mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-FOI-2321mimmun-2321Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОсобенности иммунного ответа при фенотипах хронической обструктивной болезни легкихFeatures of immune response in different phenotypes of chronic obstructive pulmonary diseasehttps://orcid.org/0000-0002-2492-3198АнтонюкМ. В.AntonyukM. V.

Д.м.н., профессор, заведующая лабораторией восстановительного лечения

г. Владивосток

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Rehabilitation Treatment Laboratory

Vladivostok

antonyukm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4286-2827МинееваЕ. Е.MineevaE. E.

К.м.н., врач функциональной диагностики, врач-пульмонолог, научный сотрудник лаборатории восстановительного лечения

г. Владивосток

PhD (Medicine), Functional Diagnostics Doctor, Pulmonologist, Research Associate, Rehabilitation Treatment Laboratory

Vladivostok

elmineeva@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9086-7369КнышоваВ. В.KnyshovaV. V.

К.м.н., старший научный сотрудник лаборатории восстановительного лечения

690105, г. Владивосток, ул. Русская, 73г

Тел.: 8 (423) 278-82-01

PhD (Medicine), Senior Research Associate, Rehabilitation Treatment Laboratory

690105, Vladivostok, Russkaya str., 73g

Phone: 7 (423) 278-82-01

v.knyshova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0396-6380ЮренкоА. В.UrenkoA. V.

К.м.н., младший научный сотрудник лаборатории восстановительного лечения

г. Владивосток

PhD (Medicine), Junior Research Associate, Rehabilitation Treatment Laboratory

Vladivostok

yurenko_alla@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1009-9011ВиткинаТ. И.VitkinaT. I.

Д.б.н., профессор РАН, ведущий научный сотрудник лаборатории биомедицинских исследований

г. Владивосток

PhD, MD (Biology), Professor, Russian Academy of Sciences, Leading Research Associate, Biomedical Research Laboratory

Vladivostok

tash30@mail.ruНовгородцеваТ. П.NovgorodtsevaT. P.

Д.б.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории биомедицинских исследований

г. Владивосток

PhD, MD (Biology), Professor, Chief Research Associate, Biomedical Research Laboratory

Vladivostok

tatyana_novgorod@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6413-9840ГвозденкоТ. А.GvozdenkoT. A.

Д.м.н., профессор РАН, главный научный сотрудник лаборатории восстановительного лечения

г. Владивосток

PhD, MD (Medicine), Professor, Russian Academy of Sciences, Chief Research Associate, Rehabilitation Treatment Laboratory

Vladivostok

tagvozdenko@mail.ruНаучно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения – Владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания»РоссияResearch Institute of Medical Climatology and Rehabilitation Treatment, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of RespirationRussian Federation202210032022241109120Copyright © Антонюк М.В., Минеева Е.Е., Кнышова В.В., Юренко А.В., Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Гвозденко Т.А., 20222022Антонюк М.В., Минеева Е.Е., Кнышова В.В., Юренко А.В., Виткина Т.И., Новгородцева Т.П., Гвозденко Т.А.Antonyuk M.V., Mineeva E.E., Knyshova V.V., Urenko A.V., Vitkina T.I., Novgorodtseva T.P., Gvozdenko T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2321

Хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) рассматривают как гетерогенное заболевание с различными фенотипами. Важным звеном в патогенезе ХОБЛ является хроническое системное воспаление. Изучение иммунного ответа в контексте клинико-функциональных фенотипов представляется актуальным. Цель исследования: изучить особенности иммунного ответа при клинико-функциональных фенотипах ХОБЛ.

Обследовано 83 пациента с ХОБЛ разной степени тяжести стабильного течения и 22 практически здоровых добровольцев. После определения фенотипа ХОБЛ по клинико-функциональным признакам пациенты распределены по группам: 38 чел. с бронхитическим и 45 пациентов с эмфизематозным фенотипом. Проводилось клинико-функциональное и лабораторное исследование. Исследовали статические легочные объемы и емкости: функциональная остаточная емкость, остаточный объем легких, общая емкость легких, бронхиальное сопротивление на вдохе и выдохе для определения фенотипа заболевания. Субпопуляции Th1- и Th17-лимфоцитов оценивали по уровню цитокинов в сыворотке крови, туморнекротизирующий фактор (TNFá) интерлейкинов (IL) IL-4, IL-10, IL-17А, IFNã.

