mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-POE-2614mimmun-2614Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОсобенности экспрессии молекул HLA-G и HLA-DR на лимфоцитах женщин и их детей с септальными врожденными пороками сердцаExpression pattern of HLA-G and HLA-DR molecules on lymphocytes of women and their children with septal congenital heart defectsШабалдинА. В.ShabaldinA. V.

Д.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник лаборатории пороков сердца

г. Кемерово

PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Leading Research Associate, Laboratory of Heart Diseases

Kemerovo

СиницкаяА. В.SinitskayaA. V.

К.б.н., научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины 

Адрес для переписки:Синицкая Анна Викторовна – ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»650002, Россия, г. Кемерово, Сосновый б-р, 6. Тел.: 8 (950) 586-33-97.

PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine

 Address for correspondence:Anna V. Sinitskaya - Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases6 Sosnovy Blvd Kemerovo650002 Russian FederationPhone: +7 (950) 586-33-97.

cepoav1991@gmail.comШмулевичС. А.ShmulevichS. A.

К.м.н., детский кардиолог кардиохирургического отделения 

г. Кемерово

PhD (Medicine), Pediatric Cardiologist, Cardiac Surgery Department

Kemerovo

ГришачеваЕ. О.GrishachevaE. O.

Клинический ординатор

г. Кемерово

 Сlinical resident

Kemerovo

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»РоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian Federation20241309202326189106Copyright © Шабалдин А.В., Синицкая А.В., Шмулевич С.А., Гришачева Е.О., 20242024Шабалдин А.В., Синицкая А.В., Шмулевич С.А., Гришачева Е.О.Shabaldin A.V., Sinitskaya A.V., Shmulevich S.A., Grishacheva E.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2614

Цель исследования – изучение особенностей экспрессии молекул HLA-G и HLA-DR на лимфоцитах женщин и их детей с ВПС под воздействием аллогенных и аутогенных сывороток крови. Обследовано 38 женщин и их детей со спорадическими септальными врожденными пороками сердца (основная группа). Группами сравнения были: 21 женщина и их дети без ВПС (первая группа сравнения), а также 17 условно здоровых мужчин (вторая группа сравнения). Всего обследовано 115 индивидуумов. Выполнялись исследования по методологии «cross-match» на проточном цитофлуориметре CytoFlex (Beckman Coulter, США). Оценивалось влияние аутогенных и аллогенных сывороток крови на изменение экспрессии молекул HLA-G и HLA-DR на лимфоцитах. Статистическая обработка полученных результатов проводилась в пакетах программ Statistica for WINDOWS фирмы StatSoftInc. Версия 10.0 и MedCalc 17.5.3. по правилам вариационной статистики.Выявлено, что под воздействием аутогенной сыворотки экспрессия молекул HLA-G и HLA-DR значимо не меняется на лимфоцитах мужчин и женщин, имеющих детей с врожденными пороками сердца. В то же время у женщин, имеющих более двух родов и всех условно здоровых детей, аутогенная сыворотка значимо подавляет экспрессию молекул HLA-G и HLA-DR на лимфоцитах. Особо выраженное и значимое подавление под воздействием аутогенной сыворотки отмечено для молекулы HLA-DR на CD3 положительных лимфоцитах. Другие значимые различия касались влияния аутогенной и аллогенной (материнской) сывороток на экспрессию молекул HLA-G и HLA-DR на лимфоцитах детей. Показано, что в группе детей с септальным ВПС, аутогенные и аллогенные сыворотки не подавляли экспрессию HLA-G и HLA-DR на лимфоцитах. В то же время в группе условно здоровых детей аутогенные и аллогенные (материнские) сыворотки подавляли экспрессию HLA-G и HLA-DR на лимфоцитах. Причем эффект подавления экспрессии как HLA-G, так и HLA-DR был значимо выше аллогенной сыворотки (материнской), чем аутогенной (p < 0,01). Данный эффект, вполне вероятно, определяется наличием аутои аллоиммунных антител к молекулам HLA-G и HLA-DR в сыворотке крови многорожавших женщин.Супрессорная активность женской сыворотки по отношению к аллогенным (эмбриона/плода/ребенка) и аутогенным (собственным) молекулам HLA-G и HLA-DR определяет протективный эффект в отношении формировании септальных врожденных пороков сердца у потомства.

The aim of our study was to evaluate the features of HLA-G and HLA-DR expression on lymphocytes of women and their children with congenital heart defects (CHD) under the influence of allogeneic and autologous blood sera.

