Андрей Владимирович Шабалдин – доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник лаборатории пороков сердца отдела хирургии сердца и сосудов.
650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6. Тел.: 8 (3842) 64-46-50
PhD, MD (Medicine), Associate Professor, Leading Research Associate, Laboratory of Heart Diseases.
650002, Kemerovo, Sosnovy blvrd, 6. Phone: 7 (3842) 64-46-50
Анна Викторовна Синицкая – Кандидат биологических наук, лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины.
Кемерово
PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine.
Kemerovo
Светлана Александровна Шмулевич – кандидат медицинских наук, врач детский кардиолог.
Кемерово
PhD (Medicine), Pediatric Cardiologist.
Kemerovo
Врожденные пороки сердца (ВПС) могут быть последствием иммунных нарушений в системе «мать – эмбрион» и/или конституциональных нарушений в регуляторных системах, в том числе связанных с Toll-like рецепторами (TLR), цитокинами и их рецепторами. Исходя из этого, целью исследования было изучение ассоциации между генами цитокинов и TLR c врожденными пороками сердца у детей. Обследовано 188 детей с врожденными пороками сердца (основная группа). Выделены отдельные группы ВПС: септальные ВПС – 98 детей, пороки клапанов сердца – 17 детей, тетрада Фалло – 15 детей, коарктация аорты – 10 детей, фетальные дренажи – 32 ребенка, единый желудочек сердца – 9 детей и аномальные дренажи легочных вен – 7 детей. Контрольная группа была сформирована из 103 здоровых детей, сопоставимых с основной группой по возрасту и полу. Отобрано пять генов цитокинов и их рецепторов (IL6 rs1800796, IL6 rs2069827, IL6R rs2228145, IL6R rs2229238, IL8 rs4073, IL10 rs1800871, IL10 rs1800896, IL10 rs1800872, TNF rs1800629, TNF rs361525, TNF rs1799964), четыре гена Toll-like рецепторов (TLR: TLR1 rs5743611, TLR1 rs5743551, TLR2 rs5743708, TLR2 rs3804099, TLR4 rs4986791, TLR4 rs4986790, TLR6 rs3775073, TLR6 rs5743810). Использованы базы данных dbSNP, SNPinfo, SNPnexus. Основным методом статистического анализа была пошаговая логистическая регрессия. Исследование показало, что детерминирование врожденных пороков сердца связано с генами иммунной регуляции. В частности, особое значение имеет миссен-мутация TLR6 rs5743810, которая была предиктором врожденных пороков клапанов сердца. Формирование врожденных пороков клапанов сердца и коарктации аорты детерминировано межгенными взаимодействиями TLR2 rs5743708 с TLR6 rs5743810 и TLR2 rs5743708 с TLR6 rs3775073 соответственно. Для врожденных пороков клапанов сердца такими полиморфными участками генов были IL6 rs2069827, IL6R rs2229238 и IL8 rs4073, а для коарктации аорты – IL6R rs2228145, IL8 rs4073. Формирование септальных врожденных пороков сердца связано с общим вкладов в детермирование данной патологии полиморфных вариантов генов TLR и цитокинов. Сочетанное влияние на этот процесс имеют миссенс-мутация в гене TLR4 rs4986790 и мутация TNF rs1799964, приводящая к повышенному синтезу молекулы TNFα. Вклад взаимодействия генов TLR и цитокинов в формирование ВПС в целом незначителен.
Sporadic congenital heart disease (CHD) may result from immune disorders in the mother – embryo system and/or constitutional disorders in regulatory systems, including those associated with TLR receptors, cytokines and their receptors. The aim of our study was to investigate associations between cytokine and TLR genes and sporadic congenital heart disease in children. In the main group, 188 children with sporadic (without family history) congenital heart defects were examined. Separate groups of CHD were identified: septal CHD – 98 children; valvular heart disease – 17 children; Fallot tetralogy – 15 children; aorta coarctation – 10 children; fetal drains – 32 children; single ventricle affection – 9 children, and anomalous drainage of v. pulmonalis was diagnosed in 7 children. The control group included 103 age- and sex-matched healthy children. We have determined gene polymorphisms of five genes encoding cytokines and their receptors (IL6 rs1800796, IL6 rs2069827, IL6R rs2228145, IL6R rs2229238, IL8 rs4073, IL10 rs1800871, IL10 rs1800896, IL10 rs1800872, TNF rs1800629, TNF rs361525, TNF rs1799964), four genes Toll-like receptors (TLR: TLR1 rs5743611, TLR1 rs5743551, TLR2 rs5743708, TLR2 rs3804099, TLR4 rs4986791, TLR4 rs4986790, TLR6 rs3775073, TLR6 rs5743810). The dbSNP, SNPinfo, SNPnexus databases were used to select and design test systems. Stepwise logistic regression was the main method of statistical analysis. Clinical diagnosis of congenital heart defects is associated with immune regulatory genes. In particular, the missense mutation TLR6 rs5743810, which was a predictor of congenital valvular heart disease, is of particular importance. Development of congenital heart valve defects and aortic coarctation is associated with intergenic interactions of TLR2 rs5743708 with TLR6 rs5743810, and TLR2 rs5743708 with TLR6 rs3775073, respectively. For congenital heart valve defects, such polymorphic regions are as follows: IL6 rs2069827, IL6R rs2229238, and IL8 rs4073, for aortic coarctation – IL6R rs2228145, IL8 rs4073. Development of septal congenital heart defects is associated with general contribution of polymorphic variants of the TLR genes and cytokines to this pathology. A missense mutation of the TLR4 rs4986790 gene and a TNF rs1799964 mutation leading to increased synthesis of the TNFα molecule, may have a combined effect on this process. In general, contribution of TLR and cytokine genes interactions to the CHD development seems to be not significant.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.