mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/10.15789/1563-0625-IOM-2534mimmun-2534Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние макрофагов на инсулинсинтезирующую систему в норме и при аллоксановом диабетеInfluence of macrophages on the insulin-synthesizing system under normal conditions and in alloxan diabetesБулавинцеваТ. С.BulavintsevaT. S.

Булавинцева Т.С. – научный сотрудник

620049,  г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 106, к. 123Тел./факс: 8 (343) 374-00-70

Bulavintseva T.S., Research Associate, Institute of Immunologyand Physiology

106 Pervomaiskaya St, Room 123 Yekaterinburg 620049 Phone/fax: +7 (343) 374-00-70

bulavincevat@gmail.comЮшковБ. Г.YushkovB. G.

Юшков Б.Г. – д.м.н., член-корр. РАН, заслуженный деятель науки РФ, заведующий лабораторией иммунофизиологии и иммунофармакологии

Екатеринбург

Yushkov B.G., PhD, MD (Medicine), Corresponding Member,Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of theRussian Federation, Head, Laboratory of Immunophysiologyand Immunopharmacology

Yekaterinburg

Yushkov@iip.uran.ruДаниловаИ. Г.DanilovaI. G.

Данилова И.Г. – д.б.н., заведующая лабораторией морфологии и биохимии 

Екатеринбург

 

Danilova I.G., PhD, MD (Biology), Head, Laboratory ofMorphology and Biochemistry

Yekaterinburg

ig-danilova@yandex.ruАбидовМ. Т.AbidovM. T.

Абидов М.Т. – д.м.н., директор

Любляна

Abidov M.T., PhD, MD (Medicine), Director

Ljubljana

alina144@mail.ruФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Immunology and Physiology, Ural Branch, Russian Academy of SciencesRussian FederationИнститут иммунопатологии и профилактической медициныСловенияInstitute of Immunopathology and Preventive MedicineSlovenia202305042023252287300Copyright © Булавинцева Т.С., Юшков Б.Г., Данилова И.Г., Абидов М.Т., 20232023Булавинцева Т.С., Юшков Б.Г., Данилова И.Г., Абидов М.Т.Bulavintseva T.S., Yushkov B.G., Danilova I.G., Abidov M.T.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2534

Инсулин-синтезирующие клетки (ИСК) поджелудочной железы локализованы как в ее островках, так и экзокринной части в виде одиночных клеток или агломератов. ИСК различаются своими морфофункциональными характеристиками в зависимости от особенностей микроокружения. В формировании их микроокружения участвуют в том числе резидентные макрофаги. Цель – оценить влияние функциональной активности макрофагов на инсулин-синтезирующую систему (панкреатический островок, агломераты и отдельно лежащие инсулин-синтезирующие клетки) в норме и при аллоксановом диабете.

Аллоксановый диабет вызывали у половозрелых крыс самцов линии «Вистар» внутрибрюшинным введением аллоксана (30 мг/100 г). Моделирование функциональной активности макрофагов осуществлялось противовоспалительным препаратом аминофталгидразида (АФГ). В крови экспериментальных животных анализировали содержание инсулина, глюкозы и гликозилированного гемоглобина. В гомогенате поджелудочной железы определяли уровень IL-1α, TNFα и IFNγ. На гистологических препаратах органа подсчитывали содержание макрофагов в островковой и экзокринной частях, а также количество панкреатических островков, агломератов и одиночных ИСК. Определяли уровень пролиферации (insulin+Ki-67+), апоптотоза (TUNEL+insulin+) и содержание инсулина (по интенсивности его флюоресценции) ИСК различной локализации. Все панкреатические островки были разделены на 3 типа по интенсивности флюоресценции инсулина – островки с высоким, средним и низким уровнем флюоресценции.

