поиск и разработка новых методов лечения данного заболевания представляют собой крайне актуальную задачу. Иммуноонкология возникла как потенциальная новая стратегия для улучшения результатов лечения пациентов со злокачественными новообразованиями. Большое исследовательское внимание сосредоточено на возможности использования для иммунотерапии опухолей интерлейкина-2, фактора некроза опухоли (TNF) и интерферона-гамма (IFNγ), поскольку эти цитокины играют особенно важную роль в противоопухолевой защите организма. Благодаря активному поиску новых гибридных молекул на основе TNFα в современную практику онкологов входят специально разработанные отечественные рекомбинантные генно-инженерные противоопухолевые препараты, в частности препараты «Рефнот» (TNFα-тимозин-α1) и «Ингарон» (IFNγ). Нами проанализирован результат комбинированного лечения (стандартная ПХТ 1 линии с добавлением цитокинотерапии в режиме «Рефнот + Ингарон») 1 больной рецидивным РШМ. По данным контрольного обследования по завершении курса ПХТ зарегистрирован полный ответ опухоли согласно критериям Recist 1.1., пациентке было продолжено проведение терапии цитокинами в монорежиме в качестве поддержки. В настоящее время по данным контрольных обследований каждые 3 мес. сохраняется полный регресс рецидивной опухоли, время наблюдения от окончания ПХТ составляет 28 мес. Хочется отметить, что при мониторинге состояния иммунной системы в ходе проведения терапии препаратами «Рефнот» и «Ингарон» отмечено увеличение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов до нормального уровня, повышение цитотоксического и противоопухолевого потенциала NK-клеток без увеличения их количества. Пациентка имеет хорошую переносимость терапии, наблюдается улучшение качества жизни, клинически значимых побочных эффектов не отмечено. Таким образом, в данном клиническом примере терапия препаратами «Рефнот» (TNFα-тимозин-α1) и «Ингарон» (IFNγ) является безопасным методом поддерживающей терапии с положительным лечебным эффектом, позволяющим эффективно контролировать рецидивный рак шейки матки на протяжении более 2 лет, а также значительно улучшить качество жизни пациентки. Данный вид терапии может быть рекомендован для применения в клинической онкологии.

Cervical cancer is the most common malignant tumor of the female genital organs. In general, the prognosis in patients with advanced cervical cancer is unfavorable. The option of choice for stage IV of the disease and relapses is systemic platinum-containing chemotherapy. Its effectiveness is about 20-26%, life expectancy is 12 to 13 months. Undoubtedly, the search and development of new methods of treating this disease is an extremely urgent task. Immuno-oncology has emerged as a potential new strategy to improve the treatment outcomes of patients with malignant neoplasms. Much attention in research is focused on the opportunity of using interleukin-2, tumor necrosis factor (TNF) and interferon-gamma (IFNγ) for tumor immunotherapy, since these cytokines play a special role in antitumor protection. Due to the active search for new hybrid molecules based on TNFα, some domestically developed recombinant antitumor drugs are implicated into modern practice of clinical oncologists, in particular, “Refnot” (TNFα-thymosin-α1) and “Ingaron” (IFNγ preparation). We analyzed the result of combined treatment (standard polychemotherapy at the 1st line augmented with cytokinotherapy including Refnot + Ingaron therapy) in one patient with recurrent cervical cancer. According to the control examination, upon completion of the polychemotherapy course, a complete tumor response was registered according to the Recist 1.1 criteria. The patient continued to receive cytokines as supporting therapy. Currently, according to control quarterly examinations, a complete regression of recurrent tumor persists from the end of polychemotherapy to 28 months of observation. One should note that when monitoring the state of the immune system during therapy with Refnot and Ingaron, we noted an increase in absolute and relative numbers of T cells to normal levels along with higher cytotoxic and antitumor potential of NK cells without increasing their number. The patient well tolerates the therapy, improved quality of life is documented, and there are no clinically significant side effects. Hence, the therapy with “Refnot” (TNFα-thymosin-α1) and “Ingaron” (IFNγ) in this clinical case proved to be a safe method of maintenance therapy with a positive therapeutic effect thus allowing effective control of recurrent cervical cancer for more than 2 years, as well as significantly improve quality of life of the patient. This type of therapy may be recommended for usage in clinical oncology.

