mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-ABC-2263mimmun-2417Research ArticleМАТЕРИАЛЫ ФОРУМА "ДНИ ИММУНОЛОГИИ В СПБ" 2021КОРРЕКЦИЯ АГРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ МОДУЛИРОВАННЫХ IN VITRO ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОКAGGRESSIVE BEHAVIOR CORRECTION BY THE TRANSPLANTATION OF IN VITRO MODULATED IMMUNE CELLSМарковаЕ. В.MarkovaE. V.

д.м.н., руководитель лаборатории нейроиммунологии, главный научный сотрудник,

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

PhD, MD (Medicine), Head, Neuroimmunology Laboratory, Chief Research Associate, 

630099, Novosibirsk, Yadrintsevskaya str., 14

СеренкоЕ. В.SerenkoE. V.

аспирант лаборатории нейроиммунологии,

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Postgraduate Student, Neuroimmunology Laboratory, 

630099, Novosibirsk, Yadrintsevskaya str., 14

КняжеваМ. А.KnyazhevaM. A.

младший научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии,

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Junior Research Associate, Neuroimmunology Laboratory,

630099, Novosibirsk, Yadrintsevskaya str., 14

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и фундаментальной иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian Federation202117102021234693698Copyright © Маркова Е.В., Серенко Е.В., Княжева М.А., 20212021Маркова Е.В., Серенко Е.В., Княжева М.А.Markova E.V., Serenko E.V., Knyazheva M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2417

Агрессия – серьезная биомедицинская проблема, связанная с большим процентом пациентов и отсутствием селективных корректирующих средств. Наиболее часто повышенная агрессивность наблюдается у пациентов с депрессивными расстройствами, шизофренией, реактивными психозами и расстройствами адаптации, которые, как известно, характеризуются иммунологической дисфункцией. Нейролептики достаточно широко используются в клинической практике для коррекции психомоторного возбуждения: антипсихотическое действие указанных препаратов проявляется в достижении седативного эффекта. Однако, как и другие психоактивные вещества, они обладают рядом побочных эффектов, ограничивающих их длительное использование, что ограничивает их длительное применение и определяет необходимость поиск новых подходов к коррекции аффективных расстройств. Экспериментальное моделирование агрессии – один из основных подходов к изучению ее патогенетических механизмов и поиску новых эффективных средств для терапии. Изучение патогенетических механизмов агрессии и поиск подходов к ее терапии в рамках нейроиммунного взаимодействия в настоящее время является чрезвычайно перспективными. Имеется большое количество клинических и экспериментальных данных, указывающих на взаимосвязанные изменения функциональной активности нервной и иммунной систем при агрессии. Ведущим звеном патогенетического механизма агрессии является нарушение выработки и взаимной регуляции цитокинов, нейротрансмиттеров, нейропептидов, факторов роста, гормонов, действие которых опосредуется клеточными элементами иммунной системы. Существенная роль иммунокомпетентных клеток в патогенезе агрессии, равно как и однонаправленное действие большинства психоактивных препаратов на клеточные элементы иммунной и нервной систем, позволяет рассматривать иммунокомпетентные клетки в качестве модельного объекта для воздействия на межсистемные функциональные связи для редактирования агрессивного фенотипа. Целью настоящего исследования было изучение влияния трансплантации модулированных in vitro нейролептиком иммунокомпетентых клеток на поведенческий фенотип и содержание цитокинов в головном мозге агрессивных сингенных реципиентов. Агрессивное поведение было сформировано у активных мышей-самцов (CBA × C57Bl/6) F1 в результате опыта 20-кратных побед в межцовых конфронтациях (метод парного дистантного сенсорного контакта). Спленоциты агрессивных мышей обрабатывали in vitro хлорпромазином и внутривенно вводили сингенным агрессивным реципиентам. Было продемонстрировано, что модулируемые in vitro хлорпрома зином спленоциты агрессивных мышей после трансплантации редактируют поведение агрессивных сингенных реципиентов на фоне снижения в патогенетически значимых для агрессии структурах головного мозга цитокинов IL-1β, IL-2, IL-6, IFNγ и повышения уровня IL-4. Механизмы коррекции агрессивной стратегии поведения модулированными in vitro нейролептиком иммунокомпетентными клетками обсуждаются. 