38 women and their children with sporadic septal congenital heart defects (main group) were examined. The comparison groups included 21 women and their children without congenital heart disease (comparison group 1), as well as 17 apparently healthy men (comparison group 2). A total of 115 individuals were examined. The cross-match studies were carried out using a CytoFlex flow cytometer (Beckman Coulter, USA). The effects of autologous and allogeneic blood sera on HLA-G and HLA-DR expression on lymphocytes were evaluated. Statistical processing of the obtained results was carried out using Statistica for WINDOWS software packages from StatSoftInc. Version 10.0 and MedCalc 17.5.3. by the rules of variation statistics.

The expression of HLA-G and HLA-DR molecules on the lymphocytes did not significantly change under the influence of autologous serum from men and women of children with CHD. At the same time, in women with more than two births of apparently healthy children, autologous serum significantly suppressed expression of HLA-G and HLA-DR on their lymphocytes. In particular, a pronounced and significant suppression was noted with autologous serum for HLA-DR molecules on CD3-positive lymphocytes. One may suggest that inflammation in the mother-embryo system is limited by this mechanism. Other significant differences concerned the effect of autologous and allogeneic (maternal) sera on the expression of HLA-G and HLA-DR molecules on the children’s lymphocytes. We have shown that in the group of children with septal CHD, autologous and allogeneic sera did not suppress the expression of HLA-G and HLA-DR on lymphocytes. At the same time, in the group of apparently healthy children, autologous and allogeneic (maternal) sera suppressed the expression of HLA-G and HLA-DR on lymphocytes. Moreover, the suppressive effect upon expression of both HLA-G and HLA-DR was significantly higher in allogeneic (maternal) sera than in autologous serum (p < 0.01). This effect seems to be determined by the presence of autoand alloimmune antibodies to HLA-G and HLA-DR molecules in blood serum of multiparous women.

The suppressor activity of female sera against allogeneic (embryo / fetus / child) and autologous (intrinsic) HLA-G and HLA-DR antigenic molecules may determine a protective effect related to development of septal congenital heart defects in offspring.

