mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-HIA-2168mimmun-2421Research ArticleМАТЕРИАЛЫ ФОРУМА "ДНИ ИММУНОЛОГИИ В СПБ" 2021ГЕРПЕСВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И КЛИНИКОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА С РАННИМ НАЧАЛОМ И БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМHERPESVIRUS INFECTIONS AND CLINICAL-IMMUNOLOGIC INTERACTIONS IN PATIENTS WITH EARLY-ONSET ALZHEIMER’S DISEASE AND LATE-ONSET ALZHEIMER’S DISEASEМалашенковаИ. К.MalashenkovaI. K.

к.м.н., начальник лаборатории молекулярной иммунологии и вирусологии, 123182, Москва, площадь Академика Курчатова, 1;

ведущий научный сотрудник лаборатория клинической иммунологии, Москва

PhD (Medicine), Head, Laboratory of Molecular Immunology and Virology, 123182, Moscow, Acad. Kurchatov sq., 1;

Leading Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology, Moscow

malashenkova.irina@bk.ruОгурцовД. П.OgurtsovD. P.

к.м.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии и вирусологии, 123182, Москва, площадь Академика Курчатова, 1;

научный сотрудник лаборатория клинической иммунологии, Москва

PhD (Medicine), Research Associate at Laboratory of Molecular Immunology and Virology, 123182, Moscow, Acad. Kurchatov sq., 1;

Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology, Moscow

КрынскийС. А.KrynskiyS. A.

к.м.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии и вирусологии, 

Москва

PhD (Medicine), Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology and Virology,

Moscow

ХайловН. А.KhailovN. A.

к.м.н., старший научный сотрудник ресурсного центра молекулярной и клеточной биологии, 

Москва

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Resource Center for Molecular and Cellular Biology,

Moscow

СелезневаН. Д.SeleznevaN. D.

д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела гериатрической психиатрии,

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Leading Research Associate, Department of Geriatric Psychiatry, 

Moscow

ФедороваЯ. Б.FedorovaYa. B.

к.м.н., старший научный сотрудник отдела гериатрической психиатрии,

Москва

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Department of Geriatric Psychiatry, 

Moscow

ПономареваЕ. В.PonomarevaE. V.

к.м.н., старший научный сотрудник отдела гериатрической психиатрии,

Москва

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Department of Geriatric Psychiatry,

Moscow

КолыхаловИ. В.KolykhalovI. V.

д.м.н., главный научный сотрудник отдела гериатрической психиатрии,

Москва

PhD, MD (Medicine), Chief Research Associate, Department of Geriatric Psychiatry,

Moscow

ГавриловаС. И.GavrilovaS. I.

д.м.н., профессор, заведующая отделом гериатрической психиатрии,

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Geriatric Psychiatry,

Moscow

ДидковскийН. А.DidkovskyN. A.

д.м.н., профессор, заведующий лабораторией клинической иммунологии,

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Clinical Immunology,

123182, Moscow, Acad. Kurchatov sq., 1

Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА России»РоссияNational Research Center “Kurchatov Institute”; Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine, Federal Medical-Biological Agency of RussiaRussian FederationНациональный исследовательский центр «Курчатовский институт»РоссияNational Research Center “Kurchatov Institute”Russian FederationФГБНУ «Научный центр психического здоровья»РоссияMental Health Research CenterRussian FederationФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины ФМБА России»РоссияFederal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine, Federal Medical-Biological Agency of RussiaRussian Federation202118102021234805812Copyright © Малашенкова И.К., Огурцов Д.П., Крынский С.А., Хайлов Н.А., Селезнева Н.Д., Федорова Я.Б., Пономарева Е.В., Колыхалов И.В., Гаврилова С.И., Дидковский Н.А., 20212021Малашенкова И.К., Огурцов Д.П., Крынский С.А., Хайлов Н.А., Селезнева Н.Д., Федорова Я.Б., Пономарева Е.В., Колыхалов И.В., Гаврилова С.И., Дидковский Н.А.Malashenkova I.K., Ogurtsov D.P., Krynskiy S.A., Khailov N.A., Selezneva N.D., Fedorova Y.B., Ponomareva E.V., Kolykhalov I.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2421

