mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IOS-2516mimmun-2516Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSВлияние растворимых факторов макрофагов М2-фенотипа на гемопоэз при депрессивно-подобном состоянииInfluence of soluble factors from the M2 phenotype macrophages on hematopoiesis in depression-like stateОрловскаяИ. А.OrlovskayaI. A.

Орловская Ирина Анатольевна, д.м.н., главный научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

630099, г. Новосибирск., ул. Ядринцевская, 14Тел.: 8 (913) 474-09-30

Orlovskaya Irina A. PhD, MD (Medicine), Chief Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology

630099, Novosibirsk, Yadrintsevskaya str., 14Phone: 8 (913) 474-09-30

irorl@mail.ruТопорковаЛ. Б.ToporkovaL. B.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

г. Новосибирск

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology

Novosibirsk

toporkova12@mail.ruКняжеваМ. А.KnyazhevaM. A.

младший научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии

г. Новосибирск

Junior Research Associate, Laboratory of Neuroimmunology

Novosibirsk

lira357knyazheva@yandex.ruСавкинИ. В.SavkinI. V.

научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии

г. Новосибирск

Research Associate, Laboratory of Neuroimmunology

Novosibirsk

i.v.savkin@ngs.ruСеренкоЕ. В.SerenkoE. V.

аспирант лаборатории нейроиммунологии

г. Новосибирск

Postgraduate Student, Laboratory of Neuroimmunology

Novosibirsk

serenko.evgeniy@mail.ruГойманЕ. В.GoimanE. V.

к.б.н., научный сотрудник лаборатории экспериментальной иммунотерапии

г. Новосибирск

PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Experimental Immunotherapy

Novosibirsk

edav.gavr@mail.ruШевченкоЮ. А.ShevchenkoYu. A.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

г. Новосибирск

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology

Novosibirsk

shevcen@ngs.ruМарковаЕ. В.MarkovaE. V.

д.м.н., главный научный сотрудник и руководитель лаборатории нейроиммунологии

г. Новосибирск

PhD, MD (Medicine), Chief Research Associate, Head, Laboratory of Neuroimmunology

Novosibirsk

evgeniya_markova@mail.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian Federation20223110202224510571064Copyright © Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Княжева М.А., Савкин И.В., Серенко Е.В., Гойман Е.В., Шевченко Ю.А., Маркова Е.В., 20222022Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Княжева М.А., Савкин И.В., Серенко Е.В., Гойман Е.В., Шевченко Ю.А., Маркова Е.В.Orlovskaya I.A., Toporkova L.B., Knyazheva M.A., Savkin I.V., Serenko E.V., Goiman E.V., Shevchenko Y.A., Markova E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2516

Психологический хронический социальный стресс провоцирует тревожное поведение и депрессивные расстройства. Вызванные длительным стрессом нейроэндокринные сигналы изменяют функционирование иммунных (центральных и периферических) органов. В костном мозге наблюдается усиленный миелопоэз, в ущерб лимфо- и эритропоэзу, с усиленной эмиграцией костномозговых клеток моноцитарного ряда на периферию и приобретением ими «воспалительного» фенотипа. Последующая миграция таких моноцитов в мозг с дифференцированием в макрофаги первого типа (М1), формирующие воспалительные сигналы, их воздействие на эндотелиальные клетки и микроглию, приводит к повышенной продукции цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, что ускоряет аккумуляцию мигрирующих в мозг костномозговых моноцитов. Сигналы от костномозговых моноцитов и активированной микроглии обеспечивают нейровоспалительный статус, что и ведет к изменению поведения. Данные о присутствии в мозге у депрессивных пациентов нерезидентных костномозговых макрофагов обосновывают необходимость исследования гемопоэза при депрессивно-подобных состояниях. Характерной особенностью макрофагов является выраженная пластичность, способность приобретать М1- или М2-фенотип в зависимости от сигналов микроокружения. М1 проявляют высокую провоспалительную активность и обладают нейродеструктивными свойствами, тогда как М2 характеризуются низкой провоспалительной активностью и выраженным регенераторным потенциалом за счет продукции комплекса растворимых медиаторов и цитокинов, включая нейротрофические и иммунорегуляторные, в том числе противовоспалительные факторы, обеспечивающие нейропротекцию, стимулирующие нейрогенез, синаптогенез, рост и миелинизацию аксонов, что теоретически обосновывает возможность использования потенциала М2-макрофагов в терапии депрессии В настоящей работе исследовалось влияние растворимых факторов человеческих макрофагов, поляризованных в клетки с М2-фенотипом в условиях депривации сыворотки, на костномозговой гемопоэз и показатели периферической крови в модели стресс-индуцированной депрессии. Показано усиление гранулоцитарно-макрофагального (КОЕ-ГМ) направления дифференцировки ГСК и нарастание популяции моноцитов в периферической крови у депрессивно-подобных мышей. Формирование у животных депрессивно-подобного состояния сопровождалось снижением количества как эритроидных предшественников в костном мозге, так и эритроцитов/гемоглобина периферической крови. Интраназальное введение растворимых факторов макрофагов (М2-SFs) в течение 7 дней оказывало корректирующее воздействие на упомянутые показатели, достоверное в отношении моноцитов периферической крови. Полученные данные свидетельствуют об эффективности противовоспалительных эффектов М2-SFS в коррекции изменений гемопоэза, обусловленных социальным стрессом, у депрессивно-подобных животных.