врожденные пороки сердцаHLA-GHLA-DRаутосывороткалимфоцитыэкспрессияcongenital heart defectsHLA-DRHLA-Gautologous serumlymphocytesexpressionРабота выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2022-0001ReferencesБорисенко Д.В., Ивкин А.А., Шукевич Д.Л. Современные методы ограничения системного воспалительного ответа при коррекции врожденных пороков сердца у детей в условиях искусственного кровообращения // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, 2021. Т. 10, № 2. С. 113-124.Borisenko D.V., Ivkin A.A., Shukevich D.L. Treatment of systemic inflammatory response syndrome following on-pump pediatric congenital heart surgery. Kompleksnye problemy serdechno-sosudistykh zabolevaniy = Complex Issues of Cardiovascular Diseases, 2021, Vol. 10, no. 2, pp. 113-124. (In Russ.)Деева Н.С., Цепокина А.В., Шмулевич С.А., Шабалдин А.В. Роль материнских локусов HLA-DR и HLA-G в детерминировании риска формирования спорадических врожденных пороков сердца в последующем поколении // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2021. Т. 66, № 5. С. 42-48.Deeva N.S., Tsepokina A.V., Shmulevich S.A., Shabaldin A.V. The role of maternal HLA-DR and HLA-G loci in determining the risk of sporadic congenital heart defects in the next generation. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii = Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics, 2021, Vol. 66, no. 5, pp. 42-48. (In Russ.)Есина Е.В., Логина Н.Ю., Аляутдина О.С. Роль иммунных взаимодействий в развитии бесплодия: обзор литературы // Русский медицинский журнал. Мать и дитя, 2013. Т. 21, № 1. С. 44-48.Esina E.V., Logina N.Yu., Alyautdina O.S. The role of immune interactions in the development of infertility: a review of the literature. Russkiy meditsinskiy zhurnal. Mat i ditya = Russian Medical Journal. Mother and Child, 2013, Vol. 21, no. 1, pp. 44-48. (In Russ.)Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. 352 с.Lakin G.F. Biometrics. Moscow: Vysshaya shkola, 1990. 352 p.Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Кофиади И.А. Роль иммуногенетики в решении фундаментальных и прикладных задач персонализированной медицины // Медицина экстремальных ситуаций, 2016. № 3. С. 9-24.Khaitov R.M., Alexeev L.P., Kofiadi I.A. Role of immunogenetics in addressing fundamental and applied tasks of personalized medicine. Meditsina ekstremalnykh situatsiy = Medicine of Extreme Situations, 2016, no. 3, pp. 9-24. (In Russ.)Шабалдин А.В., Гривцова С.В., Деева Н.С., Шмулевич С.А., Цепокина А.В., Аникеенко А.А., Шабалдина Е.В., Вавин Г.В. Изменение экспрессии HLA-DR на субпопуляциях лимфоцитов супругов, имеющих детей со спорадическими врожденными пороками сердца без хромосомных заболеваний, под воздействием женской аутосыворотки // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 1. С. 143-148. doi: 10.15789/15630625-CIT-2013.Shabaldin A.V., Grivtsova S.V., Deeva N.S., Shmulevich S.A., Tsepokina A.V., Anikeenko A.A., Shabaldina E.V., Vavin G.V. Changes in the expression of HLA-DR on lymphocyte subpopulations of spouses having children with sporadic congenital heart defects without chromosomal diseases, under the influence of female’s autoserum. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 1, pp. 143-148. (In Russ.) doi: 10.15789/15630625-CIT-2013.Шабалдин А.В., Шмулевич С.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Лукоянычева Е.Б., Горшкова С.В., Шабалдина Е.В. Особенности аллогенных взаимодействий в краткосрочной культуре лимфоцитов супругов, имеющих детей с врожденными пороками сердца или ранние репродуктивные потери // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 2. С. 279-292. doi: 10.15789/1563-0625-2019-2-279-292.Shabaldin A.V., Shmulevich S.A., Chistyakova G.N., Remizova I.I., Lukoyanycheva E.B., Gorshkova S.V., Shabaldina E.V. Peculiarities of allogenic interactions in the short-term culture of lymphocytes of spouses who have children with congenital heart diseases or early reproductive losses. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2019, Vol. 21, no. 2, pp. 279-292. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2019-2-279-292.Шабалдин А.В., Цепокина А.В., Долгих О.В., Шабалдина Е.В., Понасенко А.В. Cочетание аллелей HLA-DRB1 как условие реализации риска формирования спорадических врожденных пороков сердца и врожденных пороков развития плода без хромосомных заболеваний //Анализ риска здоровью, 2021. № 1. С. 133-142.Shabaldin A.V., Tsepokina A.V., Dolgikh O.V., Shabaldina E.V., Ponasenko A.V. Combination of HLADRB1 alleles as a factor causing risks of sporadic congenital heart defects and congenital malformations without chromosome diseases. Analiz riska zdorovyu = Health Risk Analysis, 2021, no. 1, pp. 133-142. (In Russ.)Шабалдин А.В., Деева Н.С., Сухих А.С., Вавин Г.В., Крюков П.