mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-ABA-2577mimmun-2577Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПрименение биоинформатического анализа для прогностической оценки клинической значимости миссенс-мутаций гена HS3ST6 в развитии наследственного ангиоотекаApplying bioinformatic analysis for prognostic assessment of the HS3ST6 missense mutations clinical significance in the development of hereditary angioedemahttps://orcid.org/0000-0002-3485-8545ПечниковаН. А.PechnikovaN. A.

Младший научный сотрудник лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции.

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14

Junior Research Associate, Laboratory of Immunology and Virology HIV, Saint Petersburg Pasteur Institute.

14 Mira St St. Petersburg 197101

nikanobelevka@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2270-8897ОстанковаЮ. В.OstankovaYu. V.

Останкова Юлия Владимировна – кандидат биологических наук, заведующая лабораторией иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии.

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14

Тел.: 8 (812) 233-20-92

Yulia V. Ostankova - PhD (Biology), Head, Laboratory of Immunology and Virology HIV, Senior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology, Saint Petersburg Pasteur Institute.

14 Mira St St. Petersburg 197101

Phone: +7 (812) 233-20-92

shenna1@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7603-3269СайтгалинаМ. А.SaitgalinaM. A.

Младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии.

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14

Junior Junior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology, Saint Petersburg Pasteur Institute.

14 Mira St St. Petersburg 197101

sajgalinam@mail.ruБебяковА. М.BebyakovA. M.

Лаборант-исследователь лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции.

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14

Laboratory Assistant, Laboratory of Immunology and Virology HIV, Saint Petersburg Pasteur Institute.

14 Mira St St. Petersburg 197101

shenna1@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0917-6048ДенисоваА. Р.DenisovaA. R.

Кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней, Клинический институт детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ПМГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский университет); ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского института педиатрии и охраны здоровья детей Научно-клинического центра № 2 РНЦ хирургии им. ак. Б.В. Петровского.

Москва

PhD (Medicine), Assistant Professor, Department of Children’s Diseases, N. Filatov Clinical Institute of Children’s Health, I. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Leading Research Associate, Research Institute of Pediatrics and Children’s Health, Scientific and Clinical Center No. 2, B. Petrovsky Russian Scientific Center of Surgery.

Moscow

Anita_D@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7498-1636ПодчерняеваН. С.PodchernyaevaN. S.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней, Клинический институт детского здоровья имени Н.Ф. Филатова.

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Children’s Diseases, N. Filatov Clinical Institute of Children’s Health, I. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

Moscow

n-cherny2011@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4571-8799ТотолянА. А.TotolianA. A.

Арег А. Тотолян – Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий лабораторией молекулярной иммунологии, директор Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера; заведующий кафедрой иммунологии ПСПбГМУ МЗ РФ.

Санкт-Петербург

Areg A. Totolian - PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Head, Laboratory of Molecular Immunology, Director, Saint Petersburg Pasteur Institute; Head, Department of Immunology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University.

St. Petersburg

totolian@pasteurorg.ruСанкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени ПастераРоссияSaint Petersburg Pasteur InstituteRussian FederationПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет); Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. ПетровскогоРоссияI. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); B. Petrovsky Russian Scientific Center of SurgeryRussian FederationПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский университет)РоссияI. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationСанкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения РФРоссияSaint Petersburg Pasteur Institute; First St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian Federation202318112022251135154Copyright © Печникова Н.А., Останкова Ю.В., Сайтгалина М.А., Бебяков А.М., Денисова А.Р., Подчерняева Н.С., Тотолян А.А., 20232023Печникова Н.А., Останкова Ю.В., Сайтгалина М.А., Бебяков А.М., Денисова А.Р., Подчерняева Н.С., Тотолян А.А.Pechnikova N.A., Ostankova Y.V., Saitgalina M.A., Bebyakov A.M., Denisova A.R., Podchernyaeva N.S., Totolian A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2577

Наследственный ангиоотек (НАО) – генетически детерминированное заболевание, характеризующееся повторяющимися отеками, поражающими подкожные и/или подслизистые слои ткани, лицо, губы, шею, конечности, ротовую полость, кишечник и/или гортань. В последнем случае заболевание становится опасным для жизни. Преимущественно НАО связан со снижением уровней С1 (ингибитор С1-эстеразы), описаны НАО с дисфункциональным и с нормальным С1-ингибитором. При первом и втором вариантах причиной заболевания становятся мутации в гене C1NH. НАО с нормальным количественным и функциональным уровнями С1-ингибитора имеет те же клинические проявления, но с мутациями в иных генах, в том числе F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. В настоящее время мутации в гене HS3ST6 остаются малоизученными, описана только одна миссенсмутация (p.Thr144Ser, rs746467957), связанная с развитием НАО.

