mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IIG-2493mimmun-2493Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИммунологический дисбаланс, генетический полиморфизм ферментов биотрансформации и рецепторы стероидных гормонов в опухоли у больных раком молочной железыImmunological imbalance, gene polymorphism of biotransformation enzymes, and steroid hormone receptors in tumors in breast cancer patientshttps://orcid.org/0000-0002-8560-6719ГлушковА. Н.GlushkovA. N.

Глушков Андрей Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института экологии человека.

Кемерово.

Andrey N. Glushkov - PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate, Immunogenetics Laboratory, Institute of Human Ecology, Federal Research Center of Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences.

Kemerovo.

glushkovan@ihe.sbras.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9368-2340ПоленокЕ. Г.PolenokE. G.

Поленок Елена Геннадьевна — кандидат фармакологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии Института экологии человека.

Кемерово.

Elena G. Polenok - PhD (Pharmacy), Leading Research Associate, Laboratory of Immunochemistry, Institute of Human Ecology, Federal Research Center of Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences.

Kemerovo.

egpolenok@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5870-7584ГордееваЛ. А.GordeevaL. A.

Гордеева Людмила Александровна — кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института экологии человека.

Кемерово.

Lyudmila A. Gordeeva - PhD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Immunogenetics, Institute of Human Ecology, Federal Research Center of Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences.

Kemerovo.

gorsib@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5530-3469МунС. А.MunS. A.

Мун Стелла Андреевна — кандидат медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института экологии человека.

650065, Кемерово, Ленинградский пр., 10.

Тел.: 8 (3842) 57-50-79.

Stella A. Mun - PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Immunogenetics, Institute of Human Ecology, Federal Research Center of Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences.

650065, Kemerovo, Leningradsky ave., 10.

Phone: 7 (3842) 57-50-79.

stellamun@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0053-1752КостянкоМ. В.KostyankoM. V.

Костянко Михаил Владимирович – ведущий инженер кафедры органической химии Института фундаментальных наук.

Кемерово.

Mikhail V. Kostyanko - Leading Engineer, Department of Organic Chemistry, Institute of Fundamental Sciences, Kemerovo State University.

Kemerovo.

kmvksu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0802-9759АнтоновА. В.AntonovA. V.

Антонов Александр Витальевич – заведующий отделением опухолей молочной железы.

Кемерово.

Alexander V. Antonov - Chief, Breast Cancer Department, Kuzbass Clinical Oncology Dispensary.

Kemerovo.

al0412@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3860-825XВержбицкаяН. Е.VerzhbitskayaN. N.

Вержбицкая Наталья Евгеньевна – кандидат медицинских наук, врач-патологоанатом.

Кемерово.

Natalia E. Verzhbitskaya - PhD (Medicine), Clinical Pathologist, Department of Pathology, Kuzbass Clinical Oncology Dispensary.

Kemerovo.

verzhbitskaja@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3405-6980ВоронинаЕ. Н.VoroninaE. N.

Воронина Елена Николаевна – кандидат биологических наук, научный сотрудник группы молекулярной генетики.

Новосибирск.

Elena N. Voronina - PhD (Biology), Research Fellow, Molecular Genetics Group, Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch, Russian Academy of Sciences.

Novosibirsk.

voronina_l@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5526-2687КолпинскийГ. И.KolpinskiyG. I.

Колпинский Глеб Иванович – доктор медицинских наук, профессор кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии.

Кемерово.

Gleb I. Kolpinskiy - PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Radiology, Radiotherapy and Oncology, Kemerovo State Medical University.

Kemerovo.

Glebss@mail.ruФедеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наукРоссияFederal Research Center of Coal and Coal Chemistry, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesRussian FederationКемеровский государственный университетРоссияKemerovo State UniversityRussian FederationКузбасский клинический онкологический диспансер имени М.С. РаппопортаРоссияKuzbass Clinical Oncology DispensaryRussian FederationИнститут химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesRussian FederationКемеровский государственный медицинский университетРоссияKemerovo State Medical UniversityRussian Federation202213072022244765778Copyright © Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Воронина Е.Н., Колпинский Г.И., 20222022Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Воронина Е.Н., Колпинский Г.И.Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.N., Voronina E.N., Kolpinskiy G.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2493

