mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOS-2472mimmun-2472Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние коротких пептидных фрагментов ТБГ на цитокиновый профиль крыс Wistar при аллогенной трансплантации в эксперименте in vivoEffect of short PSG peptide fragments on the cytokine profile in Wistar rats during allogeneic transplantation in vivoТимгановаВ. П.TimganovaV. P.

Кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории экологической иммунологии.

Пермь

PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Ecological Immunology.

Perm

БочковаМ. С.BochkovaM. S.

Кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории экологической иммунологии  Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН; старший преподаватель кафедры микробиологии и иммунологии Пермский НИУ.

Пермь

PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Ecological Immunology, Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, UB, RAS; Senior Lecturer, Department of Microbiology and Immunology, PSNRU.

Perm

ШардинаК. Ю.ShardinaK. Yu.

Младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии.

Пермь

Junior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology.

Perm

УжвиюкС. В.UzhviyukS. V.

Младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии.

Пермь

Junior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology, Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms.

Perm

ГутинаЕ. В.GutinaE. V.

Студентка кафедры микробиологии и иммунологии.

Пермь

Student, Department of Microbiology and Immunology.

Perm

РаевМ. Б.RayevM. B.

Доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории экологической иммунологии ИЭМ Уральского отделения РАН; профессор кафедры микробиологии и иммунологии Пермский ГНИУ.

Пермь 

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Ecological Immunology, IEGM, Ural Branch, RAS; Professor, Department of Microbiology and Immunology, PSN RU.

Perm

ЛюбимовА. В.LyubimovA. V.

научный руководитель лаборатории токсикологических исследований департамента фармакологии.

Чикаго

Director for Research, Toxicology Laboratory, Department of Pharmacology.

Chicago

https://orcid.org/0000-0002-6474-1487ЗаморинаС. А.ZamorinaS. A.

Светлана Анатольевна Заморина - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории экологической иммунологии ИЭМ Уральского отделения Российской академии наук; профессор кафедры микробиологии и иммунологии Пермский ГНИУ.

614081, Пермь, ул. Голева, 13. Тел.: 8 (342) 280-77-94. Факс: 8 (342) 280-92-11

PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Ecological Immunology, IEGM, Ural Branch, RAS; Professor, Department of Microbiology and Immunology, PSN RU.

614081, Perm, Golev str., 13. Phone: 7 (342) 280-77-94. Fax: 7 (342) 280-92-11

mantissa7@mail.ruФГБУН Институт экологии и генетики микроорганизмов, Уральское отделение Российской академии наукРоссияInstitute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Ural Branch, Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБУН Институт экологии и генетики микроорганизмов, Уральское отделение Российской академии наук; ФГБОУ ВО Пермский государственный национальный исследовательский университетРоссияInstitute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Ural Branch, Russian Academy of Sciences; Perm State National Research UniversityRussian FederationФГБОУ ВО Пермский государственный национальный исследовательский университетРоссияPerm State National Research UniversityRussian FederationУниверситет ИллинойсаСоединённые Штаты АмерикиUniversity of IllinoisUnited States202213072022243491506Copyright © Тимганова В.П., Бочкова М.С., Шардина К.Ю., Ужвиюк С.В., Гутина Е.В., Раев М.Б., Любимов А.В., Заморина С.А., 20222022Тимганова В.П., Бочкова М.С., Шардина К.Ю., Ужвиюк С.В., Гутина Е.В., Раев М.Б., Любимов А.В., Заморина С.А.Timganova V.P., Bochkova M.S., Shardina K.Y., Uzhviyuk S.V., Gutina E.V., Rayev M.B., Lyubimov A.V., Zamorina S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2472

Трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ, PSG) – белок плаценты с плейотропными биологическими эффектами, в частности иммунорегуляторным и иммуносупрессивным потенциалом. Применение рекомбинантного ТБГ способно оказывать терапевтический эффект в экспериментах на животных с индуцированными аутоиммунными заболеваниями. В последнее время поиск биологических эффектов коротких линейных пептидов (short linear motifs, SLiMs) является новой стратегией создания фармакологических препаратов. В первичной структуре различных PSG выявлены тетрапептидные участки: YQCE, YECE и YACS, которые являются SLiMs с иммуномодулирующей активностью. Целью исследования является оценка перспектив применения пептидных фрагментов ТБГ в качестве фармакологического препарата для модуляции трансплантационного иммунитета. В работе использовали оригинальную модель реакции «хозяин против трансплантата» на крысах-самцах Wistar без предварительного кондиционирования костного мозга (КМ) у реципиентов. Животным вводили коктейль пептидных фрагментов ТБГ на фоне аллогенной трансплантации клеток КМ в динамическом эксперименте, оценивая цитокиновый профиль как интегральный показатель иммунного ответа. Уровень цитокинов оценивали мультиплексным методом при помощи набора Bio-Plex ProTM Rat 23-Plex. Статистическую обработку данных проводили, используя двухфакторный дисперсионный анализ и post-hoc тест Тьюки для множественных сравнений. Показано, что в группе животных, которым вводили только КМ, наблюдалось увеличение концентрации провоспалительных цитокинов IFNγ, IL-1α, IL-1β, IL-18, а также уровня G-CSF, GM-CSF и IL-7. В группе животных, которым вводили КМ + пептиды ТБГ наблюдалось повышение IFNγ, IL-6, TNFα, которое снижалось к концу эксперимента, и фиксировалось повышение уровня противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-13 в сыворотке крови животных на 14-е сутки. Помимо этого, введение пептидов ТБГ приводило к повышению уровня IL-2, M-CSF, МСР-1 и RANTES также на 14-е сутки от начала эксперимента и постепенному снижению их уровня к концу эксперимента, в то время как в контрольной группе сохранялась выраженная тенденция к увеличению концентраций этих и других цитокинов. Таким образом, показано, что применение пептидов ТБГ в процессе развития иммунного ответа на аллотрансплантат ускоряет нормализацию концентраций подавляющего большинства исследованных цитокинов, что свидетельствует об иммунофармакологическом потенциале этих пептидов. Полученные данные могут использоваться для разработки фармакологического препарата на основе исследуемых пептидов для коррекции дисбаланса иммунитета.

Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein (PSG) is a protein with pleiotropic biological effects, particularly immunoregulatory and immunosuppressive potential. The use of recombinant PSG may exert therapeutic effects in experimental animals with induced autoimmune diseases. Recently, a search for the biological effects of short linear motifs (SLiMs) has become a new strategy for designing the pharmacological compounds. Tetrapeptide regions have been identified in the primary structure of several PSGs: YQCE, YECE and YACS, these SLiMs exhibit immunomodulatory activity. The aim of our study was to evaluate the prospectives for usage of PSG peptide fragments as pharmacological agents to modulate transplant immunity. We used an original model of host-versus-graft response in male Wistar rats transplanted with bone marrow, without prior conditioning treatment of recipients. We used a cocktail of the PSG peptide fragments administered to Wistar rats in the course of allogeneic bone marrow transplantation (BM) in dynamic manner, evaluating the cytokine profile as an integral index of immune response. Cytokine levels were determined by multiplex method using Bio-Plex ProTM Rat 23-Plex kit. Statistical processing of the data was performed by means of two-way analysis of variance and Tukey’s post hoc test for multiple comparisons. We have found that the levels of pro-inflammatory cytokines (IFNγ, IL-1α, IL-1β, IL-18), as well as the contents of G-CSF, GM-CSF and IL-7 were increased in the animals injected with BM only. In the group of animals injected with BM + PSG peptides, an increase in IFNγ, IL-6, TNFα was observed, which decreased by the end of the experiment. Increased levels of antiinflammatory cytokines IL-4 and IL-13 were detected in blood serum of the animals on day +14. Moreover, administration of PSG peptides also led to increase in IL-2, M-CSF, MCP-1, and RANTES levels on day 14 from the beginning of the experiment, and to a gradual decrease in their levels till the end of the experiment. Meanwhile, control group showed a marked tendency for increase of these and other cytokines. Thus, it was shown that the use of PSG peptides upon development of immune response to BM allograft may promote a return to normal levels for the most cytokines studied, thus presuming the immunopharmacological potential of these peptides. The obtained data can be used to develop a pharmacological preparation of the studied peptides to correct the imbalance of immune system.