У здоровых крыс иммуномодуляция снижает общий уровень IL-1α в паренхиме поджелудочной железы без изменения общих показателей углеводного обмена. В экзокринной части органа увеличивается содержание одиночных ИСК в протоковом эпителии и повышается пролиферация ИСК агломератов. В панкреатических островках растет интенсивность апоптоза β-клеток. Уменьшается доля островков с высоким уровнем флюоресценции инсулина и увеличивается доля со средним его уровнем. При этом в первых плотность макрофагов и пролиферация β-клеток ниже, а апоптоз выше чем у интактных животных. В островках с низким содержанием инсулина иммунномодуляция не вы зывает изменений морфологических характеристик. Введение АФГ при аллоксановом диабете способствует значительному снижению концентрации IFNγ в тканях железы, стабилизирует содержание IL-1α, при этом уменьшается апоптоз ИСК и макрофагальная инфильтрация во всех отделах железы. В протоковом эпителии сохраняется большое количество одиночных ИСК с высокой синтетической активностью, увеличивается число агломератов и их клеточность. В островках увеличивается количество делящихся β-клеток.

Модуляция функциональной активности макрофагов поджелудочной железы в физиологических условиях оказывает разнонаправленное влияние на инсулин-синтезирующие клетки в зависимости от их локализации. В экзокринной части органа, где располагаются М2-макрофаги, наблюдается активация дифференцировки и пролиферации предшественников ИСК. В то время как в островках, где присутствуют М1-макрофаги, усиливается апоптоз β-клеток. При аллоксановом диабете иммуномодуляция способствует снижению деструкции инсулиноцитов на фоне высокой интенсивности их пролиферации. Гетерогенность реакции ИСК на изменение микроокружения зависит от их синтетической активности. У здоровых крыс в островках с высоким уровнем флюоресценции инсулина повышается уровень апоптоза и снижается пролиферация β-клеток, в то время как морфофункциональные характеристики островков с низким уровнем флюоресценции инсулина не меняются. При аллоксановом диабете в островках с высокими показателями флюоресценции преобладает апоптоз, а в островках с низким содержанием инсулина – пролиферация β-клеток.

Insulin-synthesizing cells (ISCs) of pancreatic gland are localized both in its islets, and in exocrine portion, as single cells or cellular agglomerates. ISCs differ in their morphological and functional characteristics, depending on characteristics of the microenvironment. Resident macrophages are also involved into formation of their microenvironment. Our purpose was to assess the effect of functional macrophages upon the insulinsynthesizing system (pancreatic islets, cell agglomerates, and separately lying insulin-synthesizing cells) under normal conditions and in alloxan diabetes.

Alloxan diabetes was induced in mature male Wistar rats by intraperitoneal injection of alloxan (30 mg/100 g). Functional activity of macrophages was modeled with anti-inflammatory drug aminophthalhydrazide (AMP). Contents of insulin, glucose, and glycosylated hemoglobin were measured in blood of experimental animals. The levels of IL-1α, TNFα and IFNγ were determined in pancreatic homogenate. The number of macrophages was counted in histological preparations from the insular and exocrine parts of the organ, as well as the number of pancreatic islets, agglomerates, and single ISCs. The amounts of proliferating cells (insulin+Ki-67+), apoptotic forms (TUNEL+insulin+), and insulin content of ISCs at different sites (according to their fluorescence intensity) were determined. All pancreatic islets were divided into 3 types, according to intensity of insulin fluorescence, i.e., islets with high, median and low levels of fluorescence.

In healthy rats, immunomodulation reduced total level of IL-1α in pancreatic parenchyma, without changing the overall parameters of carbohydrate metabolism. In the exocrine part of pancreas, the content of single ISCs in ductal epithelium was increased. Likewise, proliferation of the ISC agglomerates became higher. The intensity of β-cell apoptosis increased in pancreatic islets. The proportion of islets with high-level insulin fluorescence was decreased, along with lower density of macrophages and proliferation rates of β-cells, and higher apoptosis rates, than in intact animals. We have also revealed there an increased ratio of cells with average insulin levels. In the islets with low insulin content, immunomodulation did not cause morphological changes. Administration of AMP in alloxan diabetes contributes to a significantly decreased concentration of IFNγ in pancreatic tissues, stabilizes IL-1α content, along with reduced apoptosis of ISCs and macrophage infiltration in all parts of the gland. In the ductal epithelium, a large number of single ISCs with high synthetic activity was observed, with retained number of agglomerates and their increased cellularity. The number of dividing β-cells is increased in pancreatic islets.

