mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-PCI-2312mimmun-2312Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЦитокины в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровленияPlasma cytokines in patients with COVID-19 during acute phase of the disease and following complete recoveryhttps://orcid.org/0000-0003-2490-308XАрсентьеваН. А.ArsentievaN. A.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии,

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology, 

197101, St. Petersburg, Mira str., 14

arsentieva_n.a@bk.ruЛюбимоваН. Е.LiubimovaN. E.

к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии,

Санкт-Петербург

PhD (Biology), Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology,

St. Petersburg

arsentieva_n.a@bk.ruБацуновО. К.BatsunovO. K.

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии;

старший лаборант кафедры иммунологии,

Санкт-Петербург

Junior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology;

Senior Laboratory Assistant, Department of Immunology,

St. Petersburg

batsunov@gmail.comКоробоваЗ. Р.KorobovaZ. R.

лаборант-исследователь лаборатории молекулярной иммунологии,

Санкт-Петербург

Laboratory Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, PhD student, 

St. Petersburg

zoia-korobova@yandex.ruСтаневичО. В.StanevichO. V.

врач-инфекционист отдела эпидемиологии клиник;

 аспирант,

Санкт-Петербург

Clinical Infectologist, Epidemiology Department;

Postgraduate Student, 

St. Petersburg

oksana.stanevich@gmail.comЛебедеваА. А.LebedevaA. A.

врач-терапевт,

Санкт-Петербург

Physician, Emergency Department,

St. Petersburg

aftotrof@gmail.comВоробьевЕ. А.VorobyovE. A.

врач-нефролог, ассистент кафедры нефрологии,

Санкт-Петербург

Clinical Nephrologist, Assistant Professor, Nephrology Department, 

St. Petersburg

Vorobyeveval@gmail.comВоробьеваС. В.VorobyovaS. V.

врач-терапевт, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней,

Санкт-Петербург

Physician, Assistant Professor, Department of Internal Diseases, 

St. Petersburg

blaze04@mail.ruКуликовА. Н.KulikovA. N.

д.м.н., профессор,

Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Professor, 

St. Petersburg

ankulikov2005@yandex.ruЛиозновД. А.LioznovD. A.

д.м.н., исполняющий обязанности директора,

Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Acting Director, 

St. Petersburg

dlioznov@yandex.ruШараповаМ. А.SharapovaM. A.

врач-трансфузиолог, Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой,

Санкт-Петербург

Blood Bank Physician, R. Gorbacheva Memorial Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation,

St. Petersburg

kvakva29@gmail.comПевцовД. Э.PevtcovD. E.

руководитель отделения переливания крови, врач-трансфузиолог, Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой,

Санкт-Петербург

Head, Transfusiology Department, R. Gorbacheva Memorial Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, 

St. Petersburg

dmitriipevtcov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4571-8799ТотолянА. А.TotolianA. A.

д.м.н., профессор, академик РАН, директор;

 заведующий кафедрой иммунологии,

Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Director;

Head, Department of Immunology,

St. Petersburg

totolian@spbraaci.ruФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»РоссияSt. Petersburg Pasteur Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyRussian FederationФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияSt. Petersburg Pasteur Research Institute of Epidemiology and Microbiology; First St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ; ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева» Министерства здравоохранения РФРоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical University; A. Smorodintsev Research Institute of InfluenzaRussian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияFirst St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева» Министерства здравоохранения РФРоссияA. Smorodintsev Research Institute of InfluenzaRussian Federation202124042021232311326Copyright © Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Лиознов Д.А., Шарапова М.А., Певцов Д.Э., Тотолян А.А., 20212021Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Лиознов Д.А., Шарапова М.А., Певцов Д.Э., Тотолян А.А.Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Batsunov O.K., Korobova Z.R., Stanevich O.V., Lebedeva A.A., Vorobyov E.A., Vorobyova S.V., Kulikov A.N., Lioznov D.A., Sharapova M.A., Pevtcov D.E., Totolian A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2312

COVID-19 – инфекция, вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2, связана с рядом патофизиологических механизмов, которые мобилизуют широкий спектр биомолекул, в основном цитокинов. Целью настоящего исследования стала оценка уровней широкого спектра цитокинов в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления. Были исследованы образцы плазмы периферической крови 56 больных COVID-19, 69 реконвалесцентов и 10 практически здоровых лиц. Методом мультиплексного анализа по технологии xMAP определяли концентрации 46 молекул: IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A/CTLA8, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-22, IL-27, IFNα2, IFNγ, TNFα, TNFβ/Lymphotoxin-α (LTA), CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX3CL1/ Fractalkine, IL-1ra, IL-10, EGF, FGF-2/FGF-basic, Flt3 Ligand, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, TGF-α, VEGF-A.

