mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-FOS-2341mimmun-2341Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОсобенности системной продукции цитокинов при болезни Бехчета, протекающей в ассоциации с увеитом и без глазных пораженийFeatures of systemic cytokine production in Behcet's disease associated with uveitis without ocular lesionsСорожкинаЕ. С.SorozhkinaE. S.

Сорожкина Екатерина Сергеевна — научный сотрудник, отдел иммунологии и вирусологии.

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19.

Тел.: 8 (962) 922-69-43.

Ekaterina S. Sorozhkina - Research Associate, Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases.

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19.

Phone: 7 (962) 922-69-43.

skai6@mail.ruКричевскаяГ. И.KrichevskayaG. I.

Кричевская Галина Исааковна — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии.

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19.

Galina I. Krichevskaya - PhD (Medicine), Leading Research Associate, Department of Immunology and Virology, Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases.

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19.

skai6@mail.ruБалацкаяН. В.BalatskayaN. V.

Балацкая Наталья Владимировна — кандидат биологических наук, начальник отдела иммунологии и вирусологии.

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19.

Natalia V. Balatskaya - PhD (Biology), Head, Department of Immunology and Virology, Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases.

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19.

skai6@mail.ruКуликоваИ. Г.KulikovaI. G.

Куликова Ирина Геннадиевна — старший научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии.

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19.

Irina G. Kulikova - Senior Research Associate, Department of Immunology and Virology, Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases.

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19.

skai6@mail.ruАндрюшинА. Е.AndryushinA. E.

Андрюшин Александр Евгеньевич — научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии.

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19.

Alexander E. Andryushin - Research Associate, Department of Immunology and Virology, Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases.

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19.

skai6@mail.ruДавыдоваГ. А.DavidovaG. A.

Давыдова Галина Анатольевна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела патологии сетчатки, врач-офтальмолог.

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19.

Galina A. Davidova - PhD (Medicine), Leading Research Associate, Clinical Ophthalmologist, Department of Retinal and Optic Nerve Disorders, Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases.

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19.

skai6@mail.ruЛисицынаТ. А.LisitsynaT. A.

Лисицына Татьяна Андреевна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории сосудистой ревматологии.

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19.

Tatiana A. Lisitsyna - PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Vascular Rheumatology, V. Nasonovа Research Institute of Rheumatology.

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19.

skai6@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца Министерства здравоохранения РФРоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye DiseasesRussian FederationНаучно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. НасоновойРоссияV. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian Federation20211511202123510791088Copyright © Сорожкина Е.С., Кричевская Г.И., Балацкая Н.В., Куликова И.Г., Андрюшин А.Е., Давыдова Г.А., Лисицына Т.А., 20212021Сорожкина Е.С., Кричевская Г.И., Балацкая Н.В., Куликова И.Г., Андрюшин А.Е., Давыдова Г.А., Лисицына Т.А.Sorozhkina E.S., Krichevskaya G.I., Balatskaya N.V., Kulikova I.G., Andryushin A.E., Davidova G.A., Lisitsyna T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2341

Болезнь Бехчета (ББ) — системное заболевание, основу которого составляет хронический васкулит. В патогенезе ББ важную роль играет гиперактивность врожденного и адаптивного иммунитета. Увеит возникает у 30-70% больных, часто рецидивирует и значительно снижает зрительные функции. Цель исследования — изучить особенности системной продукции иммуномедиаторов у пациентов с ББ в зависимости от наличия и активности увеита. 116 пациентов с ББ разделены на 3 группы: 1 (n = 41) — активный увеит (УА), 2 (n = 64) — увеит в ремиссии (УР), 3 (n = 11) — без увеита (БУ). Контрольная группа (КГ) — 34 условно здоровых человека. В сыворотке крови (СК) определяли частоту выявления (%) и содержание (пг/мл) IL- 1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12p70, IL-13, IL-18, IFNγ, CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL5/RANTES, CCL11/Eotaxin, CXCL1/GRO-α, CXCL8/IL-8, CXCL10/IP-10, CXCL12/SDF-1α, GM-CSF, TNFα (мультиплексный анализ, MAGPIX (Luminex Corp., США), наборы Procarta Plex™ “Human Th1/Th2&Chemokine Panel 20 plex” (Bioscience, Австрия); и TGF-β1, TGF-β2 (ИФА, тест-системы АО «Вектор-Бест»).