Целью нашей работы являлось изучение новых мутаций в гене HS3ST6 и прогностический анализ in silico их характера и клинической значимости для развития НАО.

Материалом служили образцы цельной крови, полученные от 13 пациентов с симптомами НАО без снижения уровней и функции C1-INH.

Методы исследования включали секвенирование полного экзома пациентов, биоинформатический анализ мутаций гена HS3ST6 с использованием ряда баз данных и веб-ресурсов для прогноза влияния мутаций на белок и оценки консервативности позиций обнаруженных мутаций.

Мутации в гене HS3ST6 выявлены у четырех больных, в том числе два случая с двумя мутациями одновременно. Применение биоинформатического анализа позволило получить новые данные о четырех миссенс-мутациях в исследуемом гене. Для трех из них определена потенциальная патогенетическая значимость. Для мутации NC_000016.9:g.1962132G>A (р.A163V) наиболее вероятным путем участия в патогенезе НАО является косвенное нарушение O-сульфирования гепарансульфата непосредственно внутри белка. Мутация NC_000016.9:g.1962024G>A (р.P199L), по всей видимости, приводит к развитию заболевания за счет нарушения соединения с гепарансульфатом SDC2. При мутации NC_000016.9:g.1962046C>T (р.A192T) дестабилизация 192 аминокислотной позиции рядом с PAPS может способствовать срыву O-сульфирования гепарансульфата за счет нарушения функциональной активности белка и, соответственно, катализа переноса сульфогруппы на гепарансульфат синдекана-2. Во всех трех случаях представляется возможным формирование НАО в связи с нарушением этапов O-сульфирования гепарансульфата синдекана-2.

Учитывая, что методы in silico открывают новые возможности оценки патогенетической значимости мутаций, применение биоинформатического анализа может способствовать детальному исследованию истоков НАО. В настоящей работе убедительно показано, что редкие мутации в гене HS3ST6, могут быть задействованы в патогенезе НАО и провоцировать отеки за счет повышенного релиза брадикинина.

Hereditary angioedema (HAE) is a genetically determined disease characterized by recurrent attacks of edema affecting the subcutaneous and/or submucosal layers of tissue, face, lips, neck, extremities of the body,  oral cavity,  intestine and/or larynx. In the latter case, the disease becomes life-threatening.    The majority of HAE cases are associated with decreased levels of C1 (C1-esterase inhibitor), there are also descriptions of HAE with dysfunctional C1 inhibitor and HAE with normal C1 inhibitor. In the first and second variants, mutations in the C1NH gene are the cause of the disease. HAE with normal quantitative  and functional levels of C1-inhibitor has the same clinical manifestations but with mutations in other genes, including F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, and HS3ST6. Currently, mutations in the HS3ST6 gene remain poorly understood; only one missense mutation (p.Thr144Ser, rs746467957) associated with the development of HAE has been described.

The aim of our work was to study new mutations in the HS3ST6 gene and analyze in silico their prognostic nature and clinical significance for the development of hereditary angioedema.

The material was whole blood samples obtained from 13 patients with symptoms of hereditary angioedema without reduced levels and function of C1-INH.

Whole exome sequencing of patients, bioinformatic analysis of HS3ST6 gene mutations using a number of databases and Web resources to predict the effect of mutations on the protein and assess the conservatism of the positions of the mutations detected was involved in study methods.

Mutations in the HS3ST6 gene were identified in four patients, including two cases with two mutations simultaneously. Application of bioinformatic analysis allowed us to obtain new data on four missense mutations in the studied gene. Potential pathogenetic significance was determined for three of them. The mutation NC_000016.9:g.1962132G>A (p.A163V) is most likely to be involved in pathogenesis of HAE by indirect disruption of heparan sulfate O-sulfation directly within the protein. The NC_000016.9:g.1962024G>A mutation (p.P199L) appears to lead to the development of the disease through disruption of docking with SDC2 heparan sulfate. In the NC_000016.9:g.1962046C>T (p.A192T) mutation, destabilization of the 192 amino acid position next to PAPS, may contribute to disruption of heparan sulfate O-sulfation through disruption of protein functional activity and, therefore, catalysis transfer of sulfo group to heparan sulfate syndecan-2. Thus, in all three cases, the formation of HAE appears to be possible due to disruption of the O-sulfation steps of heparan sulfate syndecan-2.

Considering that in silico methods offer new opportunities to assess the pathogenetic significance of mutations, the application of bioinformatic analysis can contribute to a detailed investigation of the causes of hereditary angioedema. The present work convincingly demonstrates that rare mutations in the HS3ST6 gene may be involved in the pathogenesis of HAE and provoke edema due to increased bradykinin release.