Chronic psychosocial stress provokes anxious behavior and depressive disorders. The longitudinal stress-induced neuroendocrine signals may alter functioning of immune (central and peripheral) organs. Increased myelopoiesis is observed in bone marrow, being detrimental to lympho- and erythropoiesis, with increased emigration of monocytic bone marrow cells to the periphery and their acquisition of “inflammatory” phenotype. The subsequent migration of such monocytes to the brain with differentiation into the M1 type macrophages which form inflammatory signals, and their effect upon endothelial cells and microglia leads to increased production of cytokines, chemokines, and adhesion molecules, thus accelerating accumulation of bone marrow-derived monocytes migrating to the brain. The signals from bone marrow monocytes and activated microglia promote neuroinflammatory condition which leads to behavioral changes. Current data on the presence of non-resident bone marrow macrophages in the brain of depressed patients require studies of hematopoiesis in depression-like states. Pronounced plasticity is a characteristic feature of macrophages, i.e., their ability to acquire M1 or M2 phenotype depending on the microenvironment signals. M1 exhibit high pro-inflammatory activity and have neurodestructive properties, whereas M2 cells are characterized by low pro-inflammatory activity and pronounced regenerative potential, due to the production of multiple soluble mediators and cytokines, including neurotrophic and immunoregulatory factors, anti-inflammatory substances that provide neuroprotection, stimulate neurogenesis, synaptogenesis, growth and myelinization of axons, thus theoretically substantiating an opportunity of using the potential of M2 macrophages in the treatment of depression. In this work, we studied the effect of soluble factors of human macrophages, polarized into cells with M2 phenotype under the conditions of serum deprivation, upon bone marrow hematopoiesis and peripheral blood cells in a model of stress-induced depression. We have shown enhanced differentiation of hematopoietic stem cells into the granulocyte-macrophage (CFU-GM) lineage, along with increased monocyte population in peripheral blood in the depressive-like murine model. Development of a depressive-like state in the animals was associated with reduced amounts of both erythroid precursors in bone marrow and erythrocytes/hemoglobin in peripheral blood. Intranasal administration of soluble M2 macrophage factors (M2-SFs) for 7 days was accompanied by a corrective effect on the above parameters, being significant for peripheral blood monocytes. The data obtained suggest effectiveness of the M2-SFS anti-inflammatory effects in correcting changes in hematopoiesis caused by social stress in depressive-like animals.