У всех больных с ББ в СК в сравнении с КГ достоверно повышалась частота выявления CXCL1/ GRO -а (но не его уровень). У пациентов 1-й и 2-й групп по сравнению с КГ повышались также частота выявления и содержание IL-6, IL-8. В отличие от больных УА и БУ в группе УР достоверно чаще по сравнению с КГ выявлялся IL-4. У пациентов БУ отмечено существенное повышение частоты выявления только CXCL1/GRO-α, уровень иммуномедиаторов не увеличивался. В сравнении с группой УА у пациентов БУ существенно уменьшалась концентрация IFNγ, MCP-1, IP-10, MIP-1α, SDF-1α, TGF-β1; у больных УР дополнительно снижалась концентрация IL-18, Eotaxin, GRO-α, RANTES, TGF-β2.

Полученные результаты свидетельствуют о важной роли ангиогенных и провоспалительных хемокинов и цитокинов в патогенезе увеитов, ассоциированных с ББ, наличии дисбаланса в продукции разных иммуномедиаторов. Значимое повышение частоты и уровня системной продукции IL-6 и IL-8 у пациентов не только с УА, но и с УР может быть обусловлено длительно сохраняющимся после купирования клинических симптомов слабым интраокулярным воспалением, возможно нуждающимся в терапевтической коррекции.

Behcet's disease (BD) is a systemic disease underlyed by chronic vasculitis. Hyperactivity of innate and adaptive immunity plays important role in its pathogenesis. Uveitis occurs in 30-70% of the patients, often recurring and reducing visual function. The objective of our work was to study the features of systemic production of immune mediators in BD patients, depending on presence and activity of uveitis. 116 BD patients were divided into 3 groups: (1) 41 patients with active uveitis (UA), (2) 64 subjects with uveitis remission (UR), (3) 11 uveitis-free BD patients (WU). Control group (CG) comprised 34 conditionally healthy people. Detection rate (%) and contents (pg/ml) were measured for IL-1β IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12p70, IL-13, IL-18, IFNγ, CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL5/RANTES, CCL11/Eotaxin, СXCL1/GRO-α, CXCL8/IL-8, CXCL10/IP-10, CXCL12/SDF-1α, GM-CSF, TNFα in blood serum by means of multiplex analysis using MAGPIX analyzer (Luminex Corp., USA), Procarta Plex “Human Th1/Th2&Chemokine Panel 20 plex” kits (Bioscience, Austria). TGF-P1, TGF-P2 levels were assayed by ELISA-test (“Vfector-Best”). All the BD patients showed high detection rates of CXCL1/GRO-α (but not its level) in comparison with CG. Detection rate and levels of IL-6, IL-8 were increased in 1st and 2nd BD groups, compared to CG. In UR, unlike UA and WU groups, IL-4 was detected more often than in CG. WU patients showed increased detection rate of only CXCL1/GRO -α. When compared with UA, WU patients had lower serum concentrations of IFNγ, MCP-1, IP-10, MIP-1a, SDF-1α, TGF-β1; UR patients also showed decreased serum levels of IL-18, Eotaxin, GRO-α, RANTES, TGF-β2. Our results indicate the importance of angiogenic and proinflammatory chemokines and cytokines in pathogenesis of BD uveitis, as well as imbalanced production of various immunomediators. Higher detection rates and levels of IL-6 and IL-8 in UA and UR patients may result from weak persistent intraocular inflammation, even upon relief of clinical symptoms, thus, probably, requiring therapeutic correction.