Известно, что эффективность гормональной терапии рака молочной железы (РМЖ) зависит от наличия в ткани опухоли рецепторов эстрадиола и прогестерона (ER и PR). Экспрессия стероидных рецепторов снижается при прогрессии РМЖ. Механизмы конверсии ER+/PR+ опухолей молочной железы в ER+/PR- и ER-/PR- остаются неизвестными. Очевидно, снижение экспрессии стероидных рецепторов зависит от действия генотоксических метаболитов химических канцерогенов окружающей среды (в частности бензо[а]пирена, Bp) и эндогенных стероидных гормонов (в частности эстрадиола, E2), образование которых регулируется ферментами биотрансформации. С другой стороны, образование аддуктов генотоксических метаболитов с ДНК может индуцировать синтез специфических антител. Ранее было показано, что превышение уровней сывороточных антител класса А против Bp и E2 над уровнями антител против прогестерона (IgA-Bp/IgA-Pg > 1 и IgA-E2/ IgA-Pg > 1), обозначенное как иммунологический дисбаланс, ассоциировано с высоким риском возникновения РМЖ.

Цель исследования — выявить предполагаемые ассоциации конверсии ER+/PR+ опухолей в ER+/ PR- и ER-/PR- с иммунологическим дисбалансом у больных РМЖ с различными генетическими вариантами ферментов биотрансформации: CYP1A1*2A (rs4646903), CYP1B1 (rs1056836), CYP19A1 (rs2470152), GSTT1 (del), GSTP1 (rs1695).

Исследование IgA-Bp, IgA-E2 и IgA-Pg в сыворотке крови 1321 некурящей женщины с диагнозом РМЖ проводили с помощью неконкурентного твердофазного иммуноферментного анализа. Конъюгаты Bp, E2 и Pg с бычьим сывороточным альбумином использовали в качестве адсорбированных на пластике антигенов и меченные пероксидазой хрена козьи антитела против IgA — для проявления связавшихся с гаптенами антител. Генетические полиморфизмы ферментов биотрансформации исследовали с помощью ПЦР в режиме реального времени. Наличие в ткани опухоли ER и PR определяли с помощью стандартного иммуно-гистохимического анализа.

У больных РМЖ I стадии (N = 534) ER+/PR+ опухоли обнаружены в 68,7% случаев, ER+/PR- в 15,6%, ER-/PR- в 15,7%. У больных II-IV стадий (N = 787) частота ER+/PR+ опухолей снижалась до 60,2%, частота ER+/PR- не изменялась (15,8%), частота ER-/PR- возрастала до 24,0% (p < 0,0001). Такие изменения статуса стероидных рецепторов имели место только у больных с высокими значениями индивидуальных соотношений IgA-Bp/IgA-Pg > 1 и IgA-E2/IgA-Pg > 1 (p < 0,001). У больных с низкими значениями указанных соотношений не было разницы между I и II-IV стадиями по удельному весу ER+/PR+, ER+/PR- и ER-/PR- (p = 0,28).

У гомозигот TT CYP19A1 частота ER+/PR+ опухолей при I стадии была выше (77,1%), чем при II-IV стадиях (60,1%). Соответственно у больных II-IV стадий повышалась частота ER-/PR- опухолей (с 11,8% до 26,1%, p < 0,001). У носителей генотипа GSTT1 «+» ER+/PR+ опухоли обнаружены в 68,7% при I стадии и в 58,6% при II-IV стадиях, соответственно ER-/PR- обнаружены в 16,6% и в 24,5% случаев (p < 0,004). У гомозигот GG GSTP1 ER+/PR+ опухоли обнаружены в 57,1% при I стадии и в 60,7% при II-IV стадиях, частота ER+/PR- опухолей была ниже (14,3% против 20,2%), а ER-/PR- — выше (28,6% против 19,0%, p < 0,001). Удельный вес низких или высоких значений соотношений IgA-Bp/ IgA-Pg и IgA-E2/IgA-Pg был одинаковым при любом генотипе исследованных генов.

Таким образом, конверсия стероидных рецепторов опухоли у больных РМЖ независимо ассоциирована с иммунологическим дисбалансом и с полиморфизмом некоторых генов ферментов биотрансформации.