Aggression is a serious biomedical problem associated with a high percentage of patients and a lack of selective corrective agents. The most frequent increase in aggressiveness occurs in patients with depressive disorders, schizophrenia, reactive psychoses and adjustment disorders, which are known to be characterized by immunological dysfunction. Antipsychotics are widely used in the correction of psychomotor agitation; the antipsychotic effect of these drugs is manifested in the achievement of a sedative effect. However, like other psychoactive substances, they have a number of side effects that limit their long-term use and determines the need to search for new approaches to the correction of affective disorders. Experimental modeling of aggression is one of the main approaches for studying its pathogenetic mechanisms and searching for new effective therapeutic agents for the treatment. The study of the aggression pathogenetic mechanisms and the search for approaches to therapy within the framework of neuroimmune interaction is currently extremely promising. Currently, there is a large number of clinical and experimental data indicating interrelated changes in the functional activity of the nervous and immune systems during aggression. The leading links in the pathogenetic mechanism of aggression is the violation of the production and mutual regulation of cytokines, neurotransmitters, neuropeptides, growth factors, hormones, the effects of which are mediated by the cellular elements of the immune system. Given the immune cells essential role in the pathogenesis of aggression and the psychoactive substances unidirectional effect on the immune and nervous cells, make it possible to consider immune cells as model objects for influencing the intersystem functional relationship in order to edit the aggressive phenotype. The aim of the study was to investigate the effect of in vitro neuroleptic-modulated immune cells transplantation on behavioral phenotype and brain cytokines in aggressive syngeneic recipients. Aggressive behavior was formed in active male mice (CBA × C57Bl/6) F1 as a result of the experience of 20- fold victories in inter-male confrontations (distant sensory contact model). Aggressive mice splenocytes were treated in vitro with chlorpromazine and intravenously injected to syngeneic aggressive recipients. It has been demonstrated that modulated in vitro by chlorpromazine splenocytes of aggressive mice after transplantation edit the syngeneic aggressive recipient’s behavior against the background of a decrease in cytokines IL-1β, IL-2, IL-6, IFNγ and an increase in IL-4 in pathogenetically significant for aggression brain structures. The mechanisms of the aggressive behavior correcting effect of modulated immune cells are discussed. 