первичные иммунодефицитынаследственный ангиоотекген HS3ST6патогенетически значимые мутацииполиморфизмбиоинформатические технологиианализ in silicoprimary immunodeficiencieshereditary angioedemaHS3ST6 genepathogenetically significant mutationspolymorphismbioinformatic technologiesin silico analysisReferencesБлизнец Е.А., Ряднинская Н.В., Галеева Н.М., Кузнецова И.А., Дмитриева А.В., Латышева Т.В., Латышева Е.А., Гусева М.Н., Поляков А.В. ДНК-диагностика наследственного ангионевротического отека и клиническое значение вариантов гена SERPING1. Медицинская генетика. 2018. Т. 17, № 7. С. 11-20.Bliznetz E.A., Ryadninskaya N.V., Galeeva N.M., Kuznetsova I.A., Dmitrieva A.V., Latysheva T.V., Latysheva E.A., Guseva M.N., Polyakov A.V. DNA diagnostics of hereditary angioedema and the clinical significance of the SERPING1 gene variants. Meditsinskaya genetika = Medical Genetic, 2018, Vol. 17, no. 7, pp. 11-20. (In Russ.)Гусева М.Н., Зинина Е.И., Суспицын Е.Н., Костик М.М. Наследственный ангиоотек – проблема на стыке иммунологии и аллергологии: анализ данных литературы и описание серии 34 случаев. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2021. Т. 100. № 2. С. 49-56.Guseva M.N., Zinina E.I., Suspitsyn E.N., Kostik M.M. Hereditary angioedema – a problem at the intersection of immunology and allergology: analysis of literature data and description of a series of 34 cases. Pediatria. Zhurnal im. G.N. Speransky = Pediatry. Journal n.a. G.N. Speransky, 2021, Vol. 100, no. 2, pp. 49–57. (In Russ.)Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Кондратенко И.В., Бологов А.А., Латышева Т.В., Продеус А.П., Пампура А.Н., Ильина Н.И., Латышева Е.А., Балашов Д.Н., Костинова А.М., Пащенко О.Е., Зиновьева Н.В., Зимин С.Б., Хорева А.Л., Моисеева А.А., Кутлянцева А.Ю., Филоненко Д.А., Барычева Л.Ю., Аллагулиева С.М., Хачирова Л.С., Сибгатулина Ф.И., Тузанкина И.А., Болков М.А., Шахова Н.В., Камалтынова Е.М., Хайруллина Р.М., Пролыгина Д.Д., Кальметьева Л.Р., Давлетбаева Г.А., Мирсаяпова И.А., Сулима Е.И., Гусева М.Н., Тотолян А.А., Миличкина А.М., Кузнецова Р.Н., Рычкова О.А., Кузьмичева К.П., Грахова М.А., Селезнева О.С., Юдина Н.Б., Орлова Е.А., Самофалова Т.В., Букина Т.В., Печкурова А.Д., Бармина Е.В., Парфенова Н.А., Исакова С.Н., Аверина Е.В., Сазонова И.В., Старикова С.Ю., Шилова Т.В., Асекретова Т.В., Супрун Р.Н., Клещенко Е.И., Лебедев В.В., Демихова Е.В., Демихов В.Г., Калинкина В.А., Тимофеева Е.В., Павлова Т.Б., Шинкарева В.М., Гуркина М.В., Щербина А.Ю., Новичкова Г.А., Румянцев А.Г. Характеристика пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями в Российской Федерации: от рождения до старости. Педиатрия. 2019. Т. 98, № 3. С. 24–31.Mukhina А.А., Kuzmenko N.B., Rodina Yu.A., Kondratenko I.V., Bologov А.А., Latysheva T.V., Prodeus A.P., Pampura A.N., Ilyina N.I., Latysheva E.A., Balashov D.N., Kostinova A.M., Pashchenko O.E., Zinovyeva N.V., Zimin S.B., Khoreva A.L., Moiseyeva А.А., Kutlyantseva A. Yu., Filonenko D.А., Barycheva L.Yu., Allaguliyeva S.M., Khachirova L.S., Sibgatulinа F.I., Tuzankina I.A., Bolkov M.A., Shakhova N.V., Kamaltynova E.M., Khayrullina R.M., Prolygina D.D., Kalmetyeva L.R., Davletbayeva G.A., Mirsayapova I.A., Sulima E.I., Guseva M.N., Totolyan A.A., Milichkina А.М., Kuznetsova R.N., Rychkova O.A., Kuzmicheva K.P., Grakhova M.A., Selezneva O.S., Yudina N.B., Orlova E.A., Samofalova T.V., Bukina T.V., Pechkurova A.D., Barmina E.V., Parfenova N.A., Isakova S.N., Averina E.V., Sazonova I.V., Starikova S Yu., Shilova T.V., Asekretova T.V., Suprun R.N., Kleshchenko E.I., Lebedev V.V., Demikhova E.V., Demikhov V.G., Kalinkina V.A., Timofeyeva E.V., Pavlova T.B., Shinkareva V.M., Gurkina M.V., Shcherbina A.Yu., Novichkova G.A., Rumyantsev A.G. Characteristics of patients with primary immunodeficiency states in the Russian Federation: from birth to old age. Pediatria. Zhurnal im. G.N. Speransky = Pediatry. Journal n.a. G.N. Speransky, 2019, Vol. 98, no. 3, pp. 24–31. (In Russ.)Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Хорева А.Л., Моисеева А.А., Швец О.А., Кондратенко И.В., Латышева Т.В., Латышева Е.А., Костинова А.М., Пащенко О.Е., Пампура А.Н., Зиновьева Н.В., Зимин С.Б., Ильина Н.И., Бологов А.А., Продеус А.П., Балашов Д.Н., Фомина Д.С., Деордиева Е.А., Кутлянцева А.Ю., Вахлярская С.С., Барычева Л.Ю., Кубанова Л.Т., Хачирова Л.С., Сибгатулина Ф.И., Тузанкина И.А., Болков М.А., Шахова Н.В., Камалтынова Е.М., Хайруллина Р.М., Кальметьева Л.Р., Пролыгина Д.Д., Давлетбаева Г.А., Мирсаяпова И.А., Сулима Е.И., Гусева М.Н., Тотолян А.А., Миличкина А.М., Кузнецова Р.Н., Рычкова О.А., Кузьмичева К.П., Грахова М.А., Селезнева О.С., Юдина Н.Б., Орлова Е.А., Самофалова Т.В., Букина Т.В., Мигачева Н.Б., Жестков А.В., Бармина Е.В., Парфенова Н.А., Исакова С.Н., Аверина Е.В., Сазонова И.В., Старикова С.Ю., Шилова Т.В., Асекретова Т.В., Супрун Р.Н., Клещенко Е.И., Лебедев В.В., Демихова Е.В., Демихов В.Г., Калинкина В.А., Тимофеева Е.В., Ермакова А.С., Павлова Т.Б., Шинкарева В.М., Горенькова А.В., Дурягина С.Н., Смолева И.В., Александрова Т.П., Бамбаева З.В., Филиппова М.А., Грачева Е.М., Цывкина Г.И., Ефременков Е.В., Машковская Д.В., Яровая И.В., Алексеенко В.А., Фисюн И.В., Молокова Г.В., Троицкая Е.В., Гольцман Е.А., Пяткина Л.И., Власова Е.В., Уханова О.П., Чернышова Е.Г., Васильева М.М., Лаба О.М., Володина Е.В., Ипатова М.Г., Воронин К.А., Гуркина М.В., Щербина А.Ю., Новичкова Г.А., Румянцев А.Г. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 2. С. 16-32.Mukhina A.A., Kuzmenko N.B., Rodina Yu.A., Khoreva A.L., Moiseeva A.A., Shvets O.A., Kondratenko I.V., Latysheva T.V., Latysheva E.A., Kostinova A.M., Pashchenko O.E., Pampura A.N., Zinovieva N.V., Zimin S.B., Ilyina N.I., Bologov A.A., Prodeus A.P., Balashov D.N., Fomina D.S., Deordieva E.A., Kutlyantseva A.Yu., Vakhlyarskaya S.S., Barycheva L.Yu., Kubanova L.T., Khachirova L.S., Sibgatulina F.I., Tuzankina I.A., Bolkov M.A., Shakhova N.V., Kamaltynova E.M., Khayrullina R.M., Kalmetieva L.R., Prolygina D.D., Davletbaeva G.A., Mirsayapova I.A., Sulima E.I., Guseva M.N., Totolyan A.A., Milichkina A.M., Kuznetsova R.N., Rychkova O.A., Kuzmicheva K.P., Grakhova M.A., Selezneva O.S., Yudina N.B., Orlova E.A., Samofalova T.V., Bukina T.V., Migacheva N.B., Zhestkov A.V., Barmina E.V., Parfenova N.A., Isakova S.N., Averina E.V., Sazonova I.V., Starikova S.Yu., Shilova T.V., Asekretova T.V., Suprun R.N., Kleshchenko E.I., Lebedev V.V., Demikhova E.V., Demikhov V.G., Kalinkina V.A., Timofeeva E.V., Ermakova A.S., Pavlova T.B., Shinkareva A.V., Gorenkova A.V., Duryagina S.N., Smoleva I.V., Alexandrova T.P., Bambaeva Z.V., Filippova M.A., Gracheva E.M., Tsyvkina G.I., Efremenkov E.V., Mashkovskaya D.V., Yarovaya I.V., Alekseenko V.A., Fisyun I.V., Molokova G.V., Troitskaya E.V., Goltsman E.A., Pyatkina L.I., Vlasova E.V., Ukhanova O.P., Chernyshova E.G., Vasilyeva M.M., Laba O.M., Volodina E.V., Ipatova M.G., Voronin K.A., Gurkina M.V., Shcherbina A.Yu., Novichkova G.A., Rumyantsev A.G. Epidemiology of primary immunodeficiencies in the Russian Federation. Pediatria. Zhurnal im. G.N. Speransky = Pediatry. Journal n.a. G.N. Speransky, 2020, Vol. 99, no. 2, pp. 16-32. (In Russ.)Печникова Н.А., Останкова Ю.В., Тотолян Арег А. Применение биоинформатического анализа для выявления генов-кандидатов, ассоциированных с наследственным ангиоотеком. Медицинская иммунология. 