В плазме крови больных COVID-19, находящихся в острой фазе заболевания по сравнению с контрольной группой, обнаружены достоверно повышенные уровни для 18 цитокинов: IL-6, IL-7, IL-15, IL-27, TNFα, TNFβ/Lymphotoxin-α (LTA), CCL2/MCP-1, CCL7/MCP-3, CXCL1/GROα, CXCL8/ IL-8, CXCL10/IP-10, CXCL9/MIG, IL-1rа, IL-10, M-CSF, GM-CSF, VEGF-A. В группе реконвалесцентов, по сравнению с больными COVID-19, у которых заболевание протекало со средней и тяжелой/крайне тяжелой формами течения, обнаружено достоверное снижение содержания практически всех исследованных нами цитокинов. Причем в плазме крови реконвалесцентов выявлены достовер но сниженные уровни 8 цитокинов по сравнению со значениями контрольной группы: IL-1α, IL-2, IL-9, IL-12 p40, IL-18, CCL22/MDC, Flt3 Ligand, TGF-α.

Иммунологическая реакция, вызванная заражением SARS-CoV-2, вовлекает многочисленные цитокины, преимущественно провоспалительного характера. Нами впервые показано, что фаза реконвалесценции характеризуется значительно сниженным уровнем цитокинов, которые регулируют дифференцировку клеток, гемопоэз, в особенности лимфоцитарное звено (Т-лимфоциты, NK-клетки). В острую фазу заболевания уровень этих цитокинов не меняется. Значительное снижение в фазу реконвалесценции по сравнению с острой фазой выявлено для подавляющего большинства цитокинов в плазме крови. Наоборот, острая фаза заболевания сопровождается значительно повышенным уровнем провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в плазме крови. 

COVID-19, an infection caused by the new coronavirus SARS-CoV-2, is associated with a number of pathophysiological mechanisms, mobilizing a wide spectrum of biomolecules, mainly, cytokines.

The purpose of this study was to evaluate levels of multiple cytokines in blood plasma from the patients with COVID-19 during acute phase of the disease, and upon complete recovery. Samples of peripheral blood plasma of 56 patients with COVID-19, 69 convalescents and 10 healthy individuals were examined. Concentrations of 46 molecules, such as IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17A/CTLA8, IL-17-E/IL-25, IL-17F, IL-18, IL-22, IL-27, IFNα2, IFNγ, TNFα, TNFβ/ Lymphotoxin-α (LTA), CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β, CCL7/MCP-3, CCL11/Eotaxin, CCL22/MDC, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalkine, IL-1ra, IL-10, EGF, FGF-2/FGF-basic, Flt3 Ligand, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, PDGF-AA, PDGF-AB/ BB, TGF-α, VEGF-A were measured via xMAP multiplexing technology. Significantly increased levels of 18 cytokines were found in blood plasma from COVID-19 patients during acute phase of the disease (as compared to control group), i.e., IL-6, IL-7, IL-15, IL-27, TNFα, TNFβ/Lymphotoxin-α (LTA), CCL2/MCP-1, CCL7/MCP-3, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8, CXCL10/IP-10, CXCL9/MIG, IL-1rа, IL-10, M-CSF, GM-CSF, VEGF-A. We found a significant decrease of nearly all the mentioned cytokines in recovered patients, in comparison with those who had moderate, severe/extremely severe disease. Moreover, we revealed a significantly decreased level of 8 cytokines in plasma from convalescents, as compared with control group, i.e., IL-1α, IL-2, IL-9, IL-12 p40, IL-18, CCL22/MDC, Flt3 Ligand, TGF-α. Immune response caused by SARS-CoV-2 infection involves multiple cytokines, mostly, with pro-inflammatory effects. We have shown for the first time that the convalescence phase is characterized by significantly lower levels of cytokines which regulate cellular differentiation and hematopoiesis (in particular, lymphocytes, T-cells and NK-cells). Over acute phase of the disease, the levels of these cytokines did not change. We revealed a significant decrease of most plasma cytokines upon recovery as compared to acute phase. On the contrary, acute phase of the disease is accompanied by significant increase of both pro- and antiinflammatory cytokines in blood plasma. 