агрессивное поведениеиммунокомпетентные клеткихлорпромазинструктуры головного мозгацитокиныaggressive behaviorimmune cellschlorpromazinebrain structurescytokinesReferencesAlperina E., Idova G., Zhukova E., Zhanaeva S., Kozhemyakina R. Cytokine variations within brain structures in rats selected for differences in aggression. Neurosci. Lett., 2019, Vol. 692, pp. 193-198.Alperina E., Idova G., Zhukova E., Zhanaeva S., Kozhemyakina R. Cytokine variations within brain structures in rats selected for differences in aggression. Neurosci. Lett., 2019, Vol. 692, pp. 193-198.Clark S.M., Vaughn C.N., Soroka J.A., Li X., Tonelli L.H. Neonatal adoptive transfer of lymphocytes rescues social behavior during adolescence in immune-deficient mice. Eur. J. Neurosci., 2018, Vol. 47, pp. 968-978.Clark S.M., Vaughn C.N., Soroka J.A., Li X., Tonelli L.H. Neonatal adoptive transfer of lymphocytes rescues social behavior during adolescence in immune-deficient mice. Eur. J. Neurosci., 2018, Vol. 47, pp. 968-978.Dantzer R. Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiol. Rev., 2018, Vol. 98, no. 1. pp. 477-504.Dantzer R. Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiol. Rev., 2018, Vol. 98, no. 1. pp. 477-504.de Miguel Z., Vegas O., Garmandia L., Arregi A., Beitia G., Azpiroz A. Behavioral coping strategies in response to social stress are associated with distinct neuroendocrine, monoaminergic and immune response profiles in mice. Behav. Brain Res., 2011, Vol. 225, no. 2, pp. 554-561.de Miguel Z., Vegas O., Garmandia L., Arregi A., Beitia G., Azpiroz A. Behavioral coping strategies in response to social stress are associated with distinct neuroendocrine, monoaminergic and immune response profiles in mice. Behav. Brain Res., 2011, Vol. 225, no. 2, pp. 554-561.Idova G., Alperina E., Plyusnina I., Gevorgyan M., Zhukova E., Konoshenko M., Kozhemyakina R., Wang S.W. Immune reactivity in rats selected for the enhancement or elimination of aggressiveness towards humans. Neurosci. Lett., 2015, Vol. 609, pp. 103-108.Idova G., Alperina E., Plyusnina I., Gevorgyan M., Zhukova E., Konoshenko M., Kozhemyakina R., Wang S.W. Immune reactivity in rats selected for the enhancement or elimination of aggressiveness towards humans. Neurosci. Lett., 2015, Vol. 609, pp. 103-108.Idova G.V., Markova E.V., Gevorgyan M.M., Al’perina E.L., Zhukova E.N. Changes in Production of Cytokines by C57Bl/6J Mouse Spleen during Aggression Provoked by Social Stress. Bull. Exp. Biol. Med., 2016, Vol. 160, no. 5, pp. 679-682.Idova G.V., Markova E.V., Gevorgyan M.M., Al’perina E.L., Zhukova E.N. Changes in Production of Cytokines by C57Bl/6J Mouse Spleen during Aggression Provoked by Social Stress. Bull. Exp. Biol. Med., 2016, Vol. 160, no. 5, pp. 679-682.Markova E.V. Immune system and higher nervous activity. Mechanisms of neuroimmune interactions in the implementation and regulation of behavioral responses. Saarbrücken, 2012. (In Russ.)Markova E.V. Immune system and higher nervous activity. Mechanisms of neuroimmune interactions in the implementation and regulation of behavioral responses. Saarbrücken, 2012. (In Russ.)Markova E.V., Knyazheva M.A., Amstislavskaya T.G. Nervous system functional activity modulation in experimental animals with aggressive-like behavior by the transplantation of immune cells treated in vitro with neuroleptics. Russian Journal of Immunology, 2016. Vol. 10 (19), no. 2-1, pp. 136-138. (In Russ.)Markova E.V., Knyazheva M.A., Amstislavskaya T.G. Nervous system functional activity modulation in experimental animals with aggressive-like behavior by the transplantation of immune cells treated in vitro with neuroleptics. Russian Journal of Immunology, 2016. Vol. 10 (19), no. 2-1, pp. 136-138. (In Russ.)Markova E.V., Knyazheva M.A., Kozlov V.A. Cellular mechanisms of neuroimmune interactions in the regulation of the exploratory behavior. Siberian Bulletin of Psychiatry and Narcology, 2013, no. 1 (76), pp. 49-52. (In Russ.)Markova E.V., Knyazheva M.A., Kozlov V.A. Cellular mechanisms of neuroimmune interactions in the regulation of the exploratory behavior. Siberian Bulletin of Psychiatry and Narcology, 2013, no. 1 (76), pp. 49-52. (In Russ.)Markova E.V., Knyazheva M.A., Ryumina T.V., Kozlov V.A. Immune cells functioning features in individuals with aggressive – and depressive – like behaviors. In the World of Scientific Discoveries, Series B, 2014, Vol. 2, no. 2, pp. 45-55.Markova E.V., Knyazheva M.A., Ryumina T.V., Kozlov V.A. Immune cells functioning features in individuals with aggressive – and depressive – like behaviors. In the World of Scientific Discoveries, Series B, 2014, Vol. 2, no. 2, pp. 45-55.Markova E., Knyazheva M., Shushpanova T. Neuroleptic effect in aggressive mice after the transplantation of immune cells treated in vitro with chlorpromazine. Eur. Psychiatry, 2016, Vol. 33, no. S, p. S263.Markova E., Knyazheva M., Shushpanova T. Neuroleptic effect in aggressive mice after the transplantation of immune cells treated in vitro with chlorpromazine. Eur. Psychiatry, 2016, Vol. 33, no. S, p. S263.Nemets V.V., Vinogradova E.P. Stress and neurobiology of coping styles. National Psychological Journal, 2017, no. 2, pp, 59-72. (In Russ.)Nemets V.V., Vinogradova E.P. Stress and neurobiology of coping styles. National Psychological Journal, 2017, no. 2, pp, 59-72. (In Russ.)Straub R.H., Cutolo M. Psychoneuroimmunology-developments in stress research. Wien Med. Wochenschr, 2018, Vol. 168, no. 3-4, pp. 76-84.Straub R.H., Cutolo M. Psychoneuroimmunology-developments in stress research. Wien Med. Wochenschr, 2018, Vol. 168, no. 3-4, pp. 76-84.Takahashi A., Flanigan M.E., Bruce S., McEwen B.S., Russo S.J. Aggression, social stress, and the immune system in humans and animal models. Front. Behav. Neurosci., 2018, Vol. 12, 56. doi: 10.3389/fnbeh.2018.00056.Takahashi A., Flanigan M.E., Bruce S., McEwen B.S., Russo S.J. Aggression, social stress, and the immune system in humans and animal models. Front. Behav. Neurosci., 2018, Vol. 12, 56. doi: 10.3389/fnbeh.2018.00056.WHO. Injuries and violence: the facts. Geneva: World Health Organization, 2014. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/149798/9789241508018_eng.pdf;jsessionid=7A15783599B837BDE53E41AD B312B564?sequence=1.WHO. Injuries and violence: the facts. Geneva: World Health Organization, 2014. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/149798/9789241508018_eng.pdf;jsessionid=7A15783599B837BDE53E41AD B312B564?sequence=1.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.