Modulation of the functional activity of pancreatic macrophages under physiological conditions provides a multidirectional effect on the insulin-synthesizing cells, depending on their localization. In exocrine part of the organ, where M2 macrophages are located, we have observed activated differentiation and proliferation of ISC precursors. Meanwhile, in the islets where M1 macrophages are present, apoptosis of β-cells was enhanced. In alloxan diabetes, immunomodulation was associated with reduced destruction of insulinocytes, along with high intensity of their proliferation. Heterogenous response of ISCs to the changes in the microenvironment depends on their synthetic activity. In healthy rats, the islets with high level of insulin fluorescence, the level of apoptosis is increased, and β-cell proliferation is reduced, while the morphological and functional characteristics of islets with low-level insulin fluorescence did not change. In alloxan diabetes, apoptosis prevailed in islets with high fluorescence values, whereas β-cell proliferation predominated in the islets with low insulin contents.

макрофагиинсулин-синтезирующая системафизиологические условияаллоксановый диабетmacrophagesinsulin-synthesizing systemphysiological conditionsalloxan diabetesРабота выполнена в рамках бюджетной темы № 122020900136-4 ИИФ УрО РАН. Данная исследовательская работа проведена на базе Центра коллективного пользования Института иммунологии и физиологии УрО РАН в рамках Государственного задания № 122020900136-4.ReferencesАбидов М.Т. Иммунотропная активность тамерита // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2000. Приложение 3. С. 11-19.Abidov M.T. Immunotropic activity of tamerite. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2000, app. 3, pp. 11-19. (In Russ.)Амчиславский Е.И., Соколов Д.И., Старикова Э.А., Фрейдлин И.С. Цитокиновый контроль ангиогенеза // Медицинская иммунология, 2003. Т. 5, № 5-6. С. 493-506.Amtchislavski E.I., Sokolov D.I., Starickova E.A., Freidlin I.S. Cytokine control of angiogenesis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2003, Vol. 5, no. 5-6, pp. 493-506. (In Russ.)]Булавинцева Т.С., Юшков Б.Г., Данилова И.Г. Морфофункциональная характеристика инсулин-синтезирующих клеток различной локализации в поджелудочной железе интактных крыс // Цитология, 2022. Т. 64, № 1. С. 70-76.Bulavintseva T.S., Yushkov B.G., Danilova I.G. Morphofunctional characteristic of insulinproducing cells of different localization in the pancreas of intact rats. Tsitologiya = Tsitologiya, 2022, Vol. 64, no. 1, pp. 70-76. (In Russ.)]Булавинцева Т.С., Юшков Б.Г., Соколова К.В., Данилова И.Г. Особенности развития компенсаторных процессов в инсулинсинтезирующей системе при аллоксановом диабете // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2018. Т. 104, № 11. С. 1291-1300.Bulavintseva T.S., Ushkov B.G., Sokolova K.V., Danilova I.G. Compensatory processes in the production system in alloxan diabetes. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova = Russian Journal of Physiology, 2018, Vol. 104, no. 11, pp. 1291-1300. (In Russ.)]Медведева С.Ю., Булавинцева Т.С., Данилова И.Г., Гетте И.Ф., Сенцов В.