It is well known that results of breast cancer (BC) hormonal therapy depend on expression of tumor estradiol and progesterone receptors (ER and PR) in tumor tissue. Mechanisms of ER+/PR+ tumors conversion to ER+/PR- and ER-/PR- tumors remain scarcely studied. The decrease of steroid receptors expression seems to depend on action of genotoxic metabolites of environmental carcinogens (particularly, benzo[a]pyrene, BP) and endogenous steroids (in particular, estradiol, E2). The formation of these metabolites is regulated by the biotransformation enzymes. On the other hand, the formation of DNA-adducts with genotoxic metabolites may induce the synthesis of specific antibodies. Previously, it was shown that increase of the serum IgA-antibodies levels against Bp and E2 over the levels of IgA-antibodies against progesterone (IgA-Bp/IgA-Pg > 1 and IgA-E2/IgA-Pg), could be interpreted as immunological imbalance associated with high BC risk in healthy women. The purpose of this study was to detect the suggested associations between ER+/PR+ tumors conversion to ER+/PR+ and ER-/PR- tumors and immunological imbalance in the BC patients with distinct gene variants of biotransformation enzymes: CYP1A1*2A (rs 4646903), CYP1B1 (rs1056836), CYP19A1 (rs2470152), GSTT1 (del), GSTP1 (rs1695). The IgA-Bp, IgA-E2 and IgA-Pg were studied in 1321 non-smoking BC patients by non-competitive solid phase immunoassay. The conjugates of Bp, E2 and Pg with bovine serum albumin were adsorbed as target antibodies. The goat antibodies against human IgA conjugated with horseradish peroxidase were used for detection of the studied specific antibodies. Gene polymorphisms of biotransformation enzymes were analyzed by the real-time PCR. Tumor ER and PR were detected by the standard immunohistochemical methods.

ER+/PR+ tumors in BC patients at the stage I (N = 534) were found in 68.7%, ER+/PR- in 15.6%, ER-/ PR- in 15.7%. In BC patients at the II-IV stage (N = 787), frequency of ER+/PR+ tumors decreased to 60.2%, ER+/PR- was similar (15.8%), and ER-/PR- increased to 24.0% (p < 0.0001). These alterations were revealed in BC patients at the IgA-Bp/IgA-Pg ratios > 1, and IgA-E2/IgA-Pg > 1 only. There were no differences found between BC patients at stage I and II-IV at the ER+/PR+, ER+/PR-, ER-/PR- frequencies when these ratios were low.

The frequency of ER+/PR+ tumors in homozygotes TT of CYP19A1 was 77.1% at the I stage and 60.1% at the II-IV stages. Respectively the frequencies of ER-/PR- tumors were 11.8% and 26.1% (p < 0.001). ER+/ PR+ tumors were revealed in GSTT1 “+” BC patients at the I stage in 68.7% and at the II-IV stages in 58.0%. Respectively ER-/PR- tumors were found in 16.6% and 24.5% (p < 0.0004). The frequency of ER+/PR+ tumors was 57.1% in homozygotes GG of GSTP1 at the I stage and 60.7% at the II-IV stages. Respectively the frequencies of ER+/PR- were 14.3% and 22.2% and ER-/PR- were 28.6% and 19.0% (p < 0.001). Proportions of low and high IgA-Bp/IgA-Pg and IgA-E2/IgA-Pg ratios were the same at the any enzyme genotype of studied CYP or GST variants. In conclusion, we have revealed a sufficient contribution of immunological imbalance to the conversion of steroid receptors in breast cancer growth, being independent of several CYP and GST gene polymorphisms.

