mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-OOS-2323mimmun-2323Research ArticleТОЧКА ЗРЕНИЯVIEWPOINTИсходы сепсиса: новый взгляд на старые проблемыOutcomes of sepsis: a new look at old problemsСавочкинаА. Ю.SavochkinaA. Yu.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики.

Челябинск

Savochkina A.Yu., PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Microbiology, Virology, Immunology and Clinical Laboratory Diagnostics.

Chelyabinsk

https://orcid.org/0000-0003-0658-7626ПыховаЛ. Р.PykhovaL. R.

Любовь Романовна Пыхова – cтарший лаборант центральной научно-исследовательской лаборатории.

454092, Челябинск, ул. Воровского, 64. Тел.: 8 (904) 307-50-09

Pykhova Lubov R. - Senior Laboratory Assistant, Central Research Laboratory.

454092, Chelyabinsk, Vorovsky str., 64. Phone: 7 (904) 307-50-09

lyubov_pykhova@mail.ruАбрамовскихО. С.AbramovskikhO. S.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики.

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Microbiology, Virology, Immunology and Clinical Laboratory Diagnostics.

Chelyabinsk

ЧетвернинаЕ. А.ChetverninaE. A.

Старший преподаватель кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики.

Челябинск

Senior Lecturer, Department of Microbiology, Virology, Immunology and Clinical Laboratory Diagnostics.

Chelyabinsk

ПолторакА. Е.PoltorakA. E.

Врач-хирург хирургического отделения.

Челябинск

Operating Surgeon, Department of Surgery No. 1.

Chelyabinsk

ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФРоссияSouth Ural State Medical UniversityRussian FederationГБУЗ Челябинская областная клиническая больницаРоссияChelyabinsk Regional Clinical HospitalRussian Federation202213072022243641646Copyright © Савочкина А.Ю., Пыхова Л.Р., Абрамовских О.С., Четвернина Е.А., Полторак А.Е., 20222022Савочкина А.Ю., Пыхова Л.Р., Абрамовских О.С., Четвернина Е.А., Полторак А.Е.Savochkina A.Y., Pykhova L.R., Abramovskikh O.S., Chetvernina E.A., Poltorak A.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2323

Инфекции представляют собой распространенную проблему со здоровьем у людей всех возрастов. Обычно в ответ на инфекцию развивается местная реакция, и лечение не требуется. Однако иногда реакция на инфекцию неадекватна и может привести к дисфункции органа; это состояние, известное как сепсис. Патофизиология сепсиса многофакторная, и в развитии патологических процессов, сопутствующих сепсису, иммунная система принимает самое непосредственное участие. Дисрегуляторные нарушения при сепсисе могут наблюдаться в частности со стороны работы иммунной системы и непосредственно врожденного иммунитета, так как именно он является первой линией защиты нашего организма. Нейтрофильным грaнулоцитам в настоящее время отводится важная роль в развитии и поддержании воспалительных прoцессов, что обусловлено продукцией ими различных мeдиаторов воспаления. При этом на разных стадиях патогенеза иммунные факторы и механизмы выступают как в качестве генератора и исполнителя реакций повреждения, так и как основные составляющие защитных реакций организма. Неконтролируемый выброс эндогенных медиаторов воспаления, индуцируемый микроорганизмами, и недостаточность механизмов, ограничивающих их повреждающее действие, являются взаимопотенциирующими причинами органной дисфункции. Следовательно, дисфункция иммунной системы может развиваться и углубляться в процессе реализации любой неадекватной стратегии реагирования организма на воздействие инфекционного возбудителя. Целью исследования стало изучение спектра микроорганизмов, уровня нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ), PAD4, IL-6, IL-8 и их корреляций у больных с сепсисом и септическим шоком в зависимости от исхода заболевания. В исследование включены 44 пациента с сепсисом и септическим шоком и 20 условно здоровых доноров. У пациентов проводили забор цельной периферической крови из локтевой вены в динамике с момента постановки диагноза до исхода. Проведены микробиологические и иммунологические исследования. Полученные данные были обработаны в статистическом пакете SPSS Statistic 23.0. Развитие септических состояний сопровождается существенным изменением уровня исследуемых иммунологических показателей (НВЛ, IL-6, IL-8 и PAD4), токсичность ферментов лизосом и метаболитов кислорода, присутствующих в нейтрофильных внеклеточных ловушках, ведет к повреждению эндотелия, появлению очагов внутрисосудистого воспаления, что наряду с действием микроорганизмов и их тoксинов приводит к развитию пoлиорганной недостаточности и наступлению смерти, высокие значения которых, вероятнее всего, приведут к летальному исходу.

