mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IIL-2499mimmun-2499Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИнтерлейкины слезной жидкости и диабетическая ретинопатияInterleukins in lacrimal fluid and diabetic retinopathyЛевИ. В.LevI. V.

Лев Инна Валерьевна — кандидат медицинских наук, заведующая I офтальмологическим отделением, врач-офтальмолог.

Тамбов.

PhD (Medicine), Head, First Ophthalmological Department, Ophthalmologist, S. Fedorov National Medical Research Center “MNTK Eye Microsurgery”.

Tambov.

mihina.inna@mail.ruАгарковН. М.AgarkovN. M.

Агарков Николай Михайлович — доктор медицинских наук, профессор кафедры биомедицинской инженерии ЮЗГУ; старший научный сотрудник лаборатории «Проблемы старения» НИУ БелГУ.

305040, Курск, ул. 50 лет Октября, 94.

Тел.: 8 (910) 740-96-13.

Nikolai M. Agarkov - PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Biomedical Engineering, South-Western State University, Kursk; Senior Research Associate, Laboratory “Problems of Aging”, Belgorod State National Research University.

300540, Kursk, 50 let Oktyabrya str., 94.

Phone: 7 (910) 740-96-13.

vitalaxen@mail.ruТамбовский филиал НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова»РоссияS. Fedorov National Medical Research Center “MNTK Eye Microsurgery”Russian FederationЮго-Западный государственный университет; Белгородский государственный национальный исследовательский университетРоссияSouth-Western State University; Belgorod State National Research UniversityRussian Federation202213072022244793798Copyright © Лев И.В., Агарков Н.М., 20222022Лев И.В., Агарков Н.М.Lev I.V., Agarkov N.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2499

Неоспоримо ведущая роль диабетической ретинопатии, как основной причины снижения остроты зрения в трудоспособном и пожилом возрасте, определяет ее актуальность изучения, в том числе иммунологических аспектов патогенеза для улучшения диагностики и лечения данной офтальмологической патологии. В настоящее время недостаточно изучены изменения интерлейкинов слезной жидкости у пациентов пожилого возраста, страдающих диабетической ретинопатией. Цель исследования — изучение содержания провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов в слезной жидкости у пациентов пожилого возраста с диабетической ретинопатией. Указанные интерлейкины слезной жидкости анализировались в двух клинических группах — в основной, представленной 72 пациентами пожилого возраста с диабетической ретинопатией, и в контрольной — 64 пациента того же возраста с сахарным диабетом 2-го типа без диабетической ретинопатии. Определение диагноза диабетической ретинопатии осуществлялось на основании критериев Клинических рекомендаций «Сахарный диабет, ретинопатия диабетическая, макулярный отек диабетический» общероссийской ассоциации врачей-офтальмологов по результатом комплексного офтальмологического обследования. В слезной жидкости обеих групп пациентов исследовали содержание различных провоспалительных и противовоспалительных интерлейкинов твердофазным иммуноферментным анализом и с применением тест-систем R&D Diagnostic Inc. (США). Рассчитывали средние арифметические значения, их ошибки, величины относительного риска и доверительные интервалы, оценивали достоверность. Установлено статистически значимое повышение большинства провоспа-лительных интерлейкинов в слезной жидкости пациентов, имеющих диабетическую ретинопатию. Особенно увеличилась экспрессия IL-6 до 142,9±7,8 пг/мл среди пациентов с диабетической ретинопатией против 6,8±0,7 пг/мл в контрольной группе, IL-3 до 2,4±0,3 пг/мл против 0,3±0,05 пг/мл соответственно (р < 0,001). Повысилась также продукция и других провоспалительных интерлейкинов на локальном уровне, за исключением IL-7. Однако концентрация IL-4 и IL-10 достоверно снизилась у пациентов с диабетической ретинопатией и в большей степени IL-10 до 4,3±0,5 пг/мл против 11,7±2,3 пг/мл (р < 0,001). Величины относительного риска оказались наивысшими для IL-6 — 7,824 при достоверном доверительном интервале 7,538-8,261, IL-3 — 3,269 при достоверном доверительном интервале 3,084-3,721. Высокие значения относительного риска установлены, кроме того, для IL-8, IL-5 и IL-1α2. Относительный риск развития диабетической ретинопатии повышают увеличение содержания в слезной жидкости IL-8 практически в 2 раза при статистически значимом доверительном интервале 1,728-2,432 (р < 0,01), IL-5 — в 1,748 раза при доверительном интервале 1,462-2,194 (р < 0,01), IL-1α2 — в 1,718 раза при достоверном доверительном интервале 1,524-2,137 (р < 0,001). Это указывает на ассоциацию вышеназванных интерлейкинов с развитием диабетической ретинопатии. Установленные закономерности расширяют современные представления об иммунопатогенезе диабетической ретинопатии и участии интерлейкинов слезной жидкости.