У больных ХОБЛ выявлены особенности иммунного ответа при бронхитическом и эмфизематозном фенотипах. Активация воспалительного процесса с дифференцировкой наивных Т-лимфоцитов по Th1-зависимому пути установлена в 68% случаев при бронхитическом и в 16% случаев при эмфизематозном фенотипах. У пациентов статистически значимо увеличен уровень TNFá, IFNã на фоне снижения IL-4 по сравнению с контролем. Развитие иммунного ответа по Th17-типу установлено в 32% случаев при бронхитическом и 84% случаев при эмфизематозном фенотипах. Его развитие ассоциировалось с увеличением уровня IL-17А, IL-10 и снижением IFNã/IL-17А по сравнению с контролем. Показано, что при бронхитическом фенотипе на ранних стадиях заболевания преобладает дифференцировка Т-хелперов по Th1-пути иммунного ответа. С возрастанием степени тяжести преобладает Th17-тип иммунного ответа. При эмфизематозном фенотипе ХОБЛ иммунный ответ по Th17-пути формируется на ранних стадиях заболевания. Выявлены взаимосвязи между показателями системного воспаления и параметрами функции внешнего дыхания. Показана обратная зависимость между TNFá и соотношением ООЛ/ОЕЛ при Th1-типе иммунного ответа. Установлена прямая корреляция между уровнем IL-17А и параметрами функции внешнего дыхания (ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ), а также между IFNã/IL-17А и ФОЕ при Th17-типе иммунного ответа.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is considered a heterogeneous disorder exhibiting different phenotypes. Chronic systemic inflammation is an important link in the COPD pathogenesis. The studies of immune response in the context of clinical and functional phenotypes seems relevant. Objective of our work was to study the features of immune response in clinical and functional phenotypes of COPD.

Eighty-three COPD patients of different severity grade and 22 apparently healthy volunteers were examined. After determining the COPD phenotype by clinical and functional signs, the patients were divided in two groups, i.e., 38 subjects with bronchitis, and 45 patients with emphysematous phenotype. Clinical, functional and laboratory research was carried out in standard mode. Static lung volumes and respiratory capacities were investigated, i.e., functional residual capacity, residual lung volume, total lung capacity, bronchial resistance on inspiration and expiration to assess phenotype of the disease. Subpopulations of Th1 and Th17 lymphocytes were determined by the level of blood serum cytokines, tumor necrosis factor (TNFá), interleukins (IL) IL-4, IL-10, IL-17A, IFNã).

Different features of immune response were revealed in bronchitic and emphysematous phenotypes of the COPD patients. Activation of inflammatory process with differentiation of naive T lymphocytes along the Th1-dependent pathway was found in 68% of cases with bronchitis and 16% of patients with emphysematous phenotypes. As compared with control group, the patients showed a statistically significant increase in the level of TNFá, IFNã, along with decrease in IL-4. Development of immune response by the Th17 type was found in 32% of cases with bronchitis, and 84% of cases with emphysematous phenotypes. Its emergence was associated with increased IL-17A and IL-10 levels, and a decrease in IFNã/IL-17A compared to the control. Differentiation of T helper cells towards Th1 pathway of immune response has been shown to predominate in bronchitic phenotype and at early stages of the disease. The Th17 type of immune response prevailed with increasing severity of the disorder. In emphysematous phenotype of COPD, the Th17-pathway of immune response develops at early stages of the disease. Some relationships are revealed between the systemic inflammation indexes and functional parameters of external respiration. An inverse relationship between TNFá and the OOL/OEL ratio in Th1 type of immune response has been shown. A direct correlation was found between the level of IL-17A and the parameters of external respiration function (FEV1, FEV1/FVC), as well as between IFNã/IL-17A and functional residual capacity in Th17 type of immune response.

The type of immune response is associated with severity of the disease, as well with clinical and functional phenotype of COPD. Progression of the disease, broncho-obstructive disorders and hyperinflation are associated with increased levels of cytokines that provide cell polarization along the Th17 pathway. Determination of COPD phenotype and the type of immune response already at an early stage of the disease will enable prediction of its course and justify the choice of phenotype-oriented therapy.

