mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-STC-2279mimmun-2434Research ArticleМАТЕРИАЛЫ ФОРУМА "ДНИ ИММУНОЛОГИИ В СПБ" 2021ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ Th1/Th2/Th17 В ПЛАЗМЕ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ (IL12B, IL13, IL31, IL33) У БОЛЬНЫХ АСТМОЙ ДЕТЕЙ: МУЛЬТИПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗPLASMA Th1/Th2/Th17 CYTOKINE PROFILE AND CYTOKINE GENE POLYMORPHISMS (IL12B, IL13, IL31, IL33) IN ASTHMATIC CHILDREN: A MAGNETIC MULTIPLEX ASSAYСмольниковаМ. В.SmolnikovaM. V.

к.б.н., ведущий научный сотрудник, руководитель группы молекулярно-генетических исследований, 

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

PhD (Biology), Leading Research Associate, Head, Molecular Genetic Research Group,

660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyak str., 3g

smarinv@yandex.ruГорбачеваН. Н.GorbachevaN. N.

старший научный сотрудник, 

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

Senior Research Associate,

660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyak str., 3g

ШубинаМ. В.ShubinaM. V.

младший научный сотрудник,

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

Junior Research Associate,

660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyak str., 3g

ТерещенкоС. Ю.TereschenkoS. Yu.

д.м.н., профессор, заведующий клиническим отделением соматического и психического здоровья детей, 

660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Clinical Department of Somatic and Mental Health of Children, 

660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyak str., 3g

Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера – обособленное подразделение ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияResearch Institute of Medical Problems of the North, Krasnoyarsk Science Center, Siberian Branch, Russian Academy of SciencesRussian Federation202119102021234887894Copyright © Смольникова М.В., Горбачева Н.Н., Шубина М.В., Терещенко С.Ю., 20212021Смольникова М.В., Горбачева Н.Н., Шубина М.В., Терещенко С.Ю.Smolnikova M.V., Gorbacheva N.N., Shubina M.V., Tereschenko S.Y.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2434

Изучение патогенеза бронхиальной астмы является актуальной проблемой в связи с ее высокой распространенностью и зачастую бесконтрольным развитием тяжелых форм, в том числе в детском возрасте. Первые признаки развития астмы обычно возникают в детстве, что приводит к ухудшению качества жизни пациента и ранней инвалидизации. Поскольку астма является генетически опосредованным процессом, предполагается, что тяжесть заболевания зависит от наличия определенного аллельного варианта в медиаторных (таких как цитокины) генах, участвующих в патогенезе БА. Целью данного исследования был поиск иммуногенетических маркеров тяжелого течения астмы у детей славянского происхождения, проживающих в г. Красноярск. Впервые с помощью метода мультиплексного анализа (xMAP) определены количественные показатели Th1/Th2/ Th17-цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой (БА) детей с различной степенью тяжести заболевания, в зависимости от полиморфизма генов цитокинов. Изменения цитокинового фона у больных БА укладываются в концепцию о том, что при тяжелых формах астмы возрастает доля нейтрофильного эндотипа заболевания, осуществляющего свои функции посредством Th1 и Th17-лимфоцитов. Кроме этого, получены данные цитокинового профиля в зависимости от наличия сопутствующих острых респираторных инфекций: показан дисбаланс уровня цитокинов, с тенденцией сохранения защитных функций иммунной системы у больных в состоянии ремиссии. Получено распределение в генах цитокинов: аллельные варианты IL12В rs321220*G, IL13 rs1800925*С, IL31 rs7977932*C и IL33 rs7044343*T являются наиболее часто встречающимися в популяционной выборке г. Красноярска. Изучена вероятность ассоциации генотипов полиморфных генов цитокинов (IL12В, IL13, IL31, IL33) с состоянием иммунной системы при бронхиальной астме с различной степенью тяжести заболевания у детей: показана достоверная ассоциация генотипа TT IL12B rs3212220 с низкой концентрацией IL-12B. Полученные данные можно использовать в комплексе с полученными нами ранее иммуногенетическими маркерами тяжелой степени и неконтролируемого течения астмы у детей с целью персонифицированного прогноза характера заболевания. 