Infections represent a common health problem in people at any age. Usually, a local reaction develops in response to the infection, and intensive treatment is not required. However, sometimes the response to infection is inadequate and may lead to organ dysfunction; such condition is defined as septic state. The pathophysiology of sepsis is multifactorial, and the immune system is directly involved in development of pathological processes accompanying septic conditions. Dysregulatory disorders in sepsis may be observed, in particular, those affecting immune system and, immediately, innate immunity, which presents the first line of immune defense. Currently, neutrophilic granulocytes are considered important players in development and maintenance of inflammatory processes, which is due to their ability to produce various inflammatory mediators. At the same time, at different stages of pathogenesis, immune factors and mechanisms act both as a generating factors and effectors of damage reactions, as well as the main components of the defense responses. Uncontrolled release of endogenous inflammatory mediators induced by microorganisms, and lack of damagelimiting mechanisms mutually synergize when promoting the organ dysfunction. Hence, dysfunction of the immune system may develop and deepen upon any inappropriate strategy of response to distinct infectious pathogen. The aim of our study was to assess the spectrum of microorganisms, levels of neutrophilic extracellular traps (NVL), PAD4, IL-6, IL-8 and their correlations in the patients with sepsis and septic shock, depending on the outcome of the disease. The study included 44 patients with sepsis and septic shock, and 20 apparently healthy donors. Peripheral blood samples were taken from the ulnar vein serially in dynamics, from the moment of diagnosis to clinical outcome. Microbiological and immunological studies have been carried out. The obtained data were processed with “SPSS Statistic 23.0” software. Development of septic conditions was found to be accompanied by a significant changes in the levels of studied immunological parameters (NLV, IL-6, IL-8 and PAD4). Toxicity of lysosomal enzymes and oxygen metabolites present in neutrophilic extracellular traps leads to endothelial damage, appearance of focal intravascular inflammation, which, along with damaging effects of microorganisms and their toxins, leads to development of organ failure and onset. High burden   of these factors is most likely to cause lethal outcomes.