Г. Токсическое действие аллоксана в динамике развития аллоксанового диабета // Вестник уральской медицинской академической науки, 2012. № 3. C. 30-33.Medvedeva S.Yu., Bulavintseva T.S., Danilova I.G., Goethe I.F., Sentsov V.G. Toxic effect of alloxan in the dynamics of development of alloxan diabetes. Vestnik uralskoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Bulletin of the Ural Medical Academic Science, 2012, no. 3, pp. 30-33. (In Russ.)]Можейко Л.А. Эндокринно-экзокринные взаимоотношения поджелудочной железы: история вопроса. Журнал Гродненского государственного медицинского университета, 2007. № 3. С. 7-11.Mozheyko L.A. Interrelation between the exocrine and endocrine parts of the pancreas: history of the problem. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta = Journal of Grodno State Medical University, 2007, no. 3, pp. 7-11. (In Russ.)Яглов В.В., Яглова Н.В. Актуальные проблемы биологии ациноостровковых клеток поджелудочной железы // Вестник Российской АМН, 2010. № 7. С. 28-35.Yaglov V.V., Yaglova N.V. Actual problems of biology of pancreatic acino-insular cells. Vestnik Rossiyskoy AMN = Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences, 2010, no. 7, pp. 28-35. (In Russ.)Alrdahe S., Sadoun H.A., Torbica T., McKenzie E.A., Bowling F.L., Boulton A.J.M., Mace K.A. Dysregulation of macrophage development and phenotype in diabetic human macrophages can be rescued by Hoxa3 protein transduction. PLoS One, 2019, Vol. 14, no. 10, e0223980. doi: 10.1371/journal.pone.0223980.Alrdahe S., Sadoun H.A., Torbica T., McKenzie E.A., Bowling F.L., Boulton A.J.M., Mace K.A. Dysregulation of macrophage development and phenotype in diabetic human macrophages can be rescued by Hoxa3 protein transduction. PLoS One, 2019, Vol. 14, no. 10, e0223980. doi: 10.1371/journal.pone.0223980.Beamish C.A., Strutt B.J., Arany E.J., Hill D.J. Insulin-positive, Glut2-low cells present within mouse pancreas exhibit lineage plasticity and are enriched within extra-islet endocrine cell clusters. Islets, 2016, Vol. 8, no. 3, pp. 65-82.Beamish C.A., Strutt B.J., Arany E.J., Hill D.J. Insulin-positive, Glut2-low cells present within mouse pancreas exhibit lineage plasticity and are enriched within extra-islet endocrine cell clusters. Islets, 2016, Vol. 8, no. 3, pp. 65-82.Brammer R.D., Bramhall S.R., Eggo M.C. Endostatin expression in pancreatic tissue is modulated by elastase. Br. J. Cancer, 2005, no. 92, pp. 89-93.Brammer R.D., Bramhall S.R., Eggo M.C. Endostatin expression in pancreatic tissue is modulated by elastase. Br. J. Cancer, 2005, no. 92, pp. 89-93.Burke S.J, Batdorf H.M., Burk D.H., Martin T.M., Mendoza T., Stadler K., Alami W., Karlstad M.D., Robson M.J., Blakely R.D., Mynatt R.L., Collier J.J. Pancreatic deletion of the interleukin-1 receptor disrupts whole body glucose homeostasis and promotes islet β-cell de-differentiation. Mol. Metab., 2018, Vol. 14, pp. 95-107.Burke S.J, Batdorf H.M., Burk D.H., Martin T.M., Mendoza T., Stadler K., Alami W., Karlstad M.D., Robson M.J., Blakely R.D., Mynatt R.L., Collier J.J. Pancreatic deletion of the interleukin-1 receptor disrupts whole body glucose homeostasis and promotes islet β-cell de-differentiation. Mol. Metab., 2018, Vol. 14, pp. 95-107.Calderon B., Carrero J.A., Ferris S.T., Sojka D.K., Moore L., Epelman