2022. Т. 24, № 5. С. 1027-1046.Pechnikova N.A., Ostankova Yu.V., Totolian Areg A. Applying bioinformatic analysis for prognostic assessment of the HS3ST6 missense mutations clinical significance in the development of hereditary angioedema. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology, 2022, Vol. 24, no. 5, pp. 1027-1046. (In Russ.)Awan F.M., Obaid A., Ikram A., Janjua H.A. Mutation-structure-function relationship based integrated strategy reveals the potential impact of deleterious missense mutations in autophagy related proteins on Hepatocellular Carcinoma (HCC): A comprehensive informatics approach. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 18, no. 1, 139. doi: 10.3390/ijms18010139.Awan F.M., Obaid A., Ikram A., Janjua H.A. Mutation-structure-function relationship based integrated strategy reveals the potential impact of deleterious missense mutations in autophagy related proteins on Hepatocellular Carcinoma (HCC): A comprehensive informatics approach. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 18, no. 1, 139. doi: 10.3390/ijms18010139.Bork K., Brehler R., Witzke G., Boor S., Heineke W., Hardt J. Blindness, tetraspasticity, and other signs of irreversible brain damage in hereditary angioedema. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2017, Vol. 118, no. 4, pp. 520-521.Bork K., Brehler R., Witzke G., Boor S., Heineke W., Hardt J. Blindness, tetraspasticity, and other signs of irreversible brain damage in hereditary angioedema. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2017, Vol. 118, no. 4, pp. 520-521.Bork K., Siedlecki K., Bosch S., Schopf R.E., Kreuz W. Asphyxiation by laryngeal edema in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin. Proc., 2000, Vol. 75, no. 4, pp. 349-354.Bork K., Siedlecki K., Bosch S., Schopf R.E., Kreuz W. Asphyxiation by laryngeal edema in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin. Proc., 2000, Vol. 75, no. 4, pp. 349-354.Bork K., Wulff K., Möhl B.S., Steinmüller-Magin L., Witzke G., Hardt J., Meinke P. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J. Allergy Clin. Immunol., 2021, Vol. 148, no. 4, pp. 1041-1048.Bork K., Wulff K., Möhl B.S., Steinmüller-Magin L., Witzke G., Hardt J., Meinke P. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J. Allergy Clin. Immunol., 2021, Vol. 148, no. 4, pp. 1041-1048.Bork K., Wulff K., Witzke G., Hardt J. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy, 2015, Vol. 70, no. 8, pp. 1004-1012.Bork K., Wulff K., Witzke G., Hardt J. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy, 2015, Vol. 70, no. 8, pp. 1004-1012.Busse P.J., Christiansen S.C. Hereditary angioedema. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 382, pp. 1136-1148.Busse P.J., Christiansen S.C. Hereditary angioedema. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 382, pp. 1136-1148.Depetri F., Tedeschi A., Cugno M. Angioedema and emergency medicine: From pathophysiology to diagnosis and treatment. Eur. J. Intern. Med., 2019, Vol. 59, pp. 8-13.Depetri F., Tedeschi A., Cugno M. Angioedema and emergency medicine: From pathophysiology to diagnosis and treatment. Eur. J. Intern. Med., 2019, Vol. 59, pp. 8-13.Ercetin E., Richtmann S., Delgado B.M., Gomez-Mariano G., Wrenger S., Korenbaum E., Liu B., DeLuca D., Kühnel M.P., Jonigk D., Yuskaeva K., Warth A., Muley T., Winter H., Meister M., Welte T., Janciauskiene S., Schneider M.A. Clinical significance of SERPINA1 gene and its encoded alpha1-antitrypsin protein in NSCLC. Cancers (Basel), 2019, Vol. 11, no. 9, 1306. doi:10.3390/cancers11091306.Ercetin E., Richtmann S., Delgado B.M., Gomez-Mariano G., Wrenger S., Korenbaum E., Liu B., DeLuca D., Kühnel M.P., Jonigk D., Yuskaeva K., Warth A., Muley T., Winter H., Meister M., Welte