сепсиссептический шокнейтрофильные внеклеточные ловушкиPAD4Acinetobacter baumanniiIL-6IL-8sepsisseptic shockneutrophil extracellular trapsPAD4A. baumanniiIL-6IL-8ReferencesГолуб И.Е., Сорокина Л.В., Нетесин Е.С. Сепсис: определение, диагностическая концепция, патогенез и интенсивная терапия: Учебное пособие. Иркутск: ИГМУ, 2015. 47 с.Golub I.E., Sorokina L.V., Netesin E.S. Sepsis: definition, diagnostic concept, pathogenesis and intensive care: a study guide]. Irkutsk: Irkutsk State Medical University, 2015. 47 p.Долгушин И.И., Торопова Л.Р., Савочкина А.Ю., Абрамовских О.С., Привалова Г.Р. Оценка функциональной активности нейтрофилов периферической крови у больных с сепсисом на первые сутки после постановки диагноза // Российский иммунологический журнал, 2015. Т. 9, № 18. С. 22-23.Dolgushin.I.I., Toropova L.R., Savochkina A.Yu., Abramovskikh O.S., Privalova G.R. Determination of the functional activity of peripheral blood neutrophils from septic patients on first day of diagnostics. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2015, Vol. 9, no. 18, pp. 22-23. (In Russ.)Долгушин И.И., Торопова Л.Р., Савочкина А.Ю., Абрамовских О.С., Четвернина Е.А., Полторак А.Е. Динамика изменения показателей функциональной активности нейтрофилов у больных сепсисом с неблагоприятным исходом // Российский иммунологический журнал, 2017. Т. 11 (20), № 2. С. 295-296.Dolgushin I.I., Toropova L.R., Savochkina A.Yu., Abramovskikh O.S., Chetvernina E.A., Poltorak A.E. Dynamics of changes functional parameters of neutrophils in septic patients with a faroble outcome. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2017, Vol. 11 (20), no. 2, pp. 295-296. (In Russ.)Меняйло М.Е., Малащенко В.В., Шмаров В.А., Газатова Н.Д., Мелащенко О.Б., Гончаров А.Г., Селедцова Г.В., Селедцов В.И. Интерлейкин-8 способен поддерживать провоспалительную активность моноцитов (макрофагов) человека // Гены и Клетки, 2018. Т. XIII, № 1. С. 65-69.Menyailo M.E., Malashchenko V.V., Shmarov V.A., Gazatova N.D., Melashchenko O.B., Goncharov A.G., Seledtsova G.V., Seledtsov V.I. Interleukin-8 is able to promote pro-inflammatory activity of human monocytes (macrophages). Geny i Kletki = Genes and Cells, 2018, Vol. XIII, no. 1, pp. 65-69. (In Russ.)Савочкина А.Ю., Пыхова Л.Р., Абрамовских О.С., Полторак А.Е., Четвернина Е.А. Сравнительный анализ показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови у больных с сепсисом в зависимости от исхода // Российский иммунологический журнал, 2018. Т. 12, № 21. С. 407-411.Savochkina A.Yu., Pykhova L.R., Abramovskikh O.S., Poltorak A.E., Chetvernina E.A. Comparative analysis of the indicators of the functional activity of neutrophils peripheral blood in patients with sepisis depending on the exodusion. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2018, Vol. 12, no. 21, pp. 407-411. (In Russ.)Савочкина А.Ю., Пыхова Л.Р., Абрамовских О.С., Четвернина Е.А., Полторак А.Е. Способ обнаружения внеклеточной ДНК в цельной периферической крови: Патент № 2715557 C1 Российская Федерация, МПК G01N 33/48, G01N 1/30, G06M 11/00. Способ обнаружения внеклеточной ДНК в цельной периферической крови: № 2019119629: заявл. 24.06.2019: опубл. 02.03.2020.Savochkina A.Yu., Pykhova L.R., Abramovskikh O.S., Chetvernina E.A., Poltorak A.E. Method for detection of extracellular dna in whole peripheral blood: patent. 2020. No. 2715557.Akchurin O., Patino E., Dalal V., Meza K., Bhatia D., Brovender S., Zhu Y., Cunningham-Rundles S., Perelstein E., Kumar J., Rivella S., Mary E. ChoiInterleukin-6 contributes to the development of anemia in juvenile CKD. Kidney Int. Rep., 2019, Vol. 4, no. 3, pp. 470-483.Akchurin O., Patino E., Dalal V., Meza K., Bhatia D., Brovender S., Zhu Y., Cunningham-Rundles S., Perelstein E., Kumar J., Rivella S., Mary E. ChoiInterleukin-6 contributes to the development of anemia in juvenile CKD. Kidney Int. Rep., 2019, Vol. 4, no. 3, pp. 470-483.Angus DC., van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N. Engl. J. Med., 2013, Vol. 369, no. 9, pp. 840-851.Angus DC., van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N. Engl. J. Med., 2013, Vol. 369, no. 9, pp. 840-851.Anzilotti C., Pratesi F., Tommasi C., Migliorini P. Peptidylarginine deiminase 4 and citrullination in health and disease. Autoimmun. Rev., 2010, Vol. 9, no. 3, pp. 158-160.Anzilotti C., Pratesi F., Tommasi C., Migliorini P. Peptidylarginine deiminase 4 and citrullination in health and disease. Autoimmun. Rev., 2010, Vol. 9, no. 3, pp. 158-160.Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler D., Uhlemann Y., Weiss DS., Weinrauch Y., Zychlinsky F. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science, 2004, Vol. 303, pp. 1532-1535.Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler D., Uhlemann Y., Weiss DS., Weinrauch Y., Zychlinsky F. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science, 2004, Vol. 303, pp. 1532-1535.de Jong E., van Oers J.A., Beishuizen A., Vos P., Vermeijden W.J., Haas L.E., Loef B.G., Dormans T., van Melsen G.C., Kluiters Y.C., Kemperman H., van den Elsen M.J., Schouten J.A., Streefkerk J.O., Krabbe H.G., Kieft H., Kluge G.H., van Dam V.C., van Pelt J., Bormans L., Otten M.B., Reidinga A.C., Endeman H., Twisk J.W., van de Garde E.M.W., de Smet A.M.G.A., Kesecioglu J., Girbes A.R., Nijsten M.W., de Lange D.W. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect. Dis., 2016, Vol. 16, no. 7, pp. 819-827.de Jong E., van Oers J.A., Beishuizen A., Vos P., Vermeijden W.J., Haas L.E., Loef B.G., Dormans T., van Melsen G.C., Kluiters Y.C., Kemperman H., van den Elsen M.J., Schouten J.A., Streefkerk J.O., Krabbe H.G., Kieft H., Kluge G.H., van Dam V.C., van Pelt J., Bormans L., Otten M.B., Reidinga A.C., Endeman H., Twisk J.W., van de Garde E.M.W., de Smet A.M.G.A., Kesecioglu J., Girbes A.R., Nijsten M.W., de Lange D.W. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect. Dis., 2016, Vol. 16, no. 7, pp. 819-827.Deutschman C.S., Tracey K.J. Sepsis: current dogma and new perspectives. Immunity, 2014, Vol. 40, no. 4, pp. 463-475.Deutschman C.S., Tracey K.J. Sepsis: current dogma and new perspectives. Immunity, 2014, Vol. 40, no. 4, pp. 463-475.Ghnewa Y.G., Fish M., Jennings A., Carter M.J., Shankar-Hari M. Goodbye SIRS? Innate, trained and adaptive immunity and pathogenesis of organ dysfunction. Med. Klin. Intensivmed. Notfmed., 2020, Vol. 115, pp. 10-14.Ghnewa Y.G., Fish M., Jennings A., Carter M.J., Shankar-Hari M. Goodbye SIRS? Innate, trained and adaptive immunity and pathogenesis of organ dysfunction. Med. Klin. Intensivmed. Notfmed., 2020, Vol. 115, pp. 10-14.Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat. Rev. Immunol., 2013, Vol. 13, no. 12, pp. 862-874.Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat. Rev. Immunol., 2013, Vol. 13, no. 12, pp. 862-874.Rai G. A Book: NETosis: Immunity, pathogenesis and therapeutics drug development. ELSEVIER, 2019. eBook ISBN: 9780128163795.Rai G. A Book: NETosis: Immunity, pathogenesis and therapeutics drug development. ELSEVIER, 2019. eBook ISBN: 9780128163795.Singer M., de Santis V., Vitale D., Jeffcoate W. Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation. Lancet, 2004, Vol. 364, no. 9433, pp. 545-548.Singer M., de Santis V., Vitale D., Jeffcoate W. Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation. Lancet, 2004, Vol. 364, no. 9433, pp. 545-548.Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-Hari M., Annane D., Bauer M., Bellomo R., Bernard G.R., Chiche J.-D., Coopersmith C.M., Hotchkiss R.S., Levy M.M., Marshall J.C., Martin G.S., Opal S.M., Rubenfeld G.D., van der Poll T., Vincent J.-L., Angus D.C. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, Vol. 315, no. 8, pp. 801-810.Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-Hari M., Annane D., Bauer M., Bellomo R., Bernard G.R., Chiche J.-D., Coopersmith C.M., Hotchkiss R.S., Levy M.M., Marshall J.C., Martin G.S., Opal S.M., Rubenfeld G.D., van der Poll T., Vincent J.-L., Angus D.C. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, Vol. 315, no. 8, pp. 801-810.Shankar-Hari M., Phillips G.S., Levy M.L., Seymour C.W., Liu V.X., Deutschman C.S., Angus D.C., Rubenfeld G.D., Singer M.; Sepsis Definitions Task Force. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, Vol. 315, no. 8, pp. 775-787.Shankar-Hari M., Phillips G.S., Levy M.L., Seymour C.W., Liu V.X., Deutschman C.S., Angus D.C., Rubenfeld G.D., Singer M.; Sepsis Definitions Task Force. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, Vol. 315, no. 8, pp. 775-787.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.