The study of the bronchial asthma pathogenesis is an urgent problem due to its high prevalence and often developing uncontrolled severe ashma, including in childhood. The first signs of asthma development tend to occur in childhood, which causes deterioration in the patient’s quality of life and early disability. Since BA is a genetically mediated process, the severity of the disease is assumed to depend on the presence of a specific allelic variant in the mediator (e.g. cytokines) genes involved in the BA pathogenesis. The aim of this study was to search for immunogenetic markers of severe asthma in Slavs children living in Krasnoyarsk city. The quantitative indicators of the Th1/Th2/Th17-cytokine profile in children with bronchial asthma (BA) with varying disease severity, depending on the polymorphism of cytokine genes, using the method of multiplex analysis (xMAP), were first determined. Changes in the cytokine background in BA patients fit into the concept that a percentage of neutrophilic endotype, which performs its functions through Th1 and Th17-lymphocytes in severe asthma, increases. In addition, the cytokine profile data depending on concomitant acute respiratory infections were obtained. There was an imbalance when analyzing the cytokine plasma level, with a tendency to maintain the protective functions of the immune system among patients in remission. Distribution of cytokine genes was obtained: allelic variants of IL12B rs321220*G, IL13 rs1800925*C, IL31 rs7977932*C and IL33 rs7044343*T are the most common in the population sampling from Krasnoyarsk. The probability of the genotype association of cytokine genes (IL12B, IL13, IL31, IL33) with the state of the immune system in bronchial asthma with varying disease severity in children was studied: a significant association of the TT genotype IL12B rs3212220 with a low concentration of IL-12B was presented. Our data obtained can be used along with the previously obtained immunogenetic markers of severe and uncontrolled asthma in children for patient-specific prognosis of the disease nature. 