T., Janciauskiene S., Schneider M.A. Clinical significance of SERPINA1 gene and its encoded alpha1-antitrypsin protein in NSCLC. Cancers (Basel), 2019, Vol. 11, no. 9, 1306. doi:10.3390/cancers11091306.Faisant C., Du Thanh A., Mansard C., Deroux A., Boccon-Gibod I., Bouillet L. Idiopathic Non-histaminergic Angioedema: Successful Treatment with Omalizumab in Five Patients. J. Clin. Immunol., 2017, Vol. 37, no. 1, pp. 80-84.Faisant C., Du Thanh A., Mansard C., Deroux A., Boccon-Gibod I., Bouillet L. Idiopathic Non-histaminergic Angioedema: Successful Treatment with Omalizumab in Five Patients. J. Clin. Immunol., 2017, Vol. 37, no. 1, pp. 80-84.Hasan A.A., Cines D.B., Herwald H., Schmaier A.H., Muller-Esterl W. Mapping the cell binding site on high molecular weight kininogen domain 5. J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, pp. 19256-19261.Hasan A.A., Cines D.B., Herwald H., Schmaier A.H., Muller-Esterl W. Mapping the cell binding site on high molecular weight kininogen domain 5. J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, pp. 19256-19261.Henderson L.M., Figueroa C.D., Muller-Esterl W., Bhoola K.D. Assembly of contact-phase factors on the surface of the human neutrophil membrane. Blood, 1994, Vol. 84, no. 2, pp. 474-482.Henderson L.M., Figueroa C.D., Muller-Esterl W., Bhoola K.D. Assembly of contact-phase factors on the surface of the human neutrophil membrane. Blood, 1994, Vol. 84, no. 2, pp. 474-482.Kaplan A.P., Joseph K. Pathogenic mechanisms of bradykinin mediated diseases: dysregulation of an innate inflammatory pathway. Adv. Immunol., 2014, Vol. 121, pp. 41-89.Kaplan A.P., Joseph K. Pathogenic mechanisms of bradykinin mediated diseases: dysregulation of an innate inflammatory pathway. Adv. Immunol., 2014, Vol. 121, pp. 41-89.Kaplan A.P, Joseph K. The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2010, Vol. 104, pp. 193-204.Kaplan A.P, Joseph K. The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2010, Vol. 104, pp. 193-204.Kyte J., Doolittle R.F. A simple method for displaying the hydropathic character of a protein. J. Mol. Biol., 1982, Vol. 157, no. 1, pp. 105-132.Kyte J., Doolittle R.F. A simple method for displaying the hydropathic character of a protein. J. Mol. Biol., 1982, Vol. 157, no. 1, pp. 105-132.Maurer M., Grattan C.E.H., Zuraw B.L. Urticaria and angioedema without wheals. Allergy (Fourth Edition), 2012, pp. 247-261.Maurer M., Grattan C.E.H., Zuraw B.L. Urticaria and angioedema without wheals. Allergy (Fourth Edition), 2012, pp. 247-261.Maurer M., Magerl M., Ansotegui I., Aygören-Pürsün E., Betschel S., Bork K., Bowen T., Balle Boysen H., Farkas H., Grumach A.S., Hide M., Katelaris C., Lockey R., Longhurst H., Lumry W.R., Martinez-Saguer I., Moldovan D., Nast A., Pawankar R., Potter P., Riedl M., Ritchie B., Rosenwasser L., Sánchez-Borges M., Zhi Y., Zuraw B., Craig T. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2017 revision and update. Allergy, 2018, Vol. 73, no. 8, pp. 1575-1596.Maurer M., Magerl M., Ansotegui I., Aygören-Pürsün E., Betschel S., Bork K., Bowen T., Balle Boysen H., Farkas H., Grumach A.S., Hide M., Katelaris C., Lockey R., Longhurst H., Lumry W.R., Martinez-Saguer I., Moldovan D., Nast A., Pawankar R., Potter P., Riedl M., Ritchie B., Rosenwasser L., Sánchez-Borges M., Zhi Y., Zuraw B., Craig T. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2017 revision and update. Allergy, 2018, Vol. 73, no. 8, pp. 1575-1596.Minafra F.G., Gonçalves T.R., Alves T.M., Pinto J.A. The mortality from hereditary angioedema worldwide: a review of the real-world data literature. Clin. Rev. Allerg. Immunol., 2021, Vol. 62, pp. 232-239.Minafra F.G., Gonçalves T.R., Alves T.M., Pinto J.A. The mortality from hereditary angioedema worldwide: a review of the real-world data literature. Clin. Rev. Allerg. Immunol., 2021, Vol. 62, pp. 232-239.Motta G., Tersariol I.L.S. Modulation of the plasma kallikrein-kinin system proteins performed by heparan sulfate proteoglycans. Front. Physiol., 2017, Vol. 8, 481. doi: 10.3389/fphys.2017.00481.Motta G., Tersariol I.L.S. Modulation of the plasma kallikrein-kinin system proteins performed by heparan sulfate proteoglycans. Front. Physiol., 2017, Vol. 8, 481. doi: 10.3389/fphys.2017.00481.Muñoz E., Xu D., Kemp M., Zhang F., Liu J., Linhardt R.J. Affinity, kinetic, and structural study of the interaction of 3-O-sulfotransferase isoform 1 with heparan sulfate. Biochemistry, 2006, Vol. 45, no. 16, pp. 5122-5128.Muñoz E., Xu D., Kemp M., Zhang F., Liu J., Linhardt R.J. Affinity, kinetic, and structural study of the interaction of 3-O-sulfotransferase isoform 1 with heparan sulfate. Biochemistry, 2006, Vol. 45, no. 16, pp. 5122-5128.Pac M., Bernatowska E. Comprehensive activities to increase recognition of primary immunodeficiency and access to immunoglobulin replacement therapy in Poland. Eur. J. Pediatr., 2016, Vol. 175, no. 8, pp.1099-1105.Pac M., Bernatowska E. Comprehensive activities to increase recognition of primary immunodeficiency and access to immunoglobulin replacement therapy in Poland. Eur. J. Pediatr., 2016, Vol. 175, no. 8, pp.1099-1105.Papadopoulou-Alataki E. Upper airway considerations in hereditary angioedema. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 1, pp. 20-25.Papadopoulou-Alataki E. Upper airway considerations in hereditary angioedema. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 1, pp. 20-25.Pommié C., Levadoux S., Sabatier R., Lefranc G., Lefranc M.P. IMGT standardized criteria for statistical analysis of immunoglobulin V-REGION amino acid properties. J. Mol. Recognit., 2004, Vol. 17, no. 1, pp. 17-32.Pommié C., Levadoux S., Sabatier R., Lefranc G., Lefranc M.P. IMGT standardized criteria for statistical analysis of immunoglobulin V-REGION amino acid properties. J. Mol. Recognit., 2004, Vol. 17, no. 1, pp. 17-32.Renné T., Dedio J., David G., Müller-Esterl W. High molecular weight kininogen utilizes heparan sulfate proteoglycans for accumulation on endothelial cells. J. Biol. Chem., 2000, Vol. 275, no. 43, pp. 33688-33696.Renné T., Dedio J., David G., Müller-Esterl W. High molecular weight kininogen utilizes heparan sulfate proteoglycans for accumulation on endothelial cells. J. Biol. Chem., 2000, Vol. 275, no. 43, pp. 33688-33696.Renne T., Schuh K., Muller-Esterl W. Local bradykinin formation is controlled by glycosaminoglycans. J. Immunol., 2005, Vol. 175, pp. 3377-3385.Renne T., Schuh K., Muller-Esterl W. Local bradykinin formation is controlled by glycosaminoglycans. J. Immunol., 2005, Vol. 175, pp. 3377-3385.Saih A., Baba H., Bouqdayr M., Ghazal H., Hamdi S., Kettani A., Wakrim L. In silico analysis of high-risk missense variants in human ACE2 gene and susceptibility to SARS-CoV-2 infection. Biomed Res. Int., 2021, Vol. 2021, 6685840. doi: 10.1155/2021/6685840.Saih A., Baba H., Bouqdayr M., Ghazal H., Hamdi S., Kettani A., Wakrim L. In silico analysis of high-risk missense variants in human ACE2 gene and susceptibility to SARS-CoV-2 infection. Biomed Res. Int., 2021, Vol. 2021, 6685840. doi: 10.1155/2021/6685840.Sambrook J., Russell D. W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. Cold Spring Harb. CSH Protoc., 2006, Vol. 1, pdb.prot4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455.Sambrook J., Russell D. W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. Cold Spring Harb. CSH Protoc., 2006, Vol. 1, pdb.prot4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455.Santacroce