болезнь Бехчетацитокиныхемокиныувеит активныйувеит в ремиссииBehcet's diseasecytokineschemokinesactive uveitisuveitis remissionReferencesЛисицына Т.А., Алекберова З.С., Голоева Р.Г., Давыдова Г.А. Болезнь Бехчета: клинические проявления, современные принципы диагностики и терапии // Научно-практическая ревматология, 2019. Т. 57, № 5. С. 553-563.Lisitsyna TA, Alekberova ZS, Goloeva RG, Davydova GA. Behcet's disease: clinical manifestations, current principles of diagnosis and therapy. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(5):553-563 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2019-553-563Москалев А.В., Рудой А.С., Апчел А.В., Зуева В.О., Казымова О.Э. Особенности биологии трансформирующего ростового фактора В и иммунопатология // Вестник Российской военно-медицинской академии, 2016. Т. 2, № 54. С. 206-216.Moskalev A.V., Rudoy A.S., Apchel A.V., Zueva V.O., Kazimova O.E. Features of biology of transforming growth factor β and immunopathology. Vestnik rossiyskoy voyenno-meditsinskoy akademii = Vestnik of Russian military medical Academy, 2016, Vol.2, no.54, pp.206-216 (In Russ.)Прохорова О.В., Олина А.А., Толибова Г.Х., Траль Т.Г. Стромальный клеточный фактор роста: пато-морфологический и клинический потенциал // РМЖ. Мать и дитя, 2020. Т. 3, № 3. С.198-204.Prokhorova O.V., Olina A.A., Tolibova G.Kh., Tral’ T.G. Stromal cell-derived factor: pathological and clinical potentialities. RMZH. Mat' i ditya = Russian Journal of Woman and Child Health, 2020,Vol.3, no.3, pp.198–204. (In Russ.)Сорожкина Е.С., Балацкая Н.В., Давыдова Г.А., Лисицына Т.А. Скрининг цитокинов в сыворотке крови больных с поражением глаз при болезни Бехчета // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, Специальный выпуск. С. 225. doi.: 10.15789/1563-0625-2017-0.Sorozhkina E.S., Balatskaya N.V., Davidova G.I., Lisitsyna T.A. Cytokine screen in serum of BD patients with eye lesions. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology, 2017, Vol.19, Special edition, p. 225. (In Russ.)Akkurt Z.M., Bozkurt M., Uçmak D., Yüksel H., Uçak H., Sula B., Gürsel Özkurt Z., Yildiz M., Akdeniz D., Arica M. Serum cytokine levels in Behçet’s disease. J. Clin. Lab. Anal., 2015, Vol. 29, no. 4, pp. 317-320.Akkurt ZM, Bozkurt M, Uçmak D, Yüksel H, Uçak H, Sula B, Gürsel Özkurt Z, Yildiz M, Akdeniz D, Arica M. Serum Cytokine Levels in Behçet's Disease. J Clin Lab Anal. 2015 Jul;29(4):317-20. doi: 10.1002/jcla.21772.Bechara C., Chai H., Lin P.H., Yao Q., Chen C. Growth related oncogene-alpha (GRO-alpha): roles in atherosclerosis, angiogenesis and other inflammatory conditions. Med. Sci. Monit., 2007, Vol. 13, no. 6, RA87-90.Bechara C, Chai H, Lin PH, Yao Q, Chen C. Growth related oncogene-alpha (GRO-alpha): roles in atherosclerosis, angiogenesis and other inflammatory conditions. Med Sci Monit. 2007 Jun;13(6):RA87-90. PMID: 17534244Durmazlar S.P., Ulkar G.B., Eskioglu F., Tatlican S., Mert A., Akgul A. Significance of serum interleukin-8 levels in patients with Behcet's disease: high levels may indicate vascular involvement. Int. J. Dermatol., 2009, Vol. 48, no. 3, pp. 259-264.Durmazlar SP, Ulkar GB, Eskioglu F, Tatlican S, Mert A, Akgul A. Significance of serum interleukin-8 levels in patients with Behcet's disease: high levels may indicate vascular involvement. Int J Dermatol. 2009 Mar;48(3):259-64. doi: 10.1111/j.1365-4632.2009.03905.x.Erdem H., Pay S., Serdar M., Simşek I., Dinç A., Muşabak U., Pekel A., Turan M. Different ELR (+) angiogenic CXC chemokine profiles in synovial fluid of patients with Behçet’s disease, familials Mediterranean fever, rheumatoid arthritis, and osteoarthritis. Reumatol. Int., 2005, Vol. 26, no. 2, pp. 162-167.Erdem H, Pay S, Serdar M, Simşek I, Dinç A, Muşabak U, Pekel A, Turan M. Different ELR (+) angiogenic CXC chemokine profiles in synovial fluid of patients with Behçet’s disease, familials Mediterranean fever, rheumatoid arthritis, and osteoarthritis. Reumatol Int. 2005;26(2):162-167. doi: 10.1007/s00296-004-0524-3Ksiaa I., Abroug N., Kechida M., Zina S., Jelliti B., Khochtali S., Attia S., Khairallah M. Eye and Behcet's disease. J. Fr. Ophtalmol., 2019, Vol. 42, no. 4, pp. e133-e146.Ksiaa I, Abroug N, Kechida M, Zina S, Jelliti B, Khochtali S, Attia S, Khairallah M. Eye and Behçet's disease. J Fr Ophtalmol. 