бронхиальная астмадетицитокинымультиплексный анализполиморфизмтяжесть заболеванияbronchial asthmachildcytokinesmultiplex assaypolymorphismdisease severityReferencesArsentieva N.A., Totolyan A.A. Methodological difficulties in determining the content of some cytokines in the peripheral blood of practically healthy individuals. Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 5, pp. 763-774. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2018-5-763-774Arsentieva N.A., Totolyan A.A. Methodological difficulties in determining the content of some cytokines in the peripheral blood of practically healthy individuals. Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 5, pp. 763-774. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2018-5-763-774Beghe B., Hall I.P., Parker S.G., Moffatt M.F., Wardlaw A., Connolly M.J., Fabbri L.M., Ruse C., Sayers I. Polymorphisms in IL13 pathway genes in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Allergy, 2010, Vol. 65, no. 4, pp. 474-481.Beghe B., Hall I.P., Parker S.G., Moffatt M.F., Wardlaw A., Connolly M.J., Fabbri L.M., Ruse C., Sayers I. Polymorphisms in IL13 pathway genes in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Allergy, 2010, Vol. 65, no. 4, pp. 474-481.Bidwell J., Keen L., Gallageher G., Huizinga T., McDermott M.F., Oksenberg J., McNicholl J., Pociot F., Hardt C., D’Alfonso S. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. Supplement 1. Genes Immun., 2001, Vol. 2, no. 2, pp. 61-70.Bidwell J., Keen L., Gallageher G., Huizinga T., McDermott M.F., Oksenberg J., McNicholl J., Pociot F., Hardt C., D’Alfonso S. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. Supplement 1. Genes Immun., 2001, Vol. 2, no. 2, pp. 61-70.Bijanzadeh M., Mahesh P.A., Ramachandra N.B. An understanding of the genetic basis of asthma. Indian J. Med. Res., 2011, Vol. 134, no 2, pp. 149-161.Bijanzadeh M., Mahesh P.A., Ramachandra N.B. An understanding of the genetic basis of asthma. Indian J. Med. Res., 2011, Vol. 134, no 2, pp. 149-161.Cosmi L., Liotta F., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Th17-cells: new players in asthma pathogenesis. Allergy, 2011, Vol. 66, no. 8, pp. 989-998.Cosmi L., Liotta F., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Th17-cells: new players in asthma pathogenesis. Allergy, 2011, Vol. 66, no. 8, pp. 989-998.Daneshmandi S., Pourfathollah A.A, Pourpak Z., Heidarnazhad H., Kalvanagh P.A. Cytokine gene polymorphism and asthma susceptibility, progress and control level. Mol. Biol. Rep., 2012, Vol. 39, no. 2, pp. 1845-1853.Daneshmandi S., Pourfathollah A.A, Pourpak Z., Heidarnazhad H., Kalvanagh P.A. Cytokine gene polymorphism and asthma susceptibility, progress and control level. Mol. Biol. Rep., 2012, Vol. 39, no. 2, pp. 1845-1853.Drews A.C., Pizzichini M.M., Pizzichini E., Pereira M.U., Pitrez P.M., Jones M.H., Sly P.D., Stein R.T. Neutrophilic airway inflammation is a main feature of induced sputum in nonatopic asthmatic children. Allergy, 2009, Vol. 64, no. 11, pp. 1597-1601.Drews A.C., Pizzichini M.M., Pizzichini E., Pereira M.U., Pitrez P.M., Jones M.H., Sly P.D., Stein R.T. Neutrophilic airway inflammation is a main feature of induced sputum in nonatopic asthmatic children. Allergy, 2009, Vol. 64, no. 11, pp. 1597-1601.Durrant D.M., Metzger D.W. Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma. Immunol. Invest., 2010, Vol. 39, no. 4-5, pp. 526-549.Durrant D.M., Metzger D.W. Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma. Immunol. Invest., 2010, Vol. 39, no. 4-5, pp. 526-549.Grindebacke H., Wing K., Andersson A.C., Rak S., Rudin A. Defective suppression of Th2 cytokines by CD4CD25 regulatory T cells in birch allergies during birch pollen season. Clin. Exp. Allergy, 2004, Vol. 34, no. 9, pp. 1364-1372.Grindebacke H., Wing K., Andersson A.C., Rak S., Rudin A. Defective suppression of Th2 cytokines by CD4CD25 regulatory T cells in birch allergies during birch pollen season. Clin. Exp. Allergy, 2004, Vol. 34, no. 9, pp. 1364-1372.Iwakura Y., Nakae S., Saijo S., Ishigame H. The roles of IL-17A in inflammatory immune responses and host defense against pathogens. Immunol. Rev., 2008, Vol. 226, pp. 57-79.Iwakura Y., Nakae S., Saijo S., Ishigame H. The roles of IL-17A in inflammatory immune responses and host defense against pathogens. Immunol. Rev., 2008, Vol. 226, pp. 57-79.Kawaguchi M., Adachi M., Oda N., Kokubu F., Huang S-K. IL-17 cytokine family. Allergy Clin. Immunol., 2004, Vol. 114, no. 6, pp. 1265-1273.Kawaguchi M., Adachi M., Oda N., Kokubu F., Huang S-K. IL-17 cytokine family. Allergy Clin. Immunol., 2004, Vol. 114, no. 6, pp. 1265-1273.Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. St. Petersburg: Folio, 2008, 552 p. (In Russ.)Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. St. Petersburg: Folio, 2008, 552 p. (In Russ.)Nair R.P., Ruether A., Stuart P.E., Jenisch S., Tejasvi T., Hiremagalore R., Schreiber S., Kabelitz D., Lim H.W., Voorhees J.J., Christophers E., Elder J.T., Weichenthal M. Polymorphisms of the IL12B and IL23R genes are associated with psoriasis. J. Invest. Dermatol., 2008, Vol. 128, no. 7, pp. 1653-1661.Nair R.P., Ruether A., Stuart P.E., Jenisch S., Tejasvi T., Hiremagalore R., Schreiber S., Kabelitz D., Lim H.W., Voorhees J.J., Christophers E., Elder J.T., Weichenthal M. Polymorphisms of the IL12B and IL23R genes are associated with psoriasis. J. Invest. Dermatol., 2008, Vol. 128, no. 7, pp. 1653-1661.Nakae S., Komiyama Y., Nambu A., Sudo K., Iwase M., Homma I., Sekikawa K., Asano M., Iwakura Y. Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, causing suppression of allergic cellular and humoral responses. Immunity, 2002, Vol. 17, no. 3, pp. 375-387.Nakae S., Komiyama Y., Nambu A., Sudo K., Iwase M., Homma I., Sekikawa K., Asano M., Iwakura Y. Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, causing suppression of allergic cellular and humoral responses. Immunity, 2002, Vol. 17, no. 3, pp. 375-387.Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Pathological anatomy of the human genome. Novosibirsk: Nauka, 1997. 224 p. (In Russ.)Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Pathological anatomy of the human genome. Novosibirsk: Nauka, 1997. 224 p. (In Russ.)Robinson D.S. The role of the T cell in asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, Vol. 126, no. 6, pp. 1081-1091.Robinson D.S. The role of the T cell in asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, Vol. 126, no. 6, pp. 1081-1091.Spencer L.A., Melo R.C., Perez S.A., Bafford S.P., Dvorak A.M., Weller P.F. Cytokine receptor mediated trafficking of preformed IL-4 in eosinophils identifies an innate immune mechanism of cytokine secretion. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2006, Vol. 103, no. 9, pp. 3333-3338.Spencer L.A., Melo R.C., Perez S.A., Bafford S.P., Dvorak A.M., Weller P.F. Cytokine receptor mediated trafficking of preformed IL-4 in eosinophils identifies an innate immune mechanism of cytokine secretion. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2006, Vol. 103, no. 9, pp. 3333-3338.Wang Y.H., Wills-Karp M. The potential role of interleukin-17 in severe asthma. Curr. Allergy Asthma Rep., 2011, Vol. 11, no 5, pp. 388-394.Wang Y.H., Wills-Karp M. The potential role of interleukin-17 in severe asthma. Curr. Allergy Asthma Rep., 2011, Vol. 11, no 5, pp. 388-394.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.