S., Murphy K.M., Yokoyama W.M., Randolph G.J., Unanue E.R. The pancreas anatomy conditions the origin and properties of resident macrophages. J. Exp. Med., 2015, Vol. 212, no. 10, pp. 1497-1512.Calderon B., Carrero J.A., Ferris S.T., Sojka D.K., Moore L., Epelman S., Murphy K.M., Yokoyama W.M., Randolph G.J., Unanue E.R. The pancreas anatomy conditions the origin and properties of resident macrophages. J. Exp. Med., 2015, Vol. 212, no. 10, pp. 1497-1512.Calderon B., Suri A., Miller M.J., Unanue E.R. Dendritic cells in islets of Langerhans constitutively present cell-derived peptides bound to their class II MHC molecules. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2008, Vol. 105, no. 16, pp. 6121-6126.Calderon B., Suri A., Miller M.J., Unanue E.R. Dendritic cells in islets of Langerhans constitutively present cell-derived peptides bound to their class II MHC molecules. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2008, Vol. 105, no. 16, pp. 6121-6126.Carreroa J.A., McCarthya D.P., Ferrisa S.T., Wana X., Hua H., Zinselmeyera B.H., Vomunda A.N., Unanue E.R. Resident macrophages of pancreatic islets have a seminal role in the initiation of autoimmune diabetes of NOD mice. PANS, 2017, Vol. 114, no. 48, pp. E10418-E10427.Carreroa J.A., McCarthya D.P., Ferrisa S.T., Wana X., Hua H., Zinselmeyera B.H., Vomunda A.N., Unanue E.R. Resident macrophages of pancreatic islets have a seminal role in the initiation of autoimmune diabetes of NOD mice. PANS, 2017, Vol. 114, no. 48, pp. E10418-E10427.Collier J.J., Batdorf H.M., Martin T.M., Rohli K.E., Burk D.H., Lu D., Cooley C.R., Karlstad M.D., Jackson J.W., Sparer T.E., Zhang J., Mynatt R.L., Burke S.J. Pancreatic, but not myeloid-cell, expression of interleukin-1alpha is required for maintenance of insulin secretion and whole body glucose homeostasis. Mol. Metab., 2021, Vol. 44, 101140. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101140.Collier J.J., Batdorf H.M., Martin T.M., Rohli K.E., Burk D.H., Lu D., Cooley C.R., Karlstad M.D., Jackson J.W., Sparer T.E., Zhang J., Mynatt R.L., Burke S.J. Pancreatic, but not myeloid-cell, expression of interleukin-1alpha is required for maintenance of insulin secretion and whole body glucose homeostasis. Mol. Metab., 2021, Vol. 44, 101140. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101140.Cosentino C., Regazzi R. Crosstalk between macrophages and pancreatic β-Cells in islet development, homeostasis and disease. Int. J. Mol. Sci. 2021,Vol. 22, no. 4, 1765. doi: 10.3390/ijms22041765.Cosentino C., Regazzi R. Crosstalk between macrophages and pancreatic β-Cells in islet development, homeostasis and disease. Int. J. Mol. Sci. 2021,Vol. 22, no. 4, 1765. doi: 10.3390/ijms22041765.de França Carvalho C.P., Martins J.C.R., da Cunha D.A., Boschero A.C., Collares-Buzato C.B. Histomorphology and ultrastructure of pancreatic islet tissue during in vivo maturation of rat pancreas. Anat. Anz., 2006, Vol. 188, no. 3, pp. 221-234.de França Carvalho C.P., Martins J.C.R., da Cunha D.A., Boschero A.C., Collares-Buzato C.B. Histomorphology and ultrastructure of pancreatic islet tissue during in vivo maturation of rat pancreas. Anat. Anz., 2006, Vol. 188, no. 3, pp. 221-234.Desgraz R., Bonal C., Herrera