2019 Apr;42(4):e133-e146. doi: 10.1016/j.jfo.2019.02.002.Lisi S., Sisto M., Lofrumento D.D., d’Amore M., de Lucro R., Ribatti D. A potential role of the GRO-a/ CXCR2 system in Sjögren’s syndrome: regulatory effects of pro-inflammatory cytokines. Histochem. Cell Biol., 2013, Vol. 139, no. 2, pp. 371-379.Lisi S, Sisto M, Lofrumento DD, D'Amore M, De Lucro R, Ribatti D. A potential role of the GRO-α/CXCR2 system in Sjögren's syndrome: regulatory effects of pro-inflammatory cytokines. Histochem Cell Biol. 2013 Feb;139(2):371-9. doi: 10.1007/s00418-012-1035-z.Lopalco G., Lucherini O.M., Vitale A., Talarico R., Lopalco A., Galeazzi M., Lapadula G., Cantarini L., Iannone F. Putative role of serum amyloid-A and proinflammatory cytokines as biomarkers for behcet's disease. Medicine (Baltimore), 2015, Vol. 94, no. 42, e1858. doi: 10.1097/MD.0000000000001858.Lopalco G, Lucherini OM, Vitale A, Talarico R, Lopalco A, Galeazzi M, Lapadula G, Cantarini L, Iannone F. Putative Role of Serum Amyloid-A and Proinflammatory Cytokines as Biomarkers for Behcet's Disease. Medicine (Baltimore). 2015; 94(42):e1858. doi: 10.1097/MD.0000000000001858.Mendes-Frias A., Santos-Lima B., Furtado D.Z.S., Ruperes F.J., Assunçāo A., Matias M.J., Gomes V, Gaifem J., Barbas G., Castro A.G., Capela C., Silvestre R. Dysregulation of glycerophospholipid metabolism during Behcet's disease contributes to a pro-inflammatory phenotype of circulating monocytes. J. Transl. Autoimm., 2020, Vol. 3, 10056. doi: 10.1016/j.jtautj.2020.1000561Mendes-Frias A, Santos-Lima B., Furtado D.Z.S., Ruperes F.J., Assunçāo A., Matias M.J., Gomes V., Gaifem J., Barbas G., Castro A.G., Capela C., Silvestre R. Dysregulation of glycerophospholipid metabolism during Behçet’s disease contributes to a pro-inflammatory phenotype of circulating monocytes. Journal of Translational Autoimmunity. 2020; 3: 10056. http://doi.org/10.1016/j.jtautj.2020.100056Mesquida M., Molins B., Llorenç V., Sainz de la Maza M., Hernandez M.V., Espinosa G., Adán A. Proinflammatory cytokines and C-reactive protein in uveitis associated with Behçet’s disease. Mediators Inflamm., 2014, 396204. doi:org/10.1155/2014/396204.Mesquida, M., Molins, B., Llorenç, V., Sainz de la Maza, M., Hernandez, M. V., Espinosa, G., & Adán, A. (2014). Proinflammatory cytokines and C-reactive protein in uveitis associated with Behçet's disease. Mediators of inflammation, 2014, 396204. https://doi.org/10.1155/ 2014/396204Sadeghi A., Davatchi F., Shahram F., Karimimoghadam A., Alikhani M., Pezeshgi A., Mazloomzadeh S., Sadeghi-Abdollahi B., Asadi-Khiavi M. Serum profiles of cytokines in Behcet's disease. J. Clin. Med., 2017, Vol. 6, no. 5, 49. doi: 10.3390/jcm6050049Sadeghi A, Davatchi F, Shahram F, Karimimoghadam A, Alikhani M, Pezeshgi A, Mazloomzadeh S, Sadeghi-Abdollahi B, Asadi-Khiavi M. Serum Profiles of Cytokines in Behcet's Disease. J Clin Med. 2017 May 2;6(5):49. doi: 10.3390/jcm6050049Tong B., Liu X., Xiao J., Su G. Immunopathogenesis of Behcet's disease. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 665. doi: 10.3389/fimmu.2019.00665.Tong, B., Liu, X., Xiao, J., & Su, G. (2019). Immunopathogenesis of Behcet's Disease. Frontiers in immunology, 10, 665. https://doi.org/ 10.3389/fimmu. 2019. 006651Türkçüoğlu P., Arat Y.O., Kan E., Kan E.K., Chaudhry I.A., Koca S., Çeliker Ü., İlhan N. Association of disease activity with serum and tear IL-2 levels in Behçet disease. Ocul. Immunol. Inflamm., 2016, Vol. 24, no. 3, pp. 313-318.Türkçüoğlu P, Arat YO, Kan E, Kan EK, Chaudhry IA, Koca S, Çeliker Ü, İlhan N. Association of Disease Activity with Serum and Tear IL-2 Levels in Behçet Disease. Ocul Immunol Inflamm. 2016 Jun;24(3):313-8. doi: 10.3109/09273948.2014.1003661

The authors declare that there are no conflicts of interest present.