трофобластический β 1-гликопротеиналлогенная трансплантациякороткие пептидыцитокиновый профилькрысы Wistarpregnancy-specific β 1-glycoproteinallogeneic transplantationshort peptidescytokine profileWistar ratsИсследование выполнено при финансовой поддержке правительства Пермского края в рамках научного проекта № С-26/509ReferencesЗурочка А.В., Гриценко В.А., Зурочка В.А., Добрынина М.А., Черешнев В.А. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимлирующий фактор (ГМ-КСФ) и его синтетические аналоги: иммунологические эффекты и клиническое применение. Екатеринбург: УрО РАН, 2021. 288 с.Zurochka A.V., Gritsenko V.A., Zurochka V.A., Dobrynina M.A., Chereshnev V.A. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and its synthetic analogues: immunobiological effects and clinical application. 2021 Yekaterinburg: Ural Branch of the RAS, 2021. 288 р.Молдогазиева Н.Т., Терентьев А.А., Антонов М.Ю., Казимирский А.Н., Шайтан К.В. Корреляция между биологической активностью и конформационно-динамическими свойствами тетра- и пентапептидных фрагментов фетоплацентарных белков // Биохимия, 2012. Т. 77, № 5. С. 583-602.Moldogazieva N.T., Terentiev A.A., Antonov M.Yu., Kazimirsky A.N., Shaitan K.V. Correlation between biological activity and conformational-dynamic properties of tetra- and pentapeptides derived from fetoplacental proteins. Biokhimiya = Biochemistry, 2012, Vol. 77, no. 5, pp. 583-602. (In Russ.)Посисеева Л.В., Назаров С.Б., Татаринов Ю.С. Трофобласт-специфический бета-гликопротеин в акушерстве и гинекологии. Иваново: Иваново, 2004. 240 с.Posiseeva L.V., Nazarov S.B., Tatarinov Yu.S. Trophoblast-specific beta-glycoprotein in obstetrics and gynecology. Ivanovo: Ivanovo Publishing, 2004. 240 p.Раев М.Б., Литвинова Л.С., Юрова К.А., Хазиахматова О.Г., Дунец Н.А., Тимганова В.П., Бочкова М.С., Храмцов П.В., Заморина С.А. Роль трофобластического β1-гликопротеина в регуляции цитокинового и хемокинового профиля интактных мононуклеарных клеток // Доклады академии наук, 2017. Т. 475, № 3. С. 349-352.Raev M.B., Litvinova L.S., Yurova K.A., Khaziakhmatova O.G., Dunets N.A., Timganova V.P., Bochkova M.S., Khramtsov P.V., Zamorina S.A. The role of trophoblastic β1-glycoprotein in the regulation of the cytokine and chemokine profile of intact mononuclear cells. Doklady akademii nauk = Reports of the Academy of Sciences, 2017, Vol. 475, no. 3, pp. 349-352. (In Russ.)Тимганова В.П., Бочкова М.С., Раев М.Б., Храмцов П.В., Заморина С.А. Иммунорегуляторный потенциал трофобластического β1-гликопротеина // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 3. С. 455-468. doi: 10.15789/1563-0625-IPO-2170.Timganova V.P., Bochkova M.S., Rayev M.B., Khramtsov P.V., Zamorina S.A. Immunoregulatory potential of pregnancy-specific β1-glycoprotein. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2021, Vol. 23, no. 3, pp. 455-468. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-IPO-2170.Angell Y., Holford M., Moos W.H. Building on success: a bright future for peptide therapeutics. Protein. Pept. Lett., 2018, Vol. 25, no. 12, pp. 1044-1050.Angell Y., Holford M., Moos W.H. Building on success: a bright future for peptide therapeutics. Protein. Pept. Lett., 2018, Vol. 25, no. 12, pp. 1044-1050.Blois S.M., Sulkowski G., Tirado-González I., Warren J., Freitag N., Klapp B., Rifkin D., Fuss I., Strober W., Dveksler G. Pregnancy-specific glycoprotein 1 (PSG1) activates TGF-β and prevents dextran sodium sulfate (DSS)induced colitis in mice. Mucosal Immunol., 2014, Vol. 7, pp. 348-358.Blois S.M., Sulkowski G., Tirado-González I., Warren J., Freitag N., Klapp B., Rifkin D., Fuss I., Strober W., Dveksler G. Pregnancy-specific glycoprotein 1 (PSG1) activates TGF-β and prevents dextran sodium sulfate (DSS)induced colitis in mice. Mucosal Immunol., 2014, Vol. 7, pp. 348-358.Boieri M., Shah P., Dressel R., Inngjerdingen M. The role of animal models in the study of hematopoietic stem cell transplantation and GvHD: A historical overview. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, 333. doi: 10.3389/fimmu.2016.00333.Boieri M., Shah P., Dressel R., Inngjerdingen M. The role of animal models in the study of hematopoietic stem cell transplantation and GvHD: A historical overview. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, 333. doi: 10.3389/fimmu.2016.00333.Chen D., Tang T.-X., Deng H., Yang X.-P., Tang Z.-H. Interleukin-7 Biology and its effects on immune cells: mediator of generation, differentiation, survival, and homeostasis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 747324. doi: 10.3389/fimmu.2021.747324.Chen D., Tang T.-X., Deng H., Yang X.-P., Tang Z.-H. Interleukin-7 Biology and its effects on immune cells: mediator of generation, differentiation, survival, and homeostasis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 747324. doi: 10.3389/fimmu.2021.747324.Conti P., DiGioacchino M. MCP-1 and RANTES are mediators of acute and chronic inflammation. Allergy Asthma Proc., 2001, Vol. 22, no. 3, pp. 133-137.Conti P., DiGioacchino M. MCP-1 and RANTES are mediators of acute and chronic inflammation. Allergy Asthma Proc., 2001, Vol. 22, no. 3, pp. 133-137.Davidson C., Verma N.D., Robinson C.M., Plain K.M., Tran G.T., Hodgkinson S.J., Hall B.M. IL-13 prolongs allograft survival: association with inhibition of macrophage cytokine activation. Transpl. Immunol., 2007, Vol. 17, no. 3, pp. 178-186.Davidson C., Verma N.D., Robinson C.M., Plain K.M., Tran G.T., Hodgkinson S.J., Hall B.M. IL-13 prolongs allograft survival: association with inhibition of macrophage cytokine activation. Transpl. Immunol., 2007, Vol. 17, no. 3, pp. 178-186.Duffy A.M., Bouchier-Hayes D.J., Harmey J.H. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and its role in non-endothelial cells: autocrine signalling by VEGF. In: Madame Curie bioscience database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience, 2000-2013.Duffy A.M., Bouchier-Hayes D.J., Harmey J.H. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and its role in non-endothelial cells: autocrine signalling by VEGF. In: Madame Curie bioscience database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience, 2000-2013.Falcón C.R., Martínez F.F., Carranza F., Cervi L., Motrán C.C. In vivo expression of recombinant pregnancyspecific glycoprotein 1a inhibits the symptoms of collagen-induced arthritis. Am. J. Reprod. Immunol., 2014, Vol. 72, no. 6, pp. 527-533.Falcón C.R., Martínez F.F., Carranza F., Cervi L., Motrán C.C. In vivo expression of recombinant pregnancyspecific glycoprotein 1a inhibits the symptoms of collagen-induced arthritis. Am. J. Reprod. Immunol., 2014, Vol. 72, no. 6, pp. 527-533.Fixe P., Praloran V. M-CSF. Haematopoietic growth factor or inflammatory cytokine. Cytokine, 1998, Vol. 10, no. 1, pp. 32-37.Fixe P., Praloran V. M-CSF. Haematopoietic growth factor or inflammatory cytokine. Cytokine, 1998, Vol. 10, no. 1, pp. 32-37.Fleury S., Li J., Simeoni E., Fiorini E., von Segesser L.K., Kappenberger L., Vassalli G. Gene transfer of RANTES and MCP-1 chemokine