хроническая обструктивная болезнь легкихклинические фенотипыТh-зависимый тип иммунного ответаchronic obstructive pulmonary diseaseclinical phenotypesTh-dependent type immune responseReferencesАнтонюк М.В., Новгородцева Т.П., Юренко А.В., Минеева Е.Е., Кнышова В.В. Оценка риска развития обострений у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Здоровье. Медицинская экология. Наука, 2017. Т. 71, № 4. С. 11-15.Antonyuk M.V., Novgorodtseva T.P., Yurenko A.V., Mineeva E.E., Knyshova V.V. Estimation of risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Zdorovye. Meditsinskaya ekologiya. Nauka = Health. Medical Ecology. Science, 2017, Vol. 71, no. 4, pp. 11-15. (In Russ.)Бережная Н.М., Сепиашвили Р.И. Интерлейкины в патогенезе атопических аллергических заболеваний // Аллергология и иммунология, 2014. T. 15, № 3. С. 169-176.Berezhnaya N.M., Sepiashvili R.I. Interleukins in the pathogenesis of atopic allergic diseases. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2014, Vol. 15, no. 3, pp. 169-176. (In Russ.)Долинина Л.Ю., Делиева А.Н., Богданова Е.О., Галкина О.В., Трофимов В.И. Особенности локального воспаления при хронической обструктивной болезни легких в зависимости от степени тяжести // Медицинская иммунология, 2013. T. 15, № 2. С. 141-146. doi: 10.15789/1563-0625-2013-2-141-146.Dolinina L.Yu., Delieva A.N., Bogdanova E.O., Galkina O.V., Trofimov V.I. Features of local inflammation in chronic obstructive pulmonary disease, depending on the severity. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia). 2013, Vol. 15, no. 2, pp. 141-146. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2013-2-141-146.Калинина Е.П., Виткина Т.И., Кнышова В.В., Федосеева Е.А., Новгородцева Т.П., Гвозденко Т.А. Клинико-иммунологическое сопоставление при Th-зависимых механизмах иммунного ответа у больных хронической обструктивной болезнью легких // Медицинская иммунология, 2018. T. 20, № 6. С. 855- 864. doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-855-864.Kalinina E.P., Vitkina T.I., Knyshova V.V., Fedoseeva E.A., Novgorodtseva T.P., Gvozdenko T.A. Clinical and immunological comparison in Th-dependent mechanisms of the immune response in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 6, pp. 855-864. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-855-864.Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Антонюк М.В. Иммунометаболические фенотипы хронической обструктивной болезни легких у мужчин // Медицинская иммунология, 2014. T. 16, № 4. С. 375-380. doi: 10.15789/1563-0625-2014-4-375-380.Kalinina E.P., Lobanova E.G., Antonyuk M.V. Immune and metabolic phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease in men. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, Vol. 16, no. 4, pp. 375-380. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2014-4-375-380.Коровкина Е.С., Костинов М.П. Иммунопатологические механизмы внебольничной пневмонии и хронической обструктивной болезни легких, обусловленные инфекционной этиологией этих заболеваний, и пути возможной иммунокоррекции // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2019. № 2. С. 100-109.Korovkina E.S., Kostinov M.P. Immunopathological mechanisms of community-acquired pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease caused by the infectious etiology of these diseases, and the ways of possible immunocorrection. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2019, no. 2, pp. 100-109. (In Russ.)Лобанова Е.Г., Калинина Е.П., Денисенко Ю.К. Особенности содержания цитокинов Th1- и Th17-лимфоцитов у лиц с хронической обструктивной болезнью легких // Медицинская иммунология, 2016. T. 18, № 3. С. 287-290. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-287-290.Lobanova E.G., Kalinina E.P., Denisenko Yu.K. Peculiarities of the cytokine levels of Th1 and Th17 lymphocytes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2016, Vol. 18, no. 3, pp. 287-290. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-287-290.Малыхин Ф.Т., Косторная И.В. Морфологические изменения органов дыхания при хронической обструктивной болезни легких // Архив патологии, 2016. № 1. С. 42-50.Malykhin F.T., Kostornaya I.V. Morphological changes in the respiratory system in chronic obstructive pulmonary disease. Arkhiv patologii = Archives of Pathology, 2016, no. 1, pp. 42-50. (In Russ.)Никонова А.