The leading role of diabetic retinopathy is considered the main causal factor of decreased visual acuity in the able-bodied and elderly ages determines its clinical relevance, including immunological aspects of pathogenesis to improve the diagnosis and treatment of this ophthalmic pathology. Currently, changes in lacrimal fluid interleukins in elderly patients suffering from diabetic retinopathy have not been sufficiently studied. The aim of our work was to study the content of pro-inflammatory and anti-inflammatory interleukins in lacrimal fluid in elderly patients with diabetic retinopathy.

The lacrimal fluid interleukins were analyzed in two clinical groups: the main group was represented by 72 elderly patients with diabetic retinopathy, and the control group included 64 patients of the same age with type 2 diabetes mellitus without diabetic retinopathy. The diagnosis of diabetic retinopathy was assessed from the criteria of Clinical Recommendations “Diabetes mellitus, diabetic retinopathy, diabetic macular edema” issued by the All-Russian Association of Ophthalmologists based on the results of a comprehensive ophthalmological examination. In the lacrimal fluid taken from all patients, the content of various pro- and anti-inflammatory interleukins was studied by solid-phase enzyme immunoassay using R&D Diagnostic Inc. (USA) test systems. Arithmetic average values, their errors, relative risk factors and confidence intervals were calculated, and their significance was evaluated. We have obtained following results: a statistically significant increase of most proinflammatory interleukins was detected in the lacrimal fluid of patients with diabetic retinopathy. In particular, expression of IL-6 was increased to 142.9±7.8 pg/ml among the patients with diabetic retinopathy versus 6.8±0.7 pg/ml in the comparison group, IL-3 was increased to 2.4±0.3 pg/ml versus 0.3±0.05 pg/ml, respectively (p < 0.001). The production of other pro-inflammatory interleukins at the local site has also increased, except of IL-7. However, the concentration of IL-4 and IL-10 was significantly decreased in the patients with diabetic retinopathy, with even higher increase of IL-10 (4.3±0.5 pg/ml versus 11.7±2.3 pg/ml, p < 0.001). The relative risk values were the highest for IL-6 (7.824), at the reliable confidence interval of 7.5388.261; for IL-3 these values comprised 3.269 (CI 3.084-3.721). High relative risk values were also established for IL-8, IL-5 and IL-1α2. The relative risk of developing diabetic retinopathy by almost 2 times was associated with higher contents of IL-8 in the lacrimal fluid (statistically significant confidence interval of 1.728-2.432 (p < 0.01); for IL-5 it was 1.748 (confidence interval of 1.462-2.194 (p < 0.01); for IL-1α2 it comprised 1.718 (confidence interval of 1.524-2.137, p < 0.001). These findings suggest an association of the abovementioned interleukins and development of diabetic retinopathy. The established patterns expand modern views concerning immunopathogenesis of diabetic retinopathy, involving the interleukins of lacrimal fluid.