депрессиямышиМ2-макрофагигемопоэзкостный мозгклетки периферической кровиpsychosocial depressionmiceM2 macrophageshematopoiesisbone marrowperipheral blood cellsReferencesМаркова Е.В. Иммунокомпетентные клетки и регуляция поведенческих реакций в норме и патологии. Красноярск: Научно-инновационный центр, 2021. 184 с.Markova E.V. Immune cells and regulation of behavioral reactions in health and disease. Krasnoyarsk: Scientific and Innovation Center, 2021. 184 p.Маркова Е.В., Шевела Е.Я., Княжева М.А., Савкин И.В., Серенко Е.В., Ращупкин И.М., Амстиславская Т.Г., Останин А.А., Черных Е.Р. Влияние растворимых факторов макрофагов М2-фенотипа на поведенческий паттерн и продукцию цитокинов в головном мозге депрессивноподобных мышей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2021. Т. 172, № 9. С. 334-338.Markova E.V., Shevela E.Y., Knyazeva M.A., Savkin I.V., Serenko E.V., Rashchupkin I.M., Amstislavskaya T.G., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Effect of M2 macrophage-derived soluble factors on behavioral patterns and cytokine production in various brain structures in depression-like mice. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2022, Vol. 172, no. 3, pp. 341-344. (In Russ.)Derecki N.C., Quinnies K.M., Kipnis J. Alternatively activated myeloid (M2) cells enhance cognitive function in immune compromised mice. Brain. Behav. Immun., 2011, Vol. 25, no. 3, pp. 379-385.Derecki N.C., Quinnies K.M., Kipnis J. Alternatively activated myeloid (M2) cells enhance cognitive function in immune compromised mice. Brain. Behav. Immun., 2011, Vol. 25, no. 3, pp. 379-385.Idova G.V., Markova E.V., Gevorgyan M.M., Alperina E.L., Zhanaeva S.Y., Cytokine production by splenic cells in C57Bl/6J mice with depression-like behaviour depends on the duration of social stress. Bull. Exp. Biol. Med., 2018, Vol. 164, no. 5, pp. 645-649.Idova G.V., Markova E.V., Gevorgyan M.M., Alperina E.L., Zhanaeva S.Y., Cytokine production by splenic cells in C57Bl/6J mice with depression-like behaviour depends on the duration of social stress. Bull. Exp. Biol. Med., 2018, Vol. 164, no. 5, pp. 645-649.Kudryavtseva N.N., Smagin D.A., Kovalenko I.L., Vishnivetskaya G.B. Repeated positive fighting experience in male inbred mice. Nat. Protoc., 2014, Vol. 9, no. 11, pp. 2705-2717.Kudryavtseva N.N., Smagin D.A., Kovalenko I.L., Vishnivetskaya G.B. Repeated positive fighting experience in male inbred mice. Nat. Protoc., 2014, Vol. 9, no. 11, pp. 2705-2717.Markova E., Shevela K., Knyazheva M., Savkin I., Amstislavskaya T., Ostanin А., Chernykh E.. Human type 2 macrophages biologically active soluble products in the editing of stress-induced depressive-like behavior. Eur. Psych., 2021, Vol. 64, no. S 1, 764. doi: 10.1192/j.eurpsy.2021.2023.Markova E., Shevela K., Knyazheva M., Savkin I., Amstislavskaya T., Ostanin А., Chernykh E.. Human type 2 macrophages biologically active soluble products in the editing of stress-induced depressive-like behavior. Eur. Psych., 2021, Vol. 64, no. S 1, 764. doi: 10.1192/j.eurpsy.2021.2023.Markova E.V., Knyazheva M.A. Immune cells as a potential therapeutic agent in the treatment of depression. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 4, pp. 699-704. doi: 10.15789/1563-0625-ica-2277.Markova E.V., Knyazheva M.A. Immune cells as a potential therapeutic agent in the treatment of depression. Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 4, pp. 699-704. doi: 10.15789/1563-0625-ica-2277.McKim D.B., Yin W., Wang Y., Cole S.W., Godbout J.P., Sheridan J.F. Social stress mobilizes hematopoietic stem cells to establish persistent splenic myelopoiesis. Cell Rep., 2018, Vol. 25, no. 9, pp. 2552-2562. doi: 10.1016/j.celrep.2018.10.102McKim D.B., Yin W., Wang Y., Cole S.W., Godbout J.P., Sheridan J.F. Social stress mobilizes hematopoietic stem cells to establish persistent splenic myelopoiesis. Cell Rep., 2018, Vol. 25, no. 9, pp. 2552-2562. doi: 10.1016/j.celrep.2018.10.102Orlovskaya I.A., Toporkova L.B., Lvova M.N., Sorokina I.V., Katokhin A.V., Vishnivetskaya G.B., Goiman E.V., Kashina E.V., Tolstikova T.G., Mordvinov V.A., Avgustinovich D.F. Social defeat stress exacerbates the blood abnormalities in Opisthorchis felineus-infected mice. Exp. Parasitol., 2018, Vol. 193, pp. 33-44.Orlovskaya I.A., Toporkova L.B., Lvova M.N., Sorokina I.V., Katokhin A.V., Vishnivetskaya G.B., Goiman E.V., Kashina E.V., Tolstikova T.G., Mordvinov V.A., Avgustinovich D.F. Social defeat stress exacerbates the blood abnormalities in Opisthorchis felineus-infected mice. Exp. Parasitol., 2018, Vol. 193, pp. 33-44.Quinn M.E., Stanton C.H., Slavich G.M., Joormann J. Executive control, cytokine reactivity to social stress, and depressive symptoms: testing the social signal transduction theory of depression. Stress, 2020, Vol. 23, no. 1, pp. 60-68.Quinn M.E., Stanton C.H., Slavich G.M., Joormann J. Executive control, cytokine reactivity to social stress, and depressive symptoms: testing the social signal transduction theory of depression. Stress, 2020, Vol. 23, no. 1, pp. 60-68.Reader B.F., Jarrett B.L., McKim D.B., Wohleb E.S., Godbout J.P., Sheridan J.F. Peripheral and central effects of repeated social defeat stress: monocyte trafficking, microglial activation, and anxiety. Neuroscience, 2015, Vol. 289, pp. 429-442.Reader B.F., Jarrett B.L., McKim D.B., Wohleb E.S., Godbout J.P., Sheridan J.F. Peripheral and central effects of repeated social defeat stress: monocyte trafficking, microglial activation, and anxiety. Neuroscience, 2015, Vol. 289, pp. 429-442.Sakhno L.V., Shevela E.Y., Tikhonova M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. The phenotypic and functional features of human M2 macrophages generated under low serum conditions. Scand. J. Immunol., 2016, Vol. 83, no. 2, pp. 151-159.Sakhno L.V., Shevela E.Y., Tikhonova M.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. The phenotypic and functional features of human M2 macrophages generated under low serum conditions. Scand. J. Immunol., 2016, Vol. 83, no. 2, pp. 151-159.Torres-Platas S.G., Cruceanu C., Chen G.G., Turecki G., Mechawar N. Evidence for increased microglial priming and macrophage recruitment in the dorsal anterior cingulate white matter of depressed suicides. Brain Behav. Immun., 2014, Vol. 42, pp. 50-59.Torres-Platas S.G., Cruceanu C., Chen G.G., Turecki G., Mechawar N. Evidence for increased microglial priming and macrophage recruitment in the dorsal anterior cingulate white matter of depressed suicides. Brain Behav. Immun., 2014, Vol. 42, pp. 50-59.Winkler I.G., Sims N.A., Pettit A.R., Barbier V., Nowlan B., Helwani F., Poulton I.J., van Rooijen N., Alexander K.A., Raggatt L.J., Lévesque J.P. Bone marrow macrophages maintain hematopoietic stem cell (HSC) niches and their depletion mobilizes HSCs. Blood, 2010, Vol. 116, no. 23, pp. 4815-4828.Winkler I.G., Sims N.A., Pettit A.R., Barbier V., Nowlan B., Helwani F., Poulton I.J., van Rooijen N., Alexander K.A., Raggatt L.J., Lévesque J.P. Bone marrow macrophages maintain hematopoietic stem cell (HSC) niches and their depletion mobilizes HSCs. Blood, 2010, Vol. 116, no. 23, pp. 4815-4828.Wohleb E.S., McKim D.B., Sheridan J.F., Godbout J.P. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to-brain communication that influences mood and behavior. Front. Neurosci., 2015, Vol. 8, 447. doi: 10.3389/fnins.2014.00447.Wohleb E.S., McKim D.B., Sheridan J.F., Godbout J.P. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to-brain communication that influences mood and behavior. Front. Neurosci., 2015, Vol. 8, 447. doi: 10.3389/fnins.2014.00447.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.