P.L. β-cell regeneration: the pancreatic intrinsic faculty. Trends Endocrinol. Metab, 2011, Vol. 22, no. 1, pp. 34-43.Desgraz R., Bonal C., Herrera P.L. β-cell regeneration: the pancreatic intrinsic faculty. Trends Endocrinol. Metab, 2011, Vol. 22, no. 1, pp. 34-43.Dror E., Dalmas E., Meier D.T., Wueest S., Thévenet J., Thienel C., Timper K., Nordmann T.M., Traub S., Schulze F., Item F., Vallois D., Pattou F., Kerr-Conte J., Lavallard V., Berney T., Thorens B., Konrad D., BöniSchnetzler M., Donath M.Y. Postprandial macrophage-derived IL-1β stimulates insulin, and both synergistically promote glucose disposal and inflammation. Nat. Immunol., 2017, Vol. 18, no. 3, pp. 283-292.Dror E., Dalmas E., Meier D.T., Wueest S., Thévenet J., Thienel C., Timper K., Nordmann T.M., Traub S., Schulze F., Item F., Vallois D., Pattou F., Kerr-Conte J., Lavallard V., Berney T., Thorens B., Konrad D., BöniSchnetzler M., Donath M.Y. Postprandial macrophage-derived IL-1β stimulates insulin, and both synergistically promote glucose disposal and inflammation. Nat. Immunol., 2017, Vol. 18, no. 3, pp. 283-292.El-Gohary Y., Sims-Lucas S., Lath N., Tulachan S., Guo P., Xiao X., Welsh C., Paredes J., Wiersch J., Prasadan K., Shiota C., Gittes G.K. Three-dimensional analysis of the islet vasculature. Anatom. Record, 2012, Vol. 295, no. 9, pp. 1473-1481.El-Gohary Y., Sims-Lucas S., Lath N., Tulachan S., Guo P., Xiao X., Welsh C., Paredes J., Wiersch J., Prasadan K., Shiota C., Gittes G.K. Three-dimensional analysis of the islet vasculature. Anatom. Record, 2012, Vol. 295, no. 9, pp. 1473-1481.Gaur U., Aggarwal B.B. Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily. Biochem. Pharmacol., 2003, Vol. 66, pp. 1403-1408.Gaur U., Aggarwal B.B. Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily. Biochem. Pharmacol., 2003, Vol. 66, pp. 1403-1408.Inoue H., Shirakawa J., Togashi Y., Tajima K., Okuyama T., Kyohara M., Tanaka Y., Orime K., Saisho Y., Yamada T., Shibue K., Kulkarni R.N., Terauchi Y. Signaling between pancreatic β cells and macrophages via S100 calcium-binding protein A8 exacerbates β-cell apoptosis and islet inflammation. J. Biol. Chem., 2018, Vol. 293, no. 16, pp. 5934-5946.Inoue H., Shirakawa J., Togashi Y., Tajima K., Okuyama T., Kyohara M., Tanaka Y., Orime K., Saisho Y., Yamada T., Shibue K., Kulkarni R.N., Terauchi Y. Signaling between pancreatic β cells and macrophages via S100 calcium-binding protein A8 exacerbates β-cell apoptosis and islet inflammation. J. Biol. Chem., 2018, Vol. 293, no. 16, pp. 5934-5946.Jukić T., Abidov M., Ihan A. A tetrahydrophthalazine derivative ‘‘sodium nucleinate” exerts a potent suppressive effect upon LPS-stimulated mononuclear cells in vitro and in vivo. Coll. Antropol., 2011, Vol. 35, no. 4, pp. 1219-1223.Jukić T., Abidov M., Ihan A. A tetrahydrophthalazine derivative ‘‘sodium nucleinate” exerts a potent suppressive effect upon LPS-stimulated mononuclear cells in vitro and in vivo. Coll. Antropol., 2011, Vol. 35, no. 4, pp. 1219-1223.Kumar G.L., Rudbeck L. Education guide. Immunohistochemical (IHC) staining methods. California: Dako North, 2009. 218 p.Kumar G.L., Rudbeck L. Education guide. Immunohistochemical (IHC) staining methods. California: Dako North, 2009. 