интерлейкины слезной жидкостидиабетическая ретинопатияиммунопатологияотносительный рискпожилые пациентыdiabetic retinopathylacrimal fluidinterleukinsproinflammatoryanti-inflammatoryrelative riskReferencesАстахов Ю.С., Нероев В.В., Шестакова М.В., Зайцева О.В., Охоцимская Т.Д., Рябина М.В., Шадри-чев Ф.Е., Григорьева Н.Н., Липатов Д.В., Кононенко Д.В. Клинические рекомендации «Сахарный диабет: ретинопатия диабетическая, макулярный отек диабетический». М.: Общероссийская общественная организация «Ассоциация врачей-офтальмологов», 2020. 70 с.Astakhov Yu.S., Neroev V.V., Shestakova M.V., Zaitseva O.V., Okhotsimskaya T.D., Ryabina M.V., Shadrichev F.E., Grigorieva N.N., Lipatov D.V., Kononenko D.V. Clinical recommendations “Diabetes mellitus: diabetic retinopathy, diabetic macular edema”. Moscow: All-Russian Public Organization “Association of Ophthalmologists”, 2020. 70 p.Фабрикантов О.Л., Агарков Н.М., Лев И.В., Гурко Т.С., Яблоков М.М., Москалева Е.О., Москалев А.А. Аллостатическая нагрузка как способ объективизации возрастной жизнеспособности пациентов с офтальмопатологией // Научные результаты биомедицинских исследований, 2021. Т. 7, № 3. С. 451-460.Fabrikantov O.L., Agarkov N.M., Lev I.V., Gurko T.S., Yablokov M.M., Moskaleva E.O., Moskalev A.A. Allostatic load as a method of objectification of age-related viability of patients with ophthalmopathology. Nauchnye rezultaty biomeditsinskikh issledovaniy = Research Results in Biomedicine, 2021, Vol. 7, no. 3, pp. 451-460. (In Russ.)Arjamaa O., Pollonen M., Kinnunen K., Ryhanen T., Kaarniranta K. Increased IL-6 levels are not related to NF-kB or HIF-1a transcription factors activity in the vitreous of proliferative diabetic retinopathy. J. Diabetes Complications. 2011, Vol. 25, no. 6, pp. 393-397.Arjamaa O., Pollonen M., Kinnunen K., Ryhanen T., Kaarniranta K. Increased IL-6 levels are not related to NF-kB or HIF-1a transcription factors activity in the vitreous of proliferative diabetic retinopathy. J. Diabetes Complications. 2011, Vol. 25, no. 6, pp. 393-397.Bozkurt E., Cakir B., Celik E., Dogan E., Ucak T., Alagoz G. Correlation of the aqueous humor total antioxidant capacity, total oxidant status, and levels of IL-6 and VEGF with diabetic retinopathy status. Arq. Bras. Oftalmol., 2019, Vol. 82, no. 2, pp. 136-140.Bozkurt E., Cakir B., Celik E., Dogan E., Ucak T., Alagoz G. Correlation of the aqueous humor total antioxidant capacity, total oxidant status, and levels of IL-6 and VEGF with diabetic retinopathy status. Arq. Bras. Oftalmol., 2019, Vol. 82, no. 2, pp. 136-140.Burton M.J., Ramke J., Marques A.P., Bourne R.R., Congdon N., Jones I., Tong B.A., Arunga S., Bachani D., Bascaran C., Bastawrous A., Blanchett K., Braihtwaite T., Buchan J.C., Cairns J., Cama A., Chagunda M., Chuluunhhuu C., Cooper A., Crofts-Lawrence J., Dean W.H., Denniston A.K., Ehrlich J.R., Emerson P.M., Evans J.R., Frick K.D., Friedman D.S., Furtado J.M., Gichangi M.M., Gichuli S., Gilbert S.S., Guring R., Habtamu E., Holland P., Konas J.B., Keane P.A., Keay L., Khanna R.C., Khaw P.T., Kuper H., Kyari F., Lansingh V.C., Mactaggart I., Mafwiri M.M., Mathenge W., McCormick M., Morjaria P., Mowatt L., Muirhead D., Murths G.V., Mwangi N., Patel D.B., Peto T., Qureshi B.M., Salomao S.R., Sarah V., Shilio B.R., Solomon A.W., Swenor B.K., Taylor H.R., Wang N., Webson A., West S.K., Wong T.Y., Wormald R., Yasmin S., Yusufu M., Silva J.C., Resnikoff S., Ravilla T., Gilbert C.E., Foster A., Faal H.B. The Lancet Global Health Commission on Global Eye Health: vision beyond 2020. Lancet Glob. Health, 2021, Vol. 9, no. 4, pp. 489-551.Burton M.J., Ramke J., Marques A.P., Bourne R.R., Congdon N., Jones I., Tong B.A., Arunga S., Bachani D., Bascaran C., Bastawrous A., Blanchett