рак молочной железыантителабензо[а]пиренэстрадиолпрогестеронCYPGSTbreast cancerantibodiesbenzo[a]pyreneestradiolprogesteroneCYPGSTРабота выполнена в рамках проекта VI.59.1.1 Программы фундаментальных научных исследований СО РАН (гос. задание № 0286-2022-0008). Авторы благодарят академика Л.И. Иванову за поддержку выбранного направления исследований, а также сотрудников лаборатории иммунохимии Института экологии человека ФИЦ УУХ СО РАН Аносову Т.П., Аносова М.П., Гурова Е.А., Чернокульскую К.С. за техническую поддержку настоящей работы.Ministry of Science and Higher Education of the Russian FederationReferencesГлушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Титов В.А., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Иммунологический дисбаланс при раке молочной железы и раке легкого у женщин в постменопаузе // Медицинская иммунология, 2018. Т.20, № 6. С. 927-934. doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-927-934.Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Titov V.A., Verzhbitskaya N.E., Vafin I.A. Immunological imbalance in breast cancer and lung cancer in postmenopausal women. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 6, pp. 927-934. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-927-934.Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е. Иммунные реакции на химические канцерогены и стероидные гормоны у больных с доброкачественными и злокачественными опухолями молочной железы // Российский иммунологический журнал, 2021. Т. 24, № 1. С. 101-108.Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Kolpinsky G.I., Vafin I.A., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.E. Immune reactions to clinical carcinogens and steroid hormones in breast pre-cancer and cancer patients. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2021, Vol. 24, no. 1, pp. 101-108. (In Russ.)Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Луценко В.А., Колпинский Г.И., Брежнева Е.В., Вафин И.А. Индивидуальный иммунологический фенотип и гормональный баланс у женщин в постменопаузе // Российский иммунологический журнал, 2020. Т. 23, № 1. С. 61-68.Glushkov A.N., Polenok E.G., Mun S.A., Gordeeva L.A., Kostyanko M.V., Lutsenko V.A., Kolpinskiy G.I., Brezhneva E.V., Vafin I.A. Immunological phenotype and hormonal balance in postmenopausal women. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2020, Vol. 23, no. 1, pp. 61-68. (In Russ.)Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.Malignant neoplasms in Russia in 2020 (morbidity and mortality). Ed. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O. Moscow: P. Herzen Moscow State Medical Research Institute -Branch of the Federal State Budgetary Institution “NMIC of Radiology” of the Ministry of Health of Russia, 2021. 252 p.Шашова Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., Глущенко С.А. Сравнительное изучение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в неизмененной, опухолевой и метастатической тканях при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал, 2008. Т. 4, № 28. С. 42-45.Shashova E.E., Kondakova I.V., Slonimskaya E.M., Glushchenko S.A. Comparative study of the levels of estrogen and progesteron receptors in normal, tumor and metastatic tissues of breast cancer patients. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology, 2008, Vol. 4, no. 28, pp. 42-45. (In Russ.)Cavalieri E.L., Rogan E.G. Depurinating estrogen-DNA adducts, generators of cancer initiation: their minimization leads to cancer prevention. Clin. Transl. Med., 2016, Vol. 5, no. 1, e12. doi: 10.1186/s40169-016-0088-3.Cavalieri E.L., Rogan E.G. Depurinating estrogen-DNA adducts, generators of cancer initiation: their minimization leads to cancer prevention. Clin. Transl. Med., 2016, Vol. 5, no. 1, e12. doi: 10.1186/s40169-016-0088-3.Chen Z., Zhang Y., Yang J., Jin M., Wang X.W., Shen Z.Q., Qiu Z., Zhao G., Wang J., Li J.W. Estrogen promotes benzo[a]pyrene-induced lung carcinogenesis