М. Изменение экспрессии мембранных молекул HLA-G у женщин, имеющих детей с врожденными пороками сердца, под воздействием фракции гамма-глобулинов, полученной из плазмы крови многорожавших женщин // Российский иммунологический журнал, 2021. Т. 24, № 3. C. 373-376. [Shabaldin A.V., Deeva N.S., Sukhikh А.S., Vavin G.V., Kryukov P.M. Altered expression of cell membrane HLA-G molecules in mothers of children with inborn heart defects upon exposure to plasma gamma-globulin from multiparous women. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2021, Vol. 24, no. 3, pp. 373-376. (In Russ.)Bradshaw E.A. Screening for critical congenital heart disease: advancing detection in the newborn. Curr. Opin. Pediatr., 2012, Vol. 24, no. 5, pp. 603-608.Bradshaw E.A. Screening for critical congenital heart disease: advancing detection in the newborn. Curr. Opin. Pediatr., 2012, Vol. 24, no. 5, pp. 603-608.Chadha S., Behl T., Bungau S., Kumar A., Arora R., Gupta A., Uddin M.S., Zengin G., Aleya L., Setia D., Arora S. Mechanistic insights into the role of pyroptosis in rheumatoid arthritis. Curr. Res. Transl. Med., 2020, Vol. 68, no. 4, pp. 151-158.Chadha S., Behl T., Bungau S., Kumar A., Arora R., Gupta A., Uddin M.S., Zengin G., Aleya L., Setia D., Arora S. Mechanistic insights into the role of pyroptosis in rheumatoid arthritis. Curr. Res. Transl. Med., 2020, Vol. 68, no. 4, pp. 151-158.Chen L., Guan J., Wei Q., Yuan Z., Zhang M. Potential role of “omics” technique in prenatal diagnosis of congenital heart defects. Clin. Chim.Acta, 2018, Vol. 482, pp. 185-190.Chen L., Guan J., Wei Q., Yuan Z., Zhang M. Potential role of “omics” technique in prenatal diagnosis of congenital heart defects. Clin. Chim.Acta, 2018, Vol. 482, pp. 185-190.Densmore T.L., Tim Goodnough L., Ali S., Dynis M., Chaplin H. Prevalence of HLA sensitization in female apheresis donors. Transfusion, 1999, Vol. 39, no. 1, pp. 103-106.Densmore T.L., Tim Goodnough L., Ali S., Dynis M., Chaplin H. Prevalence of HLA sensitization in female apheresis donors. Transfusion, 1999, Vol. 39, no. 1, pp. 103-106.European Platform on Rare Disease Registration. Prevalence charts and tables. Available at: https://eu-rdplatform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocat-data/prevalence_en.European Platform on Rare Disease Registration. Prevalence charts and tables. Available at: https://eu-rdplatform.jrc.ec.europa.eu/eurocat/eurocat-data/prevalence_en.Mulder A., Kardol M.J., Kamp J., Uit Het Broek C., Schreuder G.M., Doxiadis I.I., Claas F.H. Determination of the frequency of HLA antibody secreting B-lymphocytes in alloantigen sensitized individuals. Clin. Exp. Immunol., 2021, Vol. 124, no. 1, pp. 9-15.Mulder A., Kardol M.J., Kamp J., Uit Het Broek C., Schreuder G.M., Doxiadis I.I., Claas F.H. Determination of the frequency of HLA antibody secreting B-lymphocytes in alloantigen sensitized individuals. Clin. Exp. Immunol., 2021, Vol. 124, no. 1, pp. 9-15.Nilsson L.L., Djurisic S., Hviid T.V.F. Controlling the immunological crosstalk during conception and pregnancy: HLA-G in reproduction. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, 198. doi: 10.3389/fimmu.2014.00198.Nilsson L.L., Djurisic S., Hviid T.V.F. Controlling the immunological crosstalk during conception and pregnancy: HLA-G in reproduction. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, 198. doi: 10.3389/fimmu.2014.00198.Persson G., Jørgensen N., Nilsson L.L., Andersen L.H.J., Hviid T.V.F. A role for both HLA-F and HLA-G in reproduction and during pregnancy? Hum. Immunol., 2020, Vol. 81, no. 4, pp. 127-133.Persson G., Jørgensen N., Nilsson L.L., Andersen L.H.J., Hviid T.V.F. A role for both HLA-F and HLA-G in reproduction and during pregnancy? Hum. Immunol., 2020, Vol. 81, no. 4, pp. 127-133.Prieto-Casal F., Cabañas-Gadea C., Figueredo-López S., Villagra-Carrón V. Fetomaternal immunization against HLA antigens in women from a Paraguayan population. Mem. Inst. Investig. Cienc. Salud, 2021, Vol. 19, no. 1, pp. 48-57. [In Spanish]Prieto-Casal F., Cabañas-Gadea C., Figueredo-López S., Villagra-Carrón V. Fetomaternal immunization against HLA antigens in women from a Paraguayan population. Mem. Inst. Investig. Cienc. Salud, 2021, Vol. 19, no. 1, pp. 48-57. [In Spanish]Wang X., Jiang W., Zhang D. Association of 14-bp insertion/deletion polymorphism of HLA-G gene with unexplained recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Tissue Antigens, 2013, Vol. 81, no. 2, pp. 108-115.Wang X., Jiang W., Zhang D. Association of 14-bp insertion/deletion polymorphism of HLA-G gene with unexplained recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Tissue Antigens, 2013, Vol. 81, no. 2, pp. 108-115.Xue S., Yang J., Yao F., Xu L., Fan L. Recurrent spontaneous abortions patients have more -14 bp/+14 bp heterozygotes in the 30UT region of the HLA-G gene in a Chinese Han population. Tissue Antigens, 2007, Vol. 69, no. 1, pp. 153-155.Xue S., Yang J., Yao F., Xu L., Fan L. Recurrent spontaneous abortions patients have more -14 bp/+14 bp heterozygotes in the 30UT region of the HLA-G gene in a Chinese Han population. Tissue Antigens, 2007, Vol. 69, no. 1, pp. 153-155.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.