рак шейки маткииммуноонкологияцитокиныTNFαTNFα-тимозин-α1IFNγcervical cancerimmuno-oncologycytokinesTNFαTNFα-тимозин-α1IFNγReferencesБережная Н.М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. II. Взаимодействие клеток системы иммунитета с другими компонентами микроокружения // Онкология, 2009. Т. 11, № 2. С. 86-93.Berezhnaya N.M. Role of immune system cells in tumor microenvironment. II. Interaction of the immune system cells with other microenvironment components. Onkologiya = Oncology, 2009, Vol. 11, no. 2, pp. 86-93. (In Russ.)Платинский Л.В., Брюзгин В.В., Подпетое Ю.И., Соколова В.Д., Алексеева И.С., Заволъская Ж.А., Маркович А.А., Рахманкулова З.П. Возможности иммунотерапии в онкологической практике // Российский биотерапевтический журнал, 2008. № 4. С. 86-94.Platinskiy L.V., Bryuzgin V.V., Podistov Yu.I., Sokolova V.D., Alekseeva I.S., Zavolskaya Zh.A., Markovich A.A., Rakhmankulova Z.P. The opportunity of immunotherapy in cancer. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal, 2008, no. 4, pp. 86-94. (In Russ.)Решетников А.В., Присяжная Н.В., Соболев К.Э. Медико-социологическая оценка качества жизни онкологических больных, получающих терапию отечественными цитокинами // Социология медицины, 2016. Т. 15, № 1. С. 52-57.Reshetnikov A.V., Prisiazhnaya N.V., Sobolev K.E. The medical sociological evaluation of quality of life of oncologic patients receiving therapy with national cytokines. Sotsiologiya meditsiny = Sociology of Medicine, 2016, Vol. 15, no. 1, pp. 52-57. (In Russ.)Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. 4-е изд. Расш. и доп. М.: Практическая медицина, 2018, с. 271-277, 58-65.Guidelines for chemotherapy of tumor diseases. Ed. by N.I. Perevodchikova, V.A. Gorbunova. 4th ed. Expanded and supplemented. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2018, pp. 271-277, 58-65.Симбирцев А.С. Цитокины в иммуногенезе и лечении аллергии // Российский аллергологический журнал, 2007. № 1. С. 5-19.Simbirtsev A.S. Cytokines in immunogenesis and allergy treatment. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal = Russian Allergological Journal, 2007, no. 1, pp. 5-19. (In Russ.)Славина Е.Г., Бигвава Х.А., Заботина Т.Н., Борунова Т.Н., Морозова Л.Ф., Черткова А.И., Нуртдинова В.А., Кадагидзе З.Г. Модификация фактором некроза опухоли (ФНО) цитотоксического и апоптотического действия противоопухолевых лекарств в клетках меланомы человека // Российский биотерапевтический журнал, 2009. Т. 8, № 4. C. 37-44.Slavina E.G., Biguava H.A., Zabotina T.N., Borunova F.F., Morozova L.F., Chertkova A.I., Nurtdinova V.A., Kadagidze Z.G. The interaction of tumor necrosis factor (tnf-α) with antitumor drugs at the induction of cytotoxicity and apoptosis in the human melanoma cells. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal, 2009, Vol. 8, no. 4, pp. 37-44. (In Russ.)Славина Е.Г., Черткова А.И., Абрамов М.Е., Кадагидзе З.Г. Рефнот – новый иммуномодулятор в онкологии // Российский биотерапевтический журнал, 2016. Т. 15, № 1. С. 100-101.Slavina E.G., Chertkova A.I., Abramov M.E., Kadagidze Z.G. Refnot – a new immunomodulator in oncology. Rossiyskiy Bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal, 2016, Vol. 15, no. 1, pp. 100-101. (In Russ.)