through oxidative stress damage and cytochrome c-mediated caspase-3 activation pathway in female mice. Cancer. Lett., 2011, Vol. 308, no. 1, pp. 14-22.Chen Z., Zhang Y., Yang J., Jin M., Wang X.W., Shen Z.Q., Qiu Z., Zhao G., Wang J., Li J.W. Estrogen promotes benzo[a]pyrene-induced lung carcinogenesis through oxidative stress damage and cytochrome c-mediated caspase-3 activation pathway in female mice. Cancer. Lett., 2011, Vol. 308, no. 1, pp. 14-22.de Buck S.S., Muller C.P. Immunopropylactic approaches against chemical carcinogenesis. Vaccine, 2005, Vol. 23, no. 17-18, pp. 2403-2406.de Buck S.S., Muller C.P. Immunopropylactic approaches against chemical carcinogenesis. Vaccine, 2005, Vol. 23, no. 17-18, pp. 2403-2406.Ewa B., Danuta M.S. Polycyclic aromatic hydrocarbons and PAH-related DNA adducts. J. Appl. Genet., 2017, Vol. 58, no. 3, pp. 321-330.Ewa B., Danuta M.S. Polycyclic aromatic hydrocarbons and PAH-related DNA adducts. J. Appl. Genet., 2017, Vol. 58, no. 3, pp. 321-330.Gammon M.D., Sagiv S.K., Eng S.M., Shantakumar S., Gaudet M.M., Teitelbaum S.L., Britton J.A., Terry M.B., Wang L.W., Wang Q., Stellman S.D., Beyea J., Hatch M., Kabat G.C., Wolff M.S., Levin B., Neugut A.I., Santella R.M. Polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts and breast cancer: a pooled analysis. Arch. Environ. Health., 2004, Vol. 59, no. 12, pp. 640-649.Gammon M.D., Sagiv S.K., Eng S.M., Shantakumar S., Gaudet M.M., Teitelbaum S.L., Britton J.A., Terry M.B., Wang L.W., Wang Q., Stellman S.D., Beyea J., Hatch M., Kabat G.C., Wolff M.S., Levin B., Neugut A.I., Santella R.M. Polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts and breast cancer: a pooled analysis. Arch. Environ. Health., 2004, Vol. 59, no. 12, pp. 640-649.Hajian-Tilaki K. Receiver Operating Characteristic (ROC) curve analysis for medical diagnostic test evaluation. Caspian J. Intern. Med., 2013, Vol. 4, no. 2, pp. 627-635.Hajian-Tilaki K. Receiver Operating Characteristic (ROC) curve analysis for medical diagnostic test evaluation. Caspian J. Intern. Med., 2013, Vol. 4, no. 2, pp. 627-635.Howlader N., Altekruse S.F., Li C.I., Chen V.W., Clarke C.A., Ries L.A., Cronin K.A. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J. Natl Cancer Inst., 2014, Vol. 106, no. 5, dju055. doi: 10.1093/jnci/dju055.Howlader N., Altekruse S.F., Li C.I., Chen V.W., Clarke C.A., Ries L.A., Cronin K.A. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J. Natl Cancer Inst., 2014, Vol. 106, no. 5, dju055. doi: 10.1093/jnci/dju055.Kang S.C., Lee B.M. Effect of estrogen receptor (ER) on benzo[a]pyrene-DNA adduct formation in human breast cancer cells. J. Toxicol. Environ. Health A, 2005, Vol. 68, no. 21, pp. 1833-1840.Kang S.C., Lee B.M. Effect of estrogen receptor (ER) on benzo[a]pyrene-DNA adduct formation in human breast cancer cells. J. Toxicol. Environ. Health A, 2005, Vol. 68, no. 21, pp. 1833-1840.Lin S., Lin C.J., Hsieh D.P., Li L.A. ERa phenotype, estrogen level, and benzo[a]pyrene exposure modulate tumor growth and metabolism of lung adenocarcinoma cells. Lung Cancer, 2012, Vol. 75, no. 3, pp. 285-292.Lin S., Lin C.J., Hsieh D.P., Li L.A. ERa phenotype, estrogen level, and benzo[a]pyrene exposure modulate tumor growth and metabolism of lung adenocarcinoma cells. Lung Cancer, 2012, Vol. 75, no. 3, pp. 285-292.Lodovici M., Luceri C., Guglielmi F., Bacci C., Akpan V., Fonnesu M.L., Boddi V., Dolara P. Benzo(a)pyrene diolepoxide (BPDE)-DNA adduct levels in leukocytes of smokers in relation to polymorphism of CYP1A1, GSTM1, GSTP1, GSTT1, and mEH. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2004, Vol. 13, no. 8, pp. 1342-1348.Lodovici M., Luceri C., Guglielmi F., Bacci C., Akpan V., Fonnesu M.L., Boddi V., Dolara P. Benzo(a)pyrene diolepoxide (BPDE)-DNA adduct levels in leukocytes of smokers in relation to polymorphism of CYP1A1, GSTM1, GSTP1, GSTT1, and mEH. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2004, Vol. 13, no. 8, pp. 1342-1348.Mohammed H., Russell I.A., Stark R., Rueda O.M., Hickey T.E., Tarulli G.A., Serandour A.A., Birrell S.N., Bruna A., Saadi A., Menon S., Hadfield J., Pugh M., Raj G.V., Brown G.D., D'Santos C., Robinson J.L., Silva G., Launchbury R., Perou C.M., Stingl J., Caldas C., Tilley W.D., Carroll J.S. Progesterone receptor modulates ERa action in breast cancer. Nature, 2015, Vol. 523, no. 7560, pp. 313-317.Mohammed H., Russell I.A., Stark R., Rueda O.M., Hickey T.E., Tarulli G.A., Serandour A.A., Birrell S.N., Bruna A., Saadi A., Menon S., Hadfield J., Pugh M., Raj G.V., Brown G.D., D'Santos C., Robinson J.L., Silva G., Launchbury R., Perou C.M., Stingl J., Caldas C., Tilley W.D., Carroll J.S. Progesterone receptor modulates ERa action in breast cancer. Nature, 2015, Vol. 523, no. 7560, pp. 313-317.Rundle A., Tang D., Hibshoosh H., Estabrook A., Schnabel F., Cao W., Grumet S., Perera F.P. The relationship between genetic damage from polycyclic aromatic hydrocarbons in breast tissue and breast cancer. Carcinogenesis, 2000, Vol. 21, no. 7, pp. 1281-1289.Rundle A., Tang D., Hibshoosh H., Estabrook A., Schnabel F., Cao W., Grumet S., Perera F.P. The relationship between genetic damage from polycyclic aromatic hydrocarbons in breast tissue and breast cancer. Carcinogenesis, 2000, Vol. 21, no. 7, pp. 1281-1289.Rundle A., Tang D., Mooney L., Grumet S., Perera F. The interaction between alcohol consumption and GSTM1 genotype on polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adduct levels in breast tissue. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2003, Vol. 12, no. 9. pp. 911-914.Rundle A., Tang D., Mooney L., Grumet S., Perera F. The interaction between alcohol consumption and GSTM1 genotype on polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adduct levels in breast tissue. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2003, Vol. 12, no. 9. pp. 911-914.Schellenberger M.T., Farinelle S., Willieme S., Muller C.P. Evaluation of adjuvants for a candidate conjugate vaccine against benzo[a]pyrene. Hum. Vaccin., 2011, Vol. 7, no. 1, pp. 166-173.Schellenberger M.T., Farinelle S., Willieme S., Muller C.P. Evaluation of adjuvants for a candidate conjugate vaccine against benzo[a]pyrene. Hum. Vaccin., 2011, Vol. 7, no. 1, pp. 166-173.Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2020. CA Cancer J. Clin., 2020, Vol. 70, no. 1, pp. 7-30.Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2020. CA Cancer J. Clin., 2020, Vol. 70, no. 1, pp. 7-30.Yager J.D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/E1-quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention - A review. Steroids, 2015, Vol. 99 (Pt A), pp. 56-60.Yager J.D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/E1-quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention - A review. Steroids, 2015, Vol. 99 (Pt A), pp. 56-60.Yang L., Zahid M., Liao Y., Rogan E.G., Cavalieri E.L., Davidson N.E., Yager J.D., Visvanathan K., Groopman J.D., Kensler T.W. Reduced formation of depurinating estrogen-DNA adducts by sulforaphane or KEAP1 disruption in human mammary epithelial MCF-10A cells. Carcinogenesis, 2013, Vol. 34, no. 11, pp. 2587-2592.Yang L., Zahid M., Liao Y., Rogan E.G., Cavalieri E.L., Davidson N.E., Yager J.D., Visvanathan K., Groopman J.D., Kensler T.W. Reduced formation of depurinating estrogen-DNA adducts by sulforaphane or KEAP1 disruption in human mammary epithelial MCF-10A cells. Carcinogenesis, 2013, Vol. 34, no. 11, pp. 2587-2592.Zhang M.H., Man H.T., Zhao X.D., Dong N., Ma S.L. Estrogen receptor-positive breast cancer molecular signatures and therapeutic potentials (Review). Biomed. Rep., 2013, Vol. 2, no. 1, pp. 41-52.Zhang M.H., Man H.T., Zhao X.D., Dong N., Ma S.L. Estrogen receptor-positive breast cancer molecular signatures and therapeutic potentials (Review). Biomed. Rep., 2013, Vol. 2, no. 1, pp. 41-52.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.