218 p.Kumar P., Swain M.M., Pal A. Hyperglycemia-induced inflammation caused down-regulation of 8-oxoGDNA glycosylase levels in murine macrophages is mediated by oxidative-nitrosative stress-dependent pathways. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2016, Vol. 73, pp. 82-98.Kumar P., Swain M.M., Pal A. Hyperglycemia-induced inflammation caused down-regulation of 8-oxoGDNA glycosylase levels in murine macrophages is mediated by oxidative-nitrosative stress-dependent pathways. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2016, Vol. 73, pp. 82-98.Lu J., Liu J., Li L., Lan Y., Liang Y. Cytokines in type 1 diabetes: mechanisms of action and immunotherapeutic targets. Clin. Transl. Immunol., 2020, Vol. 9, no. 3, e1122. doi: 10.1002/cti2.1122.Lu J., Liu J., Li L., Lan Y., Liang Y. Cytokines in type 1 diabetes: mechanisms of action and immunotherapeutic targets. Clin. Transl. Immunol., 2020, Vol. 9, no. 3, e1122. doi: 10.1002/cti2.1122.Lu J., Jaafer R., Bonnavion R., Bertolino P., Zhang C.-X. Transdifferentiation of pancreatic α-cells into insulinsecreting cells: From experimental models to underlying mechanisms. World J. Diabetes, 2014, Vol. 5, no. 6, pp. 847-853.Lu J., Jaafer R., Bonnavion R., Bertolino P., Zhang C.-X. Transdifferentiation of pancreatic α-cells into insulinsecreting cells: From experimental models to underlying mechanisms. World J. Diabetes, 2014, Vol. 5, no. 6, pp. 847-853.Lungu G., Kuang X., Stoica G., Wong P.K. Monosodium luminol upregulates the expression of Bcl-2 and VEGF in retrovirus-infected mice through downregulation of corresponding miRNAs. Acta Virol., 2010, Vol. 54, no. 1, pp. 27-32.Lungu G., Kuang X., Stoica G., Wong P.K. Monosodium luminol upregulates the expression of Bcl-2 and VEGF in retrovirus-infected mice through downregulation of corresponding miRNAs. Acta Virol., 2010, Vol. 54, no. 1, pp. 27-32.Luo X., Tarbell K.V., Yang H., Pothoven K., Bailey S.L., Ding R., Steinman R.M., Suthanthiran M. Dendritic cells with TGF-β1 differentiate naïve CD4+CD25- T-cells in to islet-protective Foxp3+ regulatory T-cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, Vol. 104, no. 8, pр. 2821-2826.Luo X., Tarbell K.V., Yang H., Pothoven K., Bailey S.L., Ding R., Steinman R.M., Suthanthiran M. Dendritic cells with TGF-β1 differentiate naïve CD4+CD25- T-cells in to islet-protective Foxp3+ regulatory T-cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, Vol. 104, no. 8, pр. 2821-2826.Maedler K., Sergeev P., Ris F., Oberholzer J., Joller-Jemelka H.I., Spinas G.A., Kaiser N., Halban P.A., Donath M.Y. Glucose-induced beta cell production of IL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets. J. Clin. Invest., 2002, Vol. 110, no. 6, pp. 851-860.Maedler K., Sergeev P., Ris F., Oberholzer J., Joller-Jemelka H.I., Spinas G.A., Kaiser N., Halban P.A., Donath M.Y. Glucose-induced beta cell production of IL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets. J. Clin. Invest., 2002, Vol. 110, no. 6, pp. 851-860.Malka D., Vasseur S., Bödeker H., Ortiz E.M., Dusetti N.J., Verrando P., Dagorn J.C., Iovanna J.L. Tumor necrosis factor alpha triggers antiapoptotic mechanisms in rat pancreatic cells through pancreatitis-associated protein I activation. Gastroenterology, 