Болезнь Альцгеймера (БА) – в настоящее время наиболее частая причина деменции. Значительная роль в патогенезе БА принадлежит активации механизмов врожденного иммунного ответа ЦНС и нейровоспалению. Существует гипотеза, что в развитии и поддержании воспалительной реакции на ранних стадиях БА могут иметь значение хронические инфекции. Целью настоящего исследования являлось изучение частоты выявления и уровня ДНК герпесвирусов, а также их возможной связи с уровнем основных цитокинов врожденного и адаптивного иммунного ответа и с клиническими показателями при БА у больных с ранним и поздним началом заболевания. В исследование вошли 30 больных БА на стадии умеренной деменции и 33 здоровых добровольца. Количественное определение ДНК герпесвирусов (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7) в слюне и в крови проводили методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени». Уровень цитокинов и растворимого антагониста IL-1β (IL-1ra) в крови определяли методом ИФА. Герпесвирусную инфекцию с повышенной вирусной нагрузкой определяли, учитывая предыдущие данные, полученные авторами, при наличии хотя бы одного из 2 критериев: 1) уровень ДНК вирусов EBV и/или HHV-6 более 10 000 копий/мл в слюне; 2) наличие ДНК хотя бы одного из вирусов EBV, HHV-6, HHV-7 в крови. Выявлено, что при раннем начале достоверно чаще обнаруживался HHV-6 в слюне и крови, а при позднем – EBV в слюне. При раннем начале в подгруппе больных с повышенной вирусной нагрузкой было достоверно более выраженное повышение уровней ряда основных цитокинов: провоспалительных цитокинов IL-8 и IL-12p40p70, цитокина Th2-звена адаптивного иммунного ответа IL-4, цитокина адаптивного иммунного ответа IL-2, хотя уровень противовоспалительного белка IL-1ra был достоверно ниже, чем в контрольной группе. Учитывая отсутствие выраженного роста уровня основного цитокина Th1-звена адаптивного ответа IFNγ, эти изменения могут свидетельствовать о нарушении реакций противовирусной защиты, с активацией системного воспаления и Th2- звена иммунитета. Также при раннем начале повышенная вирусная нагрузка была связана с более низкими баллами Бостонского теста называния, отражающего сохранность номинативной функции речи. Представленные результаты свидетельствуют, что при исследованиях механизмов БА и поиске прогностических маркеров болезни важным является учет неоднородности заболевания по генетическим факторам предрасположенности, факторам риска, особенностям иммунитета и клиническим данным, что необходимо для последующей разработки персонализированных подходов к профилактике и лечению БА. 

Alzheimer’s disease (AD) is currently the most common cause of dementia. A significant role in the pathogenesis of AD belongs to the activation of the mechanisms of neuroinflammation. There is a hypothesis that chronic infections may play a role in the maintenance of the inflammatory response in AD. The aim of this work was to study the detection rate and DNA level of herpesviruses, as well as their possible relationship with the level of the key cytokines and with clinical parameters of AD in patients with early and late onset. 30 patients with AD and 33 healthy volunteers were enrolled. The quantitative determination of DNA of CMV, EBV, HHV-6, HHV-7 was carried out by PCR. The level of cytokines and soluble IL-1β antagonist (IL-1ra) in the blood was determined by ELISA. Herpesvirus infection with increased viral load was determined if at least one of the criteria was present: 1) DNA level of EBV and/or HHV-6 > 10,000 copies/ml in saliva; 2) presence of DNA of at least one of the EBV, HHV-6, HHV-7 viruses in the blood. In the subgroup of patients with early onset and increased viral load, there was a higher increase in the levels of a number of cytokines: proinflammatory IL-8 and IL-12, a Th2-cytokine IL-4, a cytokine of the adaptive immune response IL-2. However, the level of the anti-inflammatory protein IL-1ra was lower than in the controls. These changes may indicate a dysregulation of the antiviral response, with a predominance of activation of systemic inflammation and Th2-mediated reactions. Also, in early onset AD the increased viral load was associated with lower scores on Boston naming test. The results indicate that in studies of AD mechanisms and in the search for prognostic markers of the disease, it is important to take into account the heterogeneity of AD in terms of genetic predisposition factors, risk factors, immune parameters and clinical data. Such approach is necessary for the subsequent development of personalized approaches to the prevention and treatment of AD. 