R., D’Andrea G., Maffione A.B., Margaglione M., d’Apolito M. The genetics of hereditary angioedema: A review. J. Clin. Med., 2021. Vol. 10. no. 9, 2023. doi: 10.3390/jcm10092023.Santacroce R., D’Andrea G., Maffione A.B., Margaglione M., d’Apolito M. The genetics of hereditary angioedema: A review. J. Clin. Med., 2021. Vol. 10. no. 9, 2023. doi: 10.3390/jcm10092023.Singh S., Sharma S., Baranwal M. Identification of SNPs in hMSH3/MSH6 interaction domain affecting the structure and function of MSH2 protein. Biotechnol. Appl. Biochem., 2021. doi: 10.1002/bab.2295.Singh S., Sharma S., Baranwal M. Identification of SNPs in hMSH3/MSH6 interaction domain affecting the structure and function of MSH2 protein. Biotechnol. Appl. Biochem., 2021. doi: 10.1002/bab.2295.Staller K., Lembo A., Banerji A., Bernstein J.A., Shah E.D., Riedl M.A. Consider Hereditary Angioedema in the Differential Diagnosis for Unexplained Recurring Abdominal Pain. J. Clin. Gastroenterol., 2022. doi: 10.1097/MCG.0000000000001744.Staller K., Lembo A., Banerji A., Bernstein J.A., Shah E.D., Riedl M.A. Consider Hereditary Angioedema in the Differential Diagnosis for Unexplained Recurring Abdominal Pain. J. Clin. Gastroenterol., 2022. doi: 10.1097/MCG.0000000000001744.Steinhaus R., Proft S., Schuelke M., Cooper D.N., Schwarz J.M., Seelow D. MutationTaster2021. Nucleic Acids Research., 2021, Vol. 49, no. W1, pp. W446-W451.Steinhaus R., Proft S., Schuelke M., Cooper D.N., Schwarz J.M., Seelow D. MutationTaster2021. Nucleic Acids Research., 2021, Vol. 49, no. W1, pp. W446-W451.Spiess B.D., Armour S., Horrow J., Kaplan J.A., Koch C.G., Karkouti K., Body S.C. Transfusion medicine and coagulation disorders. Kaplan’s essentials of cardiac anesthesia. Ed. Kaplan J.A., 2018, pp. 685-714.Spiess B.D., Armour S., Horrow J., Kaplan J.A., Koch C.G., Karkouti K., Body S.C. Transfusion medicine and coagulation disorders. Kaplan’s essentials of cardiac anesthesia. Ed. Kaplan J.A., 2018, pp. 685-714.Wang Z., Huang C., Lv H., Zhang M., Li X. In silico analysis and high-risk pathogenic phenotype predictions of non-synonymous single nucleotide polymorphisms in human Crystallin beta A4 gene associated with congenital cataract. PLoS One, 2020, Vol. 15, no. 1, e0227859. doi:10.1371/journal.pone.0227859.Wang Z., Huang C., Lv H., Zhang M., Li X. In silico analysis and high-risk pathogenic phenotype predictions of non-synonymous single nucleotide polymorphisms in human Crystallin beta A4 gene associated with congenital cataract. PLoS One, 2020, Vol. 15, no. 1, e0227859. doi:10.1371/journal.pone.0227859.Wells M.J., Hatton M.W., Hewlett B., Podor T.J., Sheffield W.P., Blajchman M.A. Cytokeratin 18 is expressed on the hepatocyte plasma membrane surface and interacts with thrombin-antithrombin complexes. J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, no. 45, pp. 28574-28581.Wells M.J., Hatton M.W., Hewlett B., Podor T.J., Sheffield W.P., Blajchman M.A. Cytokeratin 18 is expressed on the hepatocyte plasma membrane surface and interacts with thrombin-antithrombin complexes. J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, no. 45, pp. 28574-28581.Xu D., Tiwari V., Xia G., Clement C., Shukla D., Liu J. Characterization of heparan sulphate 3-O-sulphotransferase isoform 6 and its role in assisting the entry of herpes simplex virus type 1. Biochem. J., 2005, Vol. 385, Pt 2, pp. 451-459.Xu D., Tiwari V., Xia G., Clement C., Shukla D., Liu J. Characterization of heparan sulphate 3-O-sulphotransferase isoform 6 and its role in assisting the entry of herpes simplex virus type 1. Biochem. J., 2005, Vol. 385, Pt 2, pp. 451-459.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.