antagonists prolongs cardiac allograft survival. Gene Ther., 2006, Vol. 13, pp. 1104-1109.Fleury S., Li J., Simeoni E., Fiorini E., von Segesser L.K., Kappenberger L., Vassalli G. Gene transfer of RANTES and MCP-1 chemokine antagonists prolongs cardiac allograft survival. Gene Ther., 2006, Vol. 13, pp. 1104-1109.Ha C.T., Wu J.A., Irmak S., Lisboa F.A., Dizon A.M., Warren J.W., Ergun S., Dveksler G.S. Human pregnancy specific beta-1-glycoprotein 1 (PSG1) has a potential role in placental vascular morphogenesis. Biol. Reprod., 2010, Vol. 83, no. 1, pp. 27-35.Ha C.T., Wu J.A., Irmak S., Lisboa F.A., Dizon A.M., Warren J.W., Ergun S., Dveksler G.S. Human pregnancy specific beta-1-glycoprotein 1 (PSG1) has a potential role in placental vascular morphogenesis. Biol. Reprod., 2010, Vol. 83, no. 1, pp. 27-35.Hardt F., Claësson M.H. Graft-versus-host reactions mediated by spleen cells from amyloidotic and nonamyloidotic mice. Transplantation, 1971, Vol. 12, no. 1, pp. 36-39.Hardt F., Claësson M.H. Graft-versus-host reactions mediated by spleen cells from amyloidotic and nonamyloidotic mice. Transplantation, 1971, Vol. 12, no. 1, pp. 36-39.Henden A.S., Hill G.R. Cytokines in graft-versus-host disease. J. Immunol., 2015, Vol. 194, no. 10, pp. 4604-4612.Henden A.S., Hill G.R. Cytokines in graft-versus-host disease. J. Immunol., 2015, Vol. 194, no. 10, pp. 4604-4612.Jones K., Bryant S., Luo J., Kiesler P., Koontz S., Warren J., Malech H., Kang E., Dveksler G. Recombinant pregnancy-specific glycoprotein 1 has a protective role in a murine model of acute graft-versus-host disease. Biol. Blood Marrow Transplant., 2019, Vol. 25, no. 2, pp. 193-203.Jones K., Bryant S., Luo J., Kiesler P., Koontz S., Warren J., Malech H., Kang E., Dveksler G. Recombinant pregnancy-specific glycoprotein 1 has a protective role in a murine model of acute graft-versus-host disease. Biol. Blood Marrow Transplant., 2019, Vol. 25, no. 2, pp. 193-203.Khan N.A., Susa D., van den Berg J.W., Huisman M., Ameling M.H., van den Engel S., Roest H.P., IJzermans J.N.M., Dik W.A., Benner R., de Bruin R.W.F. Amelioration of renal ischaemia-reperfusion injury by synthetic oligopeptides related to human chorionicgonadotropin. Nephrol. Dial. Transplant., 2009, Vol. 24, no. 9, pp. 2701-2708.Khan N.A., Susa D., van den Berg J.W., Huisman M., Ameling M.H., van den Engel S., Roest H.P., IJzermans J.N.M., Dik W.A., Benner R., de Bruin R.W.F. Amelioration of renal ischaemia-reperfusion injury by synthetic oligopeptides related to human chorionicgonadotropin. Nephrol. Dial. Transplant., 2009, Vol. 24, no. 9, pp. 2701-2708.Koreth J., Matsuoka K., Kim H.T., McDonough S.M., Bindra B., Alyea E.P. 3rd, Armand P., Cutler C., Ho V.T., Treister N.S., Bienfang D.C., Prasad S., Tzachanis D., Joyce R.M., Avigan D.E., Antin J.H., Ritz J., Soiffer R.J. Interleukin-2 and regulatory T cells in graft-versus-host disease. N. Engl. J. Med., 2011, Vol. 365, no. 22, pp. 2055-2066.Koreth J., Matsuoka K., Kim H.T., McDonough S.M., Bindra B., Alyea E.P. 3rd, Armand P., Cutler C., Ho V.T., Treister N.S., Bienfang D.C., Prasad S., Tzachanis D., Joyce R.M., Avigan D.E., Antin J.H., Ritz J., Soiffer R.J. Interleukin-2 and regulatory T cells in graft-versus-host disease. N. Engl. J. Med., 2011, Vol. 365, no. 22, pp. 2055-2066.Le Meur Y., Leprivey-Lorgeot V., Mons S., José M., Dantal J., Lemauff B., Aldigier J.-C., Leroux-Robert C., Praloran V. Serum levels of macrophage-colony stimulating factor (M-CSF): a marker of kidney allograft rejection. Nephrol. Dial. Transplant., 2004, Vol. 19, Iss. 7, pp. 1862-1865.Le Meur Y., Leprivey-Lorgeot V., Mons S., José M., Dantal J., Lemauff B., Aldigier J.