2000, Vol. 119, no. 3, pp. 816-828.Malka D., Vasseur S., Bödeker H., Ortiz E.M., Dusetti N.J., Verrando P., Dagorn J.C., Iovanna J.L. Tumor necrosis factor alpha triggers antiapoptotic mechanisms in rat pancreatic cells through pancreatitis-associated protein I activation. Gastroenterology, 2000, Vol. 119, no. 3, pp. 816-828.Merkwitz C., Blaschuk O.W., Schulz A., Lochhead P., Meister J., Ehrlich A., Ricken A.M. The ductal origin of structural and functional heterogeneity between pancreatic islets. Prog. Histochem. Cytochem., 2013, Vol. 48, pp. 103-140Merkwitz C., Blaschuk O.W., Schulz A., Lochhead P., Meister J., Ehrlich A., Ricken A.M. The ductal origin of structural and functional heterogeneity between pancreatic islets. Prog. Histochem. Cytochem., 2013, Vol. 48, pp. 103-140Thomas H.E., Darwiche R., Corbett J.A., Kay T.W. Interleukin-1 plus gamma-interferon-induced pancreatic beta-cell dysfunction is mediated by beta-cell nitric oxide production. Diabetes, 2002, Vol. 51, no. 2, pp. 311-316.Thomas H.E., Darwiche R., Corbett J.A., Kay T.W. Interleukin-1 plus gamma-interferon-induced pancreatic beta-cell dysfunction is mediated by beta-cell nitric oxide production. Diabetes, 2002, Vol. 51, no. 2, pp. 311-316.van Gassen N., Staels W., van Overmeire E., de Groef S., Sojoodi M., Heremans Y., Leuckx G., van de Casteele M., van Ginderachter J.A., Heimberg H., de Leu N. Concise review: macrophages: versatile gatekeepers during pancreatic β-cell development, injury, and regeneration. Stem Cells Transl. Med., 2015, Vol. 4, no. 6, pp. 555-563.van Gassen N., Staels W., van Overmeire E., de Groef S., Sojoodi M., Heremans Y., Leuckx G., van de Casteele M., van Ginderachter J.A., Heimberg H., de Leu N. Concise review: macrophages: versatile gatekeepers during pancreatic β-cell development, injury, and regeneration. Stem Cells Transl. Med., 2015, Vol. 4, no. 6, pp. 555-563.Vomund A.N., Zinselmeyer B.H., Hughes J., Calderon B., Valderrama C., Ferris S.T., Wan X., Kanekura K., Carrero J.A., Urano F., Unanue E.R. Beta cells transfer vesicles containing insulin to phagocytes for presentation to T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, Vol. 112, no. 40, pp. E5496-5502.Vomund A.N., Zinselmeyer B.H., Hughes J., Calderon B., Valderrama C., Ferris S.T., Wan X., Kanekura K., Carrero J.A., Urano F., Unanue E.R. Beta cells transfer vesicles containing insulin to phagocytes for presentation to T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, Vol. 112, no. 40, pp. E5496-5502.Xiao X., Gittes G.K. Concise review: new insights into the role of macrophages in β-cell proliferation. Stem Cells Transl. Med., 2015, Vol. 4, pp. 655-658.Xiao X., Gittes G.K. Concise review: new insights into the role of macrophages in β-cell proliferation. Stem Cells Transl. Med., 2015, Vol. 4, pp. 655-658.Xiu F., Stanojcic M., Diao L., Jeschke M.G. Stress hyperglycemia, insulin treatment, and innate immune cells. Int. J. Endocrinol., 2014, Vol. 2014, 486403. doi: 10.1155/2014/486403.Xiu F., Stanojcic M., Diao L., Jeschke M.G. Stress hyperglycemia, insulin treatment, and innate immune cells. Int. J. Endocrinol., 2014, Vol. 2014, 486403. doi: 10.1155/2014/486403.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.