болезнь АльцгеймераБостонский тест называнияaMCIEBVHHV-6HHV-7IFNγMMSEAlzheimer’s diseaseaMCIBoston naming testEBVHHV-6HHV-7IFNγMMSEThis work was conducted as a part of the State Assignment of the National Research Center “Kurchatov Institute”.ReferencesAlzheimer’s Association. 2017 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer Dement., 2017, Vol. 13, no. 4, pp. 325-373.Alzheimer’s Association. 2017 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer Dement., 2017, Vol. 13, no. 4, pp. 325-373.Bourgade K., le Page A., Bocti C., Witkowski J.M., Dupuis G., Frost E.H., Tamásf F.J. Protective Effect of Amyloid-β Peptides Against Herpes Simplex Virus-1 Infection in a Neuronal Cell Culture Model. J. Alzheimers Dis., 2016, Vol. 50, no. 4, pp. 1227-1241.Bourgade K., le Page A., Bocti C., Witkowski J.M., Dupuis G., Frost E.H., Tamásf F.J. Protective Effect of Amyloid-β Peptides Against Herpes Simplex Virus-1 Infection in a Neuronal Cell Culture Model. J. Alzheimers Dis., 2016, Vol. 50, no. 4, pp. 1227-1241.Carbone I., Lazzarotto T., Ianni M., Porcellini E., Forti P., Masliah E., Gabrielli L., Licastro F. Herpes virus in Alzheimer’s disease: relation to progression of the disease. Neurobiol. Aging, 2014, Vol. 35, no. 1, pp. 122-129.Carbone I., Lazzarotto T., Ianni M., Porcellini E., Forti P., Masliah E., Gabrielli L., Licastro F. Herpes virus in Alzheimer’s disease: relation to progression of the disease. Neurobiol. Aging, 2014, Vol. 35, no. 1, pp. 122-129.Didkovsky N.A., Ogurtsov D.P., Krynskiy S.A., Gurskaya O.G., Shipulina O.Y., Domonova E.A., Silveistrova O.Y., Kompaneets I.A., Zharova M., Hailov N.A., Каzanovа G.V., Malashenkova I.K. Myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome: replication levels of lymphotropic herpesviruses and immune defense. Polyclinic, 2016, Vol. 5, no. 1, pp. 46-50. (In Russ.)Didkovsky N.A., Ogurtsov D.P., Krynskiy S.A., Gurskaya O.G., Shipulina O.Y., Domonova E.A., Silveistrova O.Y., Kompaneets I.A., Zharova M., Hailov N.A., Каzanovа G.V., Malashenkova I.K. Myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome: replication levels of lymphotropic herpesviruses and immune defense. Polyclinic, 2016, Vol. 5, no. 1, pp. 46-50. (In Russ.)Honjo K., van Reekum R., Verhoeff N. Alzheimer’s disease and infection: Do infectious agents contribute to progression of Alzheimer’s disease? Alzheimers Dement., 2009, Vol. 5, no. 4, pp. 348-360.Honjo K., van Reekum R., Verhoeff N. Alzheimer’s disease and infection: Do infectious agents contribute to progression of Alzheimer’s disease? Alzheimers Dement., 2009, Vol. 5, no. 4, pp. 348-360.Kuhla A., Ludwig S.C., Kuhla B., Münchc G., Vollmara B. Advanced glycation end products are mitogenic signals and trigger cell cycle reentry of neurons in Alzheimer’s disease brain. Neurobiol. Aging, 2015, Vol. 36, no. 2, pp. 753-761.Kuhla A., Ludwig S.C., Kuhla B., Münchc G., Vollmara B. Advanced glycation end products are mitogenic signals and trigger cell cycle reentry of neurons in Alzheimer’s disease brain. Neurobiol. Aging, 2015, Vol. 36, no. 2, pp. 753-761.Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Mamoshina M.V., Didkovskiy N.A. APOE gene polymorphism: the impact of ApoE4 allele on systemic inflammation and its role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 3, pp. 301-310. (Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2018-3-303-312.Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Mamoshina M.V., Didkovskiy N.A. APOE gene polymorphism: the impact of ApoE4 allele on systemic inflammation and its role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 3, pp. 301-310. (Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2018-3-303-312.Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Khailov N.A., Ogurtsov D.P., Chekulaeva E.I., Ponomareva E.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A. Immunological variants of amnestic mild cognitive impairment. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2020, Vol. 120, no. 10, pp. 60-68. (In Russ.)]Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Khailov N.A., Ogurtsov D.P., Chekulaeva E.I., Ponomareva E.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A. Immunological variants of amnestic mild cognitive impairment. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2020, Vol. 120, no. 10, pp. 60-68. (In Russ.)]Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Khailov N.A., Ogurtsov D.P., Ponomareva E.