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Характеристика и роль различных популяций макрофагов в патогенезе острых и хронических заболеваний легких // Медицинская иммунология, 2017. T. 19, № 6. С. 657-672. doi: 10.15789/1563-0625-2017-6-657-672.Nikonova A.A., Khaitov M.R., Khaitov R.M. Characteristics and role of different populations of macrophages in the pathogenesis of acute and chronic lung diseases. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, no. 6, pp. 657-672. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2017-6-657-672.Новиков Д.К., Смирнова О.В. Иммунологические фенотипы хронической обструктивной болезни легких: перспективы иммунокоррекции // Вестник ВГМУ, 2014. T. 13, № 4. С. 102-109.Novikov D.K., Smirnova O.V. Immunological phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease: prospects for immune. Vestnik VGMU = Bulletin of Vitebsk State Medical University. 2014, Vol. 13, no. 4, pp. 102-109. (In Russ.)Трофименко И.Н., Черняк Б.А. Сравнительная клинико-функциональная характеристика бронхитического и эмфизематозного фенотипов хронической обструктивной болезни легких // Сибирский медицинский журнал, 2011. № 6. С. 59-63.Trofimenko I.N., Chernyak B.A. Comparative clinical and functional characteristics of bronchitic and emphysematous phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal, 2011, no. 6, pp. 59-63. (In Russ.)Шестовицкий В.А., Гринштейн Ю.И., Максимова А.В. Цитооксидантные характеристики местного фагоцитарноклеточного иммунитета в стадии тяжелого обострения при клинических фенотипах хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология, 2017. T. 27, № 4. С. 478-483.Shestovitsky V.A., Grinshtein Yu.I., Maksimova A.V. Cytooxidant characteristics of local phagocytic cell immunity in the stage of severe exacerbation in clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonologiya = Pulmonology, 2017, Vol. 27, no. 4, pp. 478-483. (In Russ.)Antoniu S.A. Targeting the TNF-alpha pathway in sarcoidosis. Expert Opin. Ther. Targets, 2010, Vol. 14, no 1, pp. 21-29.Antoniu S.A. Targeting the TNF-alpha pathway in sarcoidosis. Expert Opin. Ther. Targets, 2010, Vol. 14, no 1, pp. 21-29.Arkhipov V., Arkhipova D., Miravitlles M., Lazarev A., Stukalina E. Characteristics of COPD patients according to GOLD classification and clinical phenotypes in the Russian Federation: the SUPPORT trial. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2017, Vol. 12, pp. 3255-3262.Arkhipov V., Arkhipova D., Miravitlles M., Lazarev A., Stukalina E. Characteristics of COPD patients according to GOLD classification and clinical phenotypes in the Russian Federation: the SUPPORT trial. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2017, Vol. 12, pp. 3255-3262.Bade G., Khan M.A., Srivastava A.K., Khare P., Solaiappan K.K., Guleria R., Palaniyar N., Talwar A. Serum cytokine profiling and enrichment analysis reveal the involvement of immunological and inflammatory pathways in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2014, Vol. 9, no. 1, pp. 759-773.Bade G., Khan M.A., Srivastava A.K., Khare P., Solaiappan K.K., Guleria R., Palaniyar N., Talwar A. Serum cytokine profiling and enrichment analysis reveal the involvement of immunological and inflammatory pathways in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2014, Vol. 9, no. 1, pp. 759-773.Burrows B., Fletcher C.M., Heard B.E., Jones N.L., Wootliff J.S. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago. Lancet, 1966, Vol. 287, no. 7442, pp. 830-835.Burrows B., Fletcher C.M., Heard B.E., Jones N.L., Wootliff J.S. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago. Lancet, 1966, Vol. 287, no. 7442, pp. 830-835.Caramori G., Casolari P., Barczyk A., Durham A, Stefano A., Adcock Ia. COPD immunopathology. Semin. Immunopathol., 2014, Vol. 38, no. 4, pp. 497-515.Caramori G., Casolari P., Barczyk A., Durham A, Stefano A., Adcock Ia. COPD immunopathology. Semin. Immunopathol., 2014, Vol. 38, no. 4, pp. 497-515.Cruz T., López-Giraldo A., Noell G., Casas-Recasens S., Garcia T., Molins L., Juan M., Fernandez M.A., Agustí A., Faner R. Multi-level immune response network in mild-moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Respir. Res., 2019, Vol. 20, 152. doi: 10.1186/s12931-019-1105-z.Cruz T., López-Giraldo A., Noell G., Casas-Recasens S., Garcia T., Molins L., Juan M., Fernandez M.A., Agustí A., Faner R. Multi-level immune response network in mild-moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Respir. Res., 2019, Vol. 20, 