-C., Leroux-Robert C., Praloran V. Serum levels of macrophage-colony stimulating factor (M-CSF): a marker of kidney allograft rejection. Nephrol. Dial. Transplant., 2004, Vol. 19, Iss. 7, pp. 1862-1865.Liu L., Zhang Z.-C. Short linear motifs (SLiMs): New functionally diverse modules regulating proteinprotein interactions. Prog. Biochem. Biophys., 2017, Vol. 44, no. 2, pp. 129-138.Liu L., Zhang Z.-C. Short linear motifs (SLiMs): New functionally diverse modules regulating proteinprotein interactions. Prog. Biochem. Biophys., 2017, Vol. 44, no. 2, pp. 129-138.Mesfin F.B., Andersen T.T., Jacobson H.I., Zhu S., Bennett J.A. Development of a synthetic cyclized peptide derived from alpha-fetoprotein that prevents the growth of human breast cancer. J. Pept. Res., 2001, Vol. 58, no. 3, pp. 246-256.Mesfin F.B., Andersen T.T., Jacobson H.I., Zhu S., Bennett J.A. Development of a synthetic cyclized peptide derived from alpha-fetoprotein that prevents the growth of human breast cancer. J. Pept. Res., 2001, Vol. 58, no. 3, pp. 246-256.Mesfin F.B., Bennett J.A., Jacobson H.I., Zhu S., Andersen T.T. Alpha-fetoprotein-derived antiestrotrophic octapeptide. Biochim. Biophys. Acta., 2000, Vol. 1501, no. 1, pp. 33-43.Mesfin F.B., Bennett J.A., Jacobson H.I., Zhu S., Andersen T.T. Alpha-fetoprotein-derived antiestrotrophic octapeptide. Biochim. Biophys. Acta., 2000, Vol. 1501, no. 1, pp. 33-43.Moldogazieva N.T., Mokhosoev I.M., Terentiev A.A. Pregnancy-Specific β1-Glycoproteins: combined biomarker roles, structure/function relationships and implications for drug design. Curr. Med. Chem., 2017, Vol. 24, no. 3, pp. 245-267.Moldogazieva N.T., Mokhosoev I.M., Terentiev A.A. Pregnancy-Specific β1-Glycoproteins: combined biomarker roles, structure/function relationships and implications for drug design. Curr. Med. Chem., 2017, Vol. 24, no. 3, pp. 245-267.Ogonek J., Juric M.K., Ghimire S., Varanasi P.R., Holler E., Greinix H., Weissinger E. Immune reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Front. Immunol., 2016. Vol. 7, 507. doi: 10.3389/fimmu.2016.00507.Ogonek J., Juric M.K., Ghimire S., Varanasi P.R., Holler E., Greinix H., Weissinger E. Immune reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Front. Immunol., 2016. Vol. 7, 507. doi: 10.3389/fimmu.2016.00507.Persico M., Di Dato A., Orteca N., Fattorusso C., Novellino E., Andreoli M., Ferlini C. From protein communication to drug discovery. Curr. Top. Med. Chem., 2015, Vol. 15, no. 20, pp. 2019-2031.Persico M., Di Dato A., Orteca N., Fattorusso C., Novellino E., Andreoli M., Ferlini C. From protein communication to drug discovery. Curr. Top. Med. Chem., 2015, Vol. 15, no. 20, pp. 2019-2031.Praloran V., Gascan H., Papin S., Chevalier S., Trossaert M., Boursier M.C. Inductible production of macrophage colony stimulating factor (CSF-1) by malignant and normal human T cells. Leukemia, 1990, Vol. 4, pp. 411-414.Praloran V., Gascan H., Papin S., Chevalier S., Trossaert M., Boursier M.C. Inductible production of macrophage colony stimulating factor (CSF-1) by malignant and normal human T cells. Leukemia, 1990, Vol. 4, pp. 411-414.Ratnasothy K., Jacob J., Tung S., Boardman D., Lechler R.I., Sanchez-Fueyo A., Martinez-Llordella M., Lombardi G. IL-2 therapy preferentially expands adoptively transferred donor-specific Tregs improving skin allograft survival. Am. J. Transplant., 2019, Vol. 