Титов К., Шамилов Ф.,Рябчиков Д., Егорова А., Киселевский М.,Тупицын Н., Сельчук В. Cовременные возможности иммунотерапии при раке молочной железы // Врач, 2015. № 7. С. 37.Titov K., Shamilov F., Ryabchikov D., Egorova A., Kiselevsky M., Tupitsin N., Selchuk V. Current possibilities of immunotherapy for breast cancer. Vrach = Doctor, 2015, no. 7, p. 37. (In Russ.)Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с.Yarilin A.A. Immunology: textbook. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 752 p.Alexander H.R.Jr, Bartlett D.L., Libutti S.K., Pingpank J.F., Fraker D.L., Royal R., Steinberg S.M., Helsabeck C.B., Beresneva T.H. Analysis of factors associated with outcome in patients undergoing isolated hepatic perfusion for unresectable liver metastases from colorectal center. Ann. Surg. Oncol., 2009, Vol. 16, no. 7, pp. 1852-1859.Alexander H.R.Jr, Bartlett D.L., Libutti S.K., Pingpank J.F., Fraker D.L., Royal R., Steinberg S.M., Helsabeck C.B., Beresneva T.H. Analysis of factors associated with outcome in patients undergoing isolated hepatic perfusion for unresectable liver metastases from colorectal center. Ann. Surg. Oncol., 2009, Vol. 16, no. 7, pp. 1852-1859.Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxininduced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1975, Vol. 72, pp. 3666-3670.Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxininduced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1975, Vol. 72, pp. 3666-3670.HreshchyshynM.M., AronB.S., Boronow R.C., Franklin E.W. 3rd, ShingletonH.M., Blessing J.A. Hydroxyurea or placebo combined with radiation to treat stages IIIB and IV cervical cancer confined to the pelvis. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1979, Vol. 5, no. 3, pp. 317-322.HreshchyshynM.M., AronB.S., Boronow R.C., Franklin E.W. 3rd, ShingletonH.M., Blessing J.A. Hydroxyurea or placebo combined with radiation to treat stages IIIB and IV cervical cancer confined to the pelvis. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1979, Vol. 5, no. 3, pp. 317-322.Keys H.M., Bundy B.N., Stehman F.B., Muderspach L.I., Chafe W.E., Suggs C.L. 3rd, Walker J.L., Gersell D. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N. Engl. J. Med., 1999, Vol. 340, no. 15, pp. 1154-1161.Keys H.M., Bundy B.N., Stehman F.B., Muderspach L.I., Chafe W.E., Suggs C.L. 3rd, Walker J.L., Gersell D. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N. Engl. J. Med., 1999, Vol. 340, no. 15, pp. 1154-1161.Morris M., Eifel P.J., Lu J., Grigsby P.W., Levenback C., Stevens R.E., Rotman M., Gershenson D.M., Mutch D.G. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N. Engl. J. Med., 1999, Vol. 340, no. 15, pp. 1137-1143.Morris M., Eifel P.J., Lu J., Grigsby P.W., Levenback C., Stevens R.E., Rotman M., Gershenson D.M., Mutch D.G. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N. Engl. J. Med., 1999, Vol. 340, no. 15, pp. 1137-1143.Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S., Seeburg P.H., Derynck R., Palladino M.A., Kohr W.J., Aggarwal B.B., Goeddel D.V. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature, 1984, Vol. 312, pp. 724-729.Pennica D., Nedwin G.E., Hayflick J.S., Seeburg P.H., Derynck R., Palladino M.A., Kohr W.J., Aggarwal B.B., Goeddel D.V. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature, 1984, Vol. 312, pp. 724-729.Petersen S.L., Wang L., Yalcin-Chin A., Li L., Peyton M., Minna J., Li L., Peyton M., Minna J., Harran P., Wang X. Autocrine TNF alpha signaling renders human cancer cells susceptible to Smac-mimetic-induced apoptosis. Cancer Cell., 2007, Vol. 12, pp. 445-456.Petersen S.L., Wang L., Yalcin-Chin A., Li L., Peyton M., Minna J., Li L., Peyton M., Minna J., Harran P., Wang X. Autocrine TNF alpha signaling renders human cancer cells susceptible to Smac-mimetic-induced apoptosis. Cancer Cell., 2007, Vol. 12, pp. 445-456.Randall L.M., Monk B.J., Darcy K.M., Tian C., Burger R.A., Liao S.Y., Peters W.A., Stock R.J., Fruehauf J.P. Markers of angiogenesis in high-risk, early-stage cervical cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol. Oncol., 2009, Vol. 112, no. 3, pp. 583-589.Randall L.M., Monk B.J., Darcy K.M., Tian C., Burger R.A., Liao S.Y., Peters W.A., Stock R.J., Fruehauf J.P. Markers of angiogenesis in high-risk, early-stage cervical cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol. Oncol., 2009, Vol. 112, no. 3, pp. 583-589.Rose P.G., Bundy B.N., Watkins E.B., Thigpen J.T., Deppe G., Maiman M.A., Clarke-Pearson D.L., Insalaco S. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N. Engl. J. Med., 1999, Vol. 340, no. 15, pp. 1144-1153.Rose P.G., Bundy B.N., Watkins E.B., Thigpen J.T., Deppe G., Maiman M.A., Clarke-Pearson D.L., Insalaco S. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N. Engl. J. Med., 1999, Vol. 340, no. 15, pp. 1144-1153.Scott N.W., Fayers P.M., Bottomley A., Aaronson N.K., de Graeff A., Groenvold M., Koller M., Petersen M.A., Sprangers M.A. Comparing translations of the EORTC QLQ-C30 using differential item functioning analysis. Quality Life Res., 2006, Vol. 15, pp. 1103-1115.Scott N.W., Fayers P.M., Bottomley A., Aaronson N.K., de Graeff A., Groenvold M., Koller M., Petersen M.A., Sprangers M.A. Comparing translations of the EORTC QLQ-C30 using differential item functioning analysis. Quality Life Res., 2006, Vol. 15, pp. 1103-1115.Shumaker S.A., Naughton M.J. The international assessment of health related quality of life: a theoretical perspective. In: the international assessment of health related quality of life: theory, translation, measurement and analysis. Oxford, England, 1995, pp. 34-42.Shumaker S.A., Naughton M.J. The international assessment of health related quality of life: a theoretical perspective. In: the international assessment of health related quality of life: theory, translation, measurement and analysis. Oxford, England, 1995, pp. 34-42.Silk A.W., Margolin K. Cytokine Therapy. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 2019, Vol. 33, no. 2, pp. 261-274.Silk A.W., Margolin K. Cytokine Therapy. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 2019, Vol. 33, no. 2, pp. 261-274.Stehman F.B., Ali S., Keys H.M., Muderspach L.I., Chafe W.E., Gallup D.G., Walker J.L., Gersell D. Radiation therapy with or without weekly cisplatin for bulky stage 1B cervical carcinoma: follow-up of a Gynecologic Oncology Group trial. Am. J. Obstet. Gynecol., 2007, Vol. 197, no. 5, pp. 503.e1-503.e6.Stehman F.B., Ali S., Keys H.M., Muderspach L.I., Chafe W.E., Gallup D.G., Walker J.L., Gersell D. Radiation therapy with or without weekly cisplatin for bulky stage 1B cervical carcinoma: follow-up of a Gynecologic Oncology Group trial. Am. J. Obstet. Gynecol., 2007, Vol. 197, no. 5, pp. 503.e1-503.e6.Tewari K.S., Sill M.W., Long H.J. 3rd, Penson R.T., Huang H., Ramondetta L.M., Landrum L.M., Oaknin A., Reid T.J., Leitao M.M., Michael H.E., Monk B.J. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N. Engl. J. Med., 2014, Vol. 370, no. 8, pp. 734-743.Tewari K.S., Sill M.W., Long H.J. 3rd, Penson R.T., Huang H., Ramondetta L.M., Landrum L.M., Oaknin A., Reid T.J., Leitao M.M., Michael H.E., Monk B.J. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N. Engl. J. Med., 2014, Vol. 370, no. 8, pp. 734-743.Tracey K.J., Beutler B., Lowry S.F., Merryweather J., Wolpe S., Milsark I.W., Hariri R.J., Fahey T.J., Zentella A., Albert J.D., Shires G.T., Cerami A. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science, 1986, pp. 470-474.Tracey K.J., Beutler B., Lowry S.F., Merryweather J., Wolpe S., Milsark I.W., Hariri R.J., Fahey T.J., Zentella A., Albert J.D., Shires G.T., Cerami A. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science, 1986, pp. 470-474.Tracey K.J., Wei H., Manogue K.R., Fong Y., Hesse D.G., Nguyen H.T., Kuo G.C., Beutler B., Cotran R.S., Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia, and inflammation. J. Exp. Med., 1988, Vol. 167, pp. 1211-1127.Tracey K.J., Wei H., Manogue K.R., Fong Y., Hesse D.G., Nguyen H.T., Kuo G.C., Beutler B., Cotran R.S., Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia, and inflammation. J. Exp. Med., 1988, Vol. 167, pp. 1211-1127.Vale C.L., Tierney J.F., Davidson S.E., Drinkwater K.J., Symonds P. Substantial improvement in UK cervical cancer survival with chemoradiotherapy: results of a Royal College of Radiologists’ audit. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.), 2010, Vol. 22, no. 7, pp. 590-601.Vale C.L., Tierney J.F., Davidson S.E., Drinkwater K.J., Symonds P. Substantial improvement in UK cervical cancer survival with chemoradiotherapy: results of a Royal College of Radiologists’ audit. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.), 2010, Vol. 22, no. 7, pp. 590-601.Varia M.A., Bundy B.N., Deppe G., Mannel R., Averette H.E., Rose P.G., Connelly P. Cervical carcinoma metastatic to para-aortic nodes: extended field radiation therapy with concomitant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998, Vol. 42, no. 5, pp. 1015-1023.Varia M.A., Bundy B.N., Deppe G., Mannel R., Averette H.E., Rose P.G., Connelly P. Cervical carcinoma metastatic to para-aortic nodes: extended field radiation therapy with concomitant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998, Vol. 42, no. 5, pp. 1015-1023.Wang X., Lin Y. Tumor necrosis factor and cancer, buddies or foes? Acta Pharmacol. Sin., 2008, Vol. 29, no. 11, pp. 1275-1288.Wang X., Lin Y. Tumor necrosis factor and cancer, buddies or foes? Acta Pharmacol. Sin., 2008, Vol. 29, no. 11, pp. 1275-1288.Wang X. The expanding role of mitochondria in apoptosis. Genes Dev., 2001, Vol. 15, pp. 2922-2933.Wang X. The expanding role of mitochondria in apoptosis. Genes Dev., 2001, Vol. 15, pp. 2922-2933.Ware J.E., Sherboume C.D. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36): I. Conceptual framework and item selection. Med. Care, 1992, Vol. 30, pp. 473-483.Ware J.E., Sherboume C.D. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36): I. Conceptual framework and item selection. Med. Care, 1992, Vol. 30, pp. 473-483.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.