152. doi: 10.1186/s12931-019-1105-z.Eltboli O., Bafadhel M., Hollins F., Wright A., Hargadon B., Kulkarni N., Brightling C. COPD exacerbation severity and frequency is associated with impaired macrophage efferocytosis of eosinophils. BMC Pulm. Med., 2014, Vol. 14, 112. doi: 10.1186/1471-2466-14-112.Eltboli O., Bafadhel M., Hollins F., Wright A., Hargadon B., Kulkarni N., Brightling C. COPD exacerbation severity and frequency is associated with impaired macrophage efferocytosis of eosinophils. BMC Pulm. Med., 2014, Vol. 14, 112. doi: 10.1186/1471-2466-14-112.Fraig M., Shreesha U., Savici D., Katzenstein A.L. Respiratory bronchiolitis: a clinicopathologic study in current smokers, ex-smokers, and never-smokers. Am. J. Surg. Pathol., 2002, Vol. 26, no. 5, pp. 647-653.Fraig M., Shreesha U., Savici D., Katzenstein A.L. Respiratory bronchiolitis: a clinicopathologic study in current smokers, ex-smokers, and never-smokers. Am. J. Surg. Pathol., 2002, Vol. 26, no. 5, pp. 647-653.Ivanov S., Linden A. New drugs and targets for asthma and COPD. Progr. Respir. Res., 2010, no. 39, pp. 3-23.Ivanov S., Linden A. New drugs and targets for asthma and COPD. Progr. Respir. Res., 2010, no. 39, pp. 3-23.Koenderman L., Chilvers E. Future treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease: To reverse or not to reverse steroid resistance – that is the question. J. Allergy Clin. Immunol., 2014, Vol. 134, no. 2, pp. 314-322.Koenderman L., Chilvers E. Future treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease: To reverse or not to reverse steroid resistance – that is the question. J. Allergy Clin. Immunol., 2014, Vol. 134, no. 2, pp. 314-322.Le O., Pichavant R.M., Frealle E., Guillon A., Si-Tahar M., Gosset Ph., Th17 cytokines: novel potential therapeutic targets for COPD pathogenesis and exacerbations. Eur. Respir. J., 2017, Vol. 50, no. 4, 1602434. doi: 10.1183/13993003.02434-2016.Le O., Pichavant R.M., Frealle E., Guillon A., Si-Tahar M., Gosset Ph., Th17 cytokines: novel potential therapeutic targets for COPD pathogenesis and exacerbations. Eur. Respir. J., 2017, Vol. 50, no. 4, 1602434. doi: 10.1183/13993003.02434-2016.Li X.N., Pan X., Qiu D. Imbalances of Th17 and Treg cells and their respective cytokines in COPD patients by disease stage. Int. J. Clin. Exp. Med., 2014, Vol. 12, no. 7, pp. 5324-5329.Li X.N., Pan X., Qiu D. Imbalances of Th17 and Treg cells and their respective cytokines in COPD patients by disease stage. Int. J. Clin. Exp. Med., 2014, Vol. 12, no. 7, pp. 5324-5329.Ponce-Gallegos M.A., Ramírez-Venegas A., Falfán-Valencia R. Th17 profile in COPD exacerbations. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2017, Vol. 12, pp. 1857-1865.Ponce-Gallegos M.A., Ramírez-Venegas A., Falfán-Valencia R. Th17 profile in COPD exacerbations. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2017, Vol. 12, pp. 1857-1865.Pridgeon С., Bugeon L., Donnelly L., Straschil U., Tudhope S.J., Fenwick P., Lamb J.R., Barnes P.J., Dallman M.J. Regulation of IL-17 in chronic inflammation in the human lung. Clin. Sci., 2011, Vol. 120, no. 12, pp. 515-524.Pridgeon С., Bugeon L., Donnelly L., Straschil U., Tudhope S.J., Fenwick P., Lamb J.R., Barnes P.J., Dallman M.J. Regulation of IL-17 in chronic inflammation in the human lung. Clin. Sci., 2011, Vol. 120, no. 12, pp. 515-524.Snoeck-Stroband J.B., Lapperre T.S., Gosman M.M.E., Boezen H.M., Timens W., ten Hacken N.H.T., Sont J.K., Sterk P.J., Hiemstra P.S.; Groningen Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease (GLUCOLD) Study Group. Chronic bronchitis sub-phenotype within COPD: inflammation in sputum and biopsies. Eur. Respir. J., 2008, Vol. 31, pp. 70-77.Snoeck-Stroband J.B., Lapperre T.S., Gosman M.M.E., Boezen H.M., Timens W., ten Hacken N.H.T., Sont J.K., Sterk P.J., Hiemstra P.S.; Groningen Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease (GLUCOLD) Study Group. Chronic bronchitis sub-phenotype within COPD: inflammation in sputum and biopsies. Eur. Respir. J., 2008, Vol. 31, pp. 70-77.Wang H., Ying H., Wang S. Imbalance of peripheral blood Th17 and Treg responses in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Respir. J., 2015, Vol. 9, no. 3, pp. 330-341.Wang H., Ying H., Wang S. Imbalance of peripheral blood Th17 and Treg responses in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Respir. J., 2015, Vol. 9, no. 3, pp. 330-341.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.