K., Braihtwaite T., Buchan J.C., Cairns J., Cama A., Chagunda M., Chuluunhhuu C., Cooper A., Crofts-Lawrence J., Dean W.H., Denniston A.K., Ehrlich J.R., Emerson P.M., Evans J.R., Frick K.D., Friedman D.S., Furtado J.M., Gichangi M.M., Gichuli S., Gilbert S.S., Guring R., Habtamu E., Holland P., Konas J.B., Keane P.A., Keay L., Khanna R.C., Khaw P.T., Kuper H., Kyari F., Lansingh V.C., Mactaggart I., Mafwiri M.M., Mathenge W., McCormick M., Morjaria P., Mowatt L., Muirhead D., Murths G.V., Mwangi N., Patel D.B., Peto T., Qureshi B.M., Salomao S.R., Sarah V., Shilio B.R., Solomon A.W., Swenor B.K., Taylor H.R., Wang N., Webson A., West S.K., Wong T.Y., Wormald R., Yasmin S., Yusufu M., Silva J.C., Resnikoff S., Ravilla T., Gilbert C.E., Foster A., Faal H.B. The Lancet Global Health Commission on Global Eye Health: vision beyond 2020. Lancet Glob. Health, 2021, Vol. 9, no. 4, pp. 489-551.Cheng D., Zhao X., Yang S., Wang G., Ning G. Association between diabetic retinopathy and cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Front. Aging Neurosci., 2021, Vol. 13, 692911. doi: 10.3389/fnagi.2021.692911.Cheng D., Zhao X., Yang S., Wang G., Ning G. Association between diabetic retinopathy and cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Front. Aging Neurosci., 2021, Vol. 13, 692911. doi: 10.3389/fnagi.2021.692911.Deuchler S., Schubert R., Singh P., Chedid A., Brui N., Kenikstul N., Kohnen T., Ackermann H., Koch F. Vitreous expression of cytokines and growth factors in patients with diabetic retinopathy-An investigation of their expression based on clinical diabetic retinopathy grade. PLoS One, 2021, Vol. 16, no. 5, e0248439. doi: 10.1371/journal.pone.0248439.Deuchler S., Schubert R., Singh P., Chedid A., Brui N., Kenikstul N., Kohnen T., Ackermann H., Koch F. Vitreous expression of cytokines and growth factors in patients with diabetic retinopathy-An investigation of their expression based on clinical diabetic retinopathy grade. PLoS One, 2021, Vol. 16, no. 5, e0248439. doi: 10.1371/journal.pone.0248439.Feng S., Yu H., Yu Y., Geng Y., Li D., Yang C., Lv Q., Lu L., Liu T., Li G., Yuan L. Levels of inflammatory cytokines IL-1 в, IL-6, IL-8, IL-17A, and TNF-a in aqueous humour of patients with diabetic retinopathy. J. Diabetes Res., 2018, Vol. 2018, 8546423. doi: 10.1155/2018/8546423.Feng S., Yu H., Yu Y., Geng Y., Li D., Yang C., Lv Q., Lu L., Liu T., Li G., Yuan L. Levels of inflammatory cytokines IL-1 в, IL-6, IL-8, IL-17A, and TNF-a in aqueous humour of patients with diabetic retinopathy. J. Diabetes Res., 2018, Vol. 2018, 8546423. doi: 10.1155/2018/8546423.Justin R.A., Crowley S.D. The role of macrophages in hypertension and its complications. Pflugers Arch., 2017, Vol. 469, no. 3-4, pp. 419-430.Justin R.A., Crowley S.D. The role of macrophages in hypertension and its complications. Pflugers Arch., 2017, Vol. 469, no. 3-4, pp. 419-430.Perez V.L., Caspi R.R. Immune mechanisms in inflammatory and degenerative eye disease. Trends Immunol., 2015, Vol. 36, no. 6, pp. 354-363.Perez V.L., Caspi R.R. Immune mechanisms in inflammatory and degenerative eye disease. Trends Immunol., 2015, Vol. 36, no. 6, pp. 354-363.Wu G., Liu B., Wu Q., Tang C., Du Z., Fang Y., Hu Y., Yu H. Correlations between different angiogenic and inflammatory factors in vitreous fluid of eyes with proliferative diabetic retinopathy. Front. Med. (Lausanne), 2021, Vol. 8, 727407. doi: 10.3389/fmed.2021.727407.Wu G., Liu B., Wu Q., Tang C., Du Z., Fang Y., Hu Y., Yu H. Correlations between different angiogenic and inflammatory factors in vitreous fluid of eyes with proliferative diabetic retinopathy. Front. Med. (Lausanne), 2021, Vol. 8, 727407. doi: 10.3389/fmed.2021.727407.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.