19, no. 7, pp. 2092-2100.Ratnasothy K., Jacob J., Tung S., Boardman D., Lechler R.I., Sanchez-Fueyo A., Martinez-Llordella M., Lombardi G. IL-2 therapy preferentially expands adoptively transferred donor-specific Tregs improving skin allograft survival. Am. J. Transplant., 2019, Vol. 19, no. 7, pp. 2092-2100.Ryan A.J., Squires S., Strutt H.L., Johnson R.T. Camptothecin cytotoxicity in mammalian cells is associated with the induction of persistent double strand breaks in replicating DNA. Nucleic. Acids Res., 1991, Vol. 19, no. 12, pp. 3295-3300.Ryan A.J., Squires S., Strutt H.L., Johnson R.T. Camptothecin cytotoxicity in mammalian cells is associated with the induction of persistent double strand breaks in replicating DNA. Nucleic. Acids Res., 1991, Vol. 19, no. 12, pp. 3295-3300.Schreiber M., Weigelt M., Karasinsky A., Anastassiadis K., Schallenberg S., Petzold C., Bonifacio E., Kretschmer K., Hommel A. Inducible IL-7 hyperexpression influences lymphocyte homeostasis and function and increases allograft rejection. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 742. doi: 10.3389/fimmu.2019.00742.Schreiber M., Weigelt M., Karasinsky A., Anastassiadis K., Schallenberg S., Petzold C., Bonifacio E., Kretschmer K., Hommel A. Inducible IL-7 hyperexpression influences lymphocyte homeostasis and function and increases allograft rejection. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 742. doi: 10.3389/fimmu.2019.00742.Sekine Y., Yasufuku K., Heidler K.M., Cummings O.W., van Rooijen N., Fujisawa T., Brown J., Wilkes D.S. Monocyte chemoattractant protein-1 and RANTES are chemotactic for graft infiltrating lymphocytes during acute lung allograft rejection. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2000, Vol. 23, no. 6, pp. 719-726.Sekine Y., Yasufuku K., Heidler K.M., Cummings O.W., van Rooijen N., Fujisawa T., Brown J., Wilkes D.S. Monocyte chemoattractant protein-1 and RANTES are chemotactic for graft infiltrating lymphocytes during acute lung allograft rejection. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2000, Vol. 23, no. 6, pp. 719-726.Striz I. Cytokines of the IL-1 family: recognized targets in chronic inflammation underrated in organ transplantations. Clin. Sci., 2017, Vol. 131, no. 17, pp. 2241-2256.Striz I. Cytokines of the IL-1 family: recognized targets in chronic inflammation underrated in organ transplantations. Clin. Sci., 2017, Vol. 131, no. 17, pp. 2241-2256.Sun K., Li M., Sayers T.J., Welniak L.A., Murphy W.J. Differential effects of donor T-cell cytokines on outcome with continuous bortezomib administration after allogeneic bone marrow transplantation. Blood, 2008, Vol. 112, no. 4, pp. 1522-1529.Sun K., Li M., Sayers T.J., Welniak L.A., Murphy W.J. Differential effects of donor T-cell cytokines on outcome with continuous bortezomib administration after allogeneic bone marrow transplantation. Blood, 2008, Vol. 112, no. 4, pp. 1522-1529.Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta., 2014, Vol. 43, no. 11, pp. 2563-2582.Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta., 2014, Vol. 43, no. 11, pp. 2563-2582.van den Berg H.R., Khan N.A., van der Zee M., Bonthuis F., IJzermans J.N., Dik W.A., Boardman D., Lechler R.I., Sanchez-Fueyo A., Martinez-Llordella M., Lombardi G. Synthetic oligopeptides related to the β-Subunit of human chorionic gonadotropin attenuate inflammation and liver damage after (trauma) hemorrhagic shock and resuscitation. Shock, 2009, Vol. 31, no. 3, pp. 285-291.van den Berg H.R., Khan N.A., van der Zee M., Bonthuis F., IJzermans J.N., Dik W.A., Boardman D., Lechler R.I., Sanchez-Fueyo A., Martinez-Llordella M., Lombardi G. Synthetic oligopeptides related to the β-Subunit of human chorionic gonadotropin attenuate inflammation and liver damage after (trauma) hemorrhagic shock and resuscitation. Shock, 2009, Vol. 31, no. 3, pp. 285-291.van Groenendael R., Beunders R., Hofland J., Morshuis W.J., Kox M., van Eijk L.T., Pickkers P. The safety, tolerability, and effects on the systemic inflammatory response and renal function of the human chorionic gonadotropin hormone-derivative EA-230 following on-pump cardiac surgery (The EASI Study): protocol for a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 Study. JMIR Res. Protoc., 2019, Vol. 8, no. 2, e11441. doi: 10.2196/11441.van Groenendael R., Beunders R., Hofland J., Morshuis W.J., Kox M., van Eijk L.T., Pickkers P. The safety, tolerability, and effects on the systemic inflammatory response and renal function of the human chorionic gonadotropin hormone-derivative EA-230 following on-pump cardiac surgery (The EASI Study): protocol for a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 Study. JMIR Res. Protoc., 2019, Vol. 8, no. 2, e11441. doi: 10.2196/11441.Vogelsang G.B., Hess A.D., Friedman K.J., Santos G.W. Therapy of chronic Graft-v-Host disease in a rat model. Blood, 1989, Vol. 74, Iss. 1, pp. 507-511. doi: 10.1182/blood.V74.1.507.507.Vogelsang G.B., Hess A.D., Friedman K.J., Santos G.W. Therapy of chronic Graft-v-Host disease in a rat model. Blood, 1989, Vol. 74, Iss. 1, pp. 507-511. doi: 10.1182/blood.V74.1.507.507.Weigt S.S., Palchevskiy V., Belperio J.A. Inflammasomes and IL-1 biology in the pathogenesis of allograft dysfunction. J. Clin. Invest., 2017, Vol. 127, no. 6, pp. 2022-2029.Weigt S.S., Palchevskiy V., Belperio J.A. Inflammasomes and IL-1 biology in the pathogenesis of allograft dysfunction. J. Clin. Invest., 2017, Vol. 127, no. 6, pp. 2022-2029.Wu J., Xie A., Chen W. Cytokine regulation of immune tolerance. Burns Trauma, 2014, Vol. 2, no. 1, pp. 11-17.Wu J., Xie A., Chen W. Cytokine regulation of immune tolerance. Burns Trauma, 2014, Vol. 2, no. 1, pp. 11-17.Yoo S.K., Mehdi S.F., Pusapati S., Mathur N., Anipindi M., Lunenfeld B., Lowell B., Yang H., Metz C.N., Khan S.A., Leroith D., Roth J. Human chorionic gonadotropin and related peptides: candidate anti-inflammatory therapy in early stages of sepsis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 714177. doi: 10.3389/fimmu.2021.714177.Yoo S.K., Mehdi S.F., Pusapati S., Mathur N., Anipindi M., Lunenfeld B., Lowell B., Yang H., Metz C.N., Khan S.A., Leroith D., Roth J. Human chorionic gonadotropin and related peptides: candidate anti-inflammatory therapy in early stages of sepsis. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 714177. doi: 10.3389/fimmu.2021.714177.Yue X.T., Wei X.X., Jia W.H., Mao H., Chen W.R., Gu H.H., Wu J.Q., Li D.P., Xu K.L., Huang Y.H. Effects of regulatory dendritic cells on graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia in mice after allogeneic bone marrow transplantation. Int. J. Clin. Exp., 2018, Vol. 11, no. 8, pp. 7800-7810.Yue X.T., Wei X.X., Jia W.H., Mao H., Chen W.R., Gu H.H., Wu J.Q., Li D.P., Xu K.L., Huang Y.H. Effects of regulatory dendritic cells on graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia in mice after allogeneic bone marrow transplantation. Int. J. Clin. Exp., 2018, Vol. 11, no. 8, pp. 7800-7810.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.