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A. Adaptive immunity, systemic inflammation and cytokine levels in patients with Alzheimer’s disease of different severity and with amnestic mild cognitive impairment. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2018, Vol. 19, no. 4, pp. 206-214. (In Russ.)]Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Khailov N.A., Ogurtsov D.P., Ponomareva E.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A. Adaptive immunity, systemic inflammation and cytokine levels in patients with Alzheimer’s disease of different severity and with amnestic mild cognitive impairment. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2018, Vol. 19, no. 4, pp. 206-214. (In Russ.)]Malashenkova I.K., Hailov N.A., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Kazanova G.V., Velichkovskiy B.B., Selesneva N.D., Fedorova Y.B., Ponomareva E.V., Kolyhalov I.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A.. Levels of proinflammatory cytokines and growth factor VEGF in patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Neurosci. Behav. Physiol., 2017, Vol. 47, no. 6, pp. 694-698.Malashenkova I.K., Hailov N.A., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Kazanova G.V., Velichkovskiy B.B., Selesneva N.D., Fedorova Y.B., Ponomareva E.V., Kolyhalov I.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A.. Levels of proinflammatory cytokines and growth factor VEGF in patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Neurosci. Behav. Physiol., 2017, Vol. 47, no. 6, pp. 694-698.Meraz-Ríos M.A., Franco-Bocanegra D., Toral Rios D., Campos-Peña V. Early onset Alzheimer’s disease and oxidative stress. Oxid. Med. Cell. Longev., 2014, Vol. 2014, 375968. doi: 10.1155/2014/375968.Meraz-Ríos M.A., Franco-Bocanegra D., Toral Rios D., Campos-Peña V. Early onset Alzheimer’s disease and oxidative stress. Oxid. Med. Cell. Longev., 2014, Vol. 2014, 375968. doi: 10.1155/2014/375968.Ortega-Madueño I., Garcia-Montojo M., Dominguez-Mozo M.I., Garcia-Martinez A., Arias-Leal A.M., Casanova I., Arroyo R., Alvarez-Lafuente R. Anti-human herpesvirus 6A/B IgG correlates with relapses and progression in multiple sclerosis. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 8, e104836. doi: 10.1371/journal.pone.0104836.Ortega-Madueño I., Garcia-Montojo M., Dominguez-Mozo M.I., Garcia-Martinez A., Arias-Leal A.M., Casanova I., Arroyo R., Alvarez-Lafuente R. Anti-human herpesvirus 6A/B IgG correlates with relapses and progression in multiple sclerosis. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 8, e104836. doi: 10.1371/journal.pone.0104836.Szczepanik A.M., Funes S., Petko W., Ringheim G. IL-4, IL-10 and IL-13 modulate A beta (1-42)-induced cytokine and chemokine production in primary murine microglia and a human monocyte cell line. J. Neuroimmunol., 2001, Vol. 113, no. 1, pp. 49-62.Szczepanik A.M., Funes S., Petko W., Ringheim G. IL-4, IL-10 and IL-13 modulate A beta (1-42)-induced cytokine and chemokine production in primary murine microglia and a human monocyte cell line. J. Neuroimmunol., 2001, Vol. 113, no. 1, pp. 49-62.Takeda S., Sato N., Morishita R. Systemic inflammation, blood-brain barrier vulnerability and cognitive/ non-cognitive symptoms in Alzheimer disease: relevance to pathogenesis and therapy. Front. Aging Neurosci., 2014, Vol. 6, 171. doi: 10.3389/fnagi.2014.00171.Takeda S., Sato N., Morishita R. Systemic inflammation, blood-brain barrier vulnerability and cognitive/ non-cognitive symptoms in Alzheimer disease: relevance to pathogenesis and therapy. Front. Aging Neurosci., 2014, Vol. 6, 171. doi: 10.3389/fnagi.2014.00171.Tan M.S., Yu J.T., Jiang T., Zhu X.C., Guan H.S., Tan L. IL12/23 p40 inhibition ameliorates Alzheimer’s disease-associated neuropathology and spatial memory in SAMP8 mice. J. Alzheimers Dis., 2014, Vol. 38, no. 3, pp. 633-646.Tan M.S., Yu J.T., Jiang T., Zhu X.C., Guan H.S., Tan L. IL12/23 p40 inhibition ameliorates Alzheimer’s disease-associated neuropathology and spatial memory in SAMP8 mice. J. Alzheimers Dis., 2014, Vol. 38, no. 3, pp. 633-646.Zou Z., Liu C., Che C., Huang H. Clinical genetics of Alzheimer’s disease. Biomed Res. Int., 2014, Vol. 2014, 291862. doi: 10.1155/2014/291862.Zou Z., Liu C., Che C., Huang H. Clinical genetics of Alzheimer’s disease. Biomed Res. Int., 2014, Vol. 2014, 291862. doi: 10.1155/2014/291862.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.