COVID-19SARS-CoV-2цитокиныхемокиныреконвалесцентымультиплексный анализCOVID-19SARS-CoV-2cytokineschemokinesconvalescencemultiplex analysisReferencesАбатуров А.Е., Агафонова Е.А., Кривуша Е.Л., Никулина А.А. Патогенез COVID-19 // Здоровье ребенка, 2020. Т. 15, № 2. С. 133-144. [Abaturov A.E., Agafonova E.A., Krivusha E.L., Nikulina A.A.. Pathogenesis of COVID-19. Zdorovye rebenka = Child’s Health, 2020, Vol. 15, no. 2, pp. 133-144. (In Russ.)]Абатуров А.Е., Агафонова Е.А., Кривуша Е.Л., Никулина А.А. Патогенез COVID-19 // Здоровье ребенка, 2020. Т. 15, № 2. С. 133-144. [Abaturov A.E., Agafonova E.A., Krivusha E.L., Nikulina A.A.. Pathogenesis of COVID-19. Zdorovye rebenka = Child’s Health, 2020, Vol. 15, no. 2, pp. 133-144. (In Russ.)]Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и функции // Цитокины и воспаление, 2004. Т. 3, № 2. С. 16-22. [Simbirtsev А.S. Cytokines: classification and functions. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2004, Vol. 3, no. 2, pp. 16-22. (In Russ.)]Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и функции // Цитокины и воспаление, 2004. Т. 3, № 2. С. 16-22. [Simbirtsev А.S. Cytokines: classification and functions. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2004, Vol. 3, no. 2, pp. 16-22. (In Russ.)]Смирнов В.С., Тотолян Арег А. Некоторые возможности иммунотерапии при коронавирусной инфекции // Инфекция и иммунитет, 2020. Т. 10, № 3. С. 446-458. [Smirnov V.S., Totolian Areg A. Some opportunities for immunotherapy in coronavirus infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2020, Vol. 10, no. 3, pp. 446-458. (In Russ.)]Смирнов В.С., Тотолян Арег А. Некоторые возможности иммунотерапии при коронавирусной инфекции // Инфекция и иммунитет, 2020. Т. 10, № 3. С. 446-458. [Smirnov V.S., Totolian Areg A. Some opportunities for immunotherapy in coronavirus infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2020, Vol. 10, no. 3, pp. 446-458. (In Russ.)]Abbas A.K., Trotta E.R., Simeonov D., Marson A., Bluestone J.A. Revisiting IL-2: biology and therapeutic prospects. J. Sci. Immunol., 2018, Vol. 3, no. 25, eaat1482. doi: 10.1126/sciimmunol.aat1482.Abbas A.K., Trotta E.R., Simeonov D., Marson A., Bluestone J.A. Revisiting IL-2: biology and therapeutic prospects. J. Sci. Immunol., 2018, Vol. 3, no. 25, eaat1482. doi: 10.1126/sciimmunol.aat1482.Andrew D.P., Chang M.S., McNinch J., Wathen S.T., Rihanek M., Tseng J., Spellberg J.P., Elias C.G. 3rd. STCP-1 (MDC) CC chemokine acts specifically on chronically activated Th2 lymphocytes and is produced by monocytes on stimulation with Th2 cytokines IL-4 and IL-13. J. Immunol., 1998, Vol. 161, no. 9, pp. 5027-5038.Andrew D.P., Chang M.S., McNinch J., Wathen S.T., Rihanek M., Tseng J., Spellberg J.P., Elias C.G. 3rd. STCP-1 (MDC) CC chemokine acts specifically on chronically activated Th2 lymphocytes and is produced by monocytes on stimulation with Th2 cytokines IL-4 and IL-13. J. Immunol., 1998, Vol. 161, no. 9, pp. 5027-5038.Breeching N.J., Fletcher T.E., Fowler R. COVID-19. BMJ Best Practices. Available at: https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/3000168/pdf/3000168/COVID-19.pdf.Breeching N.J., Fletcher T.E., Fowler R. COVID-19. BMJ Best Practices. Available at: https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/3000168/pdf/3000168/COVID-19.pdf.Costela-Ruiz V.J., Illescas-Montes R., Puerta-Puerta J.M., Ruiz C., Melguizo-Rodríguez L. SARS-CoV-2 infection: the role of cytokines in COVID-19 disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, no. 54, pp. 62-75.Costela-Ruiz V.J., Illescas-Montes R., Puerta-Puerta J.M., Ruiz C., Melguizo-Rodríguez L. SARS-CoV-2 infection: the role of cytokines in COVID-19 disease. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, no. 54, pp. 62-75.Fallon J., Reid S., Kinyamu R., Opole I., Opole R., Baratta J., Korc M., Endo T.L., Duong A., Nguyen G., Karkehabadhi M., Twardzik D., Patel S., Loughlin S. In vivo induction of massive proliferation, directed migration, and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, Vol. 97, no. 26, pp. 14686-14691.Fallon J., Reid S., Kinyamu R., Opole I., Opole R., Baratta J., Korc M., Endo T.L., Duong A., Nguyen G., Karkehabadhi M., Twardzik D., Patel S., Loughlin S. In vivo induction of massive proliferation, directed migration, and differentiation of neural cells in the adult mammalian brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, Vol. 97, no. 26, pp. 14686-14691.Haidar J.H., Bazarbachi A., Mahfouz R., Haidar H.A., Jaafar H., Daher R. Serum Flt3 ligand variation as a predictive indicator of hematopoietic stem cell mobilization. J. Hematother. Stem Cell Res., 2002, Vol. 11, no. 3, pp. 533-538.Haidar J.H., Bazarbachi A., Mahfouz R., Haidar H.A., Jaafar H., Daher R. Serum Flt3 ligand variation as a predictive indicator of hematopoietic stem cell mobilization. J. Hematother. Stem Cell Res., 2002, Vol. 11, no. 3, pp. 533-538.Hasichaolu, Zhang X., Li X., Li X., Li D. Circulating cytokines and lymphocyte subsets in patients who have recovered from COVID-19. BioMed Res. Int., 2020, Vol. 2020, 7570981. doi: 10.1155/2020/7570981.Hasichaolu, Zhang X., Li X., Li X., Li D. Circulating cytokines and lymphocyte subsets in patients who have recovered from COVID-19. BioMed Res. Int., 2020, Vol. 2020, 7570981. doi: 10.1155/2020/7570981.Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. J. Lancet. 2020, no. 395, pp. 497-506.Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. J. Lancet. 2020, no. 395, pp. 497-506.Kox M., Waalders N.J.B., Kooistra E.J., Gerretsen J., Pickkers P. Cytokine levels in critically ill patients with COVID-19 and other conditions. JAMA, 2020, Vol. 3, no. 324 (15), pp. 1565-1567.Kox M., Waalders N.J.B., Kooistra E.J., Gerretsen J., Pickkers P. Cytokine levels in critically ill patients with COVID-19 and other conditions. JAMA, 2020, Vol. 3, no. 324 (15), pp. 1565-1567.Laing A.G., Lorenc A., Del Molino Del Barrio I., Das A., Fish M., Monin L. et al. A dynamic COVID-19 immune signature includes associations with poor prognosis. J. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 10, pp. 1623-1635.Laing A.G., Lorenc A., Del Molino Del Barrio I., Das A., Fish M., Monin L. et al. A dynamic COVID-19 immune signature includes associations with poor prognosis. J. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 10, pp. 1623-1635.Li W., Moore M.J., Vasilieva N., Sui J., Wong S.K., Berne M.A., Somasundaran M., Sullivan J.L., Luzuriaga K., Greenough T.C., Choe H., Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature, 2003, Vol. 426, no. 6965, pp. 450-454.Li W., Moore M.J., Vasilieva N., Sui J., Wong S.K., Berne M.A., Somasundaran M., Sullivan J.L., Luzuriaga K., Greenough T.C., Choe H., Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature, 2003, Vol. 426, no. 6965, pp. 450-454.McInnes C., Wang J., Al Moustafa A.E., Yansouni C., O’Connor-McCourt M., Sykes B.D. Structurebased minimization of transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) through NMR analysis of the receptorbound ligand. Design, solution structure, and activity of TGF-alpha 8-50. J. Biol. Chem., 1998, Vol. 273, no. 42, pp. 27357-27363.McInnes C., Wang J., Al Moustafa A.E., Yansouni C., O’Connor-McCourt M., Sykes B.D. Structurebased minimization of transforming growth factor-alpha (TGF-alpha) through NMR analysis of the receptorbound ligand. Design, solution structure, and activity of TGF-alpha 8-50. J. Biol. Chem., 1998, Vol. 273, no. 42, pp. 27357-27363.Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. Annu. Rev. Immunol., 2001, Vol.19, pp. 423-474.Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. Annu. Rev. Immunol., 2001, Vol.19, pp. 423-474.O’Shea J.J., Paul W.E. Regulation of T(H)1 differentiation – controlling the controllers. Nat. Immunol., 2002, no. 3, pp. 506-508.O’Shea J.J., Paul W.E. Regulation of T(H)1 differentiation – controlling the controllers. Nat. Immunol., 2002, no. 3, pp. 506-508.Parasher A. COVID-19: Current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment. Postgrad. Med. J., 2020, postgradmedj-2020-138577. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-138577.Parasher A. COVID-19: Current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment. Postgrad. Med. J., 2020, postgradmedj-2020-138577. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-138577.Restifo N.P., Dudley M.E., Rosenberg S.A. Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. J. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 4, pp. 269-281.Restifo N.P., Dudley M.E., Rosenberg S.A. Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. J. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 4, pp. 269-281.Rodriguez L., Brodin P. Unraveling the immune response in severe COVID-19. J. Clin. Immunol., 2020, Vol. 40, no. 7, pp. 958-959.Rodriguez L., Brodin P. Unraveling the immune response in severe COVID-19. J. Clin. Immunol., 2020, Vol. 40, no. 7, pp. 958-959.Takeda K., Tsutsui H., Yoshimoto T., Adachi O., Yoshida N., Kishimoto T., Akira S. Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice. J. Immunity. 2008, Vol. 8, no. 3, pp. 383-390.Takeda K., Tsutsui H., Yoshimoto T., Adachi O., Yoshida N., Kishimoto T., Akira S. Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice. J. Immunity. 2008, Vol. 8, no. 3, pp. 383-390.Tsutsui, H., Matsui, K., Kawada, N., Hyodo, Y., Hayashi, N., Okamura, H., Nakanishi, K. IL-18 accounts for both TNF-alpha and Fas ligand mediated hepatotoxic pathways in endotoxin induced liver injury in mice. J. Immunol., 1997, Vol. 159, no. 8, pp. 3961-3967.Tsutsui, H., Matsui, K., Kawada, N., Hyodo, Y., Hayashi, N., Okamura, H., Nakanishi, K. IL-18 accounts for both TNF-alpha and Fas ligand mediated hepatotoxic pathways in endotoxin induced liver injury in mice. J. Immunol., 1997, Vol. 159, no. 8, pp. 3961-3967.Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: at the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta. 2014, Vol. 843, no. 11, pp. 2563-2582.Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: at the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta. 2014, Vol. 843, no. 11, pp. 2563-2582.Vecchié A., Bonaventura A., Toldo S., Dagna L., Dinarello C.A., Abbate A. IL-18 and infections: is there a role for targeted therapies? J. Cell. Physiol., 2021, Vol. 236, no. 3, pp. 1638-1657.Vecchié A., Bonaventura A., Toldo S., Dagna L., Dinarello C.A., Abbate A. IL-18 and infections: is there a role for targeted therapies? J. Cell. Physiol., 2021, Vol. 236, no. 3, pp. 1638-1657.Vignali D.A.A., Kuchroo V.K. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat. Immunol., 2012, no. 13, pp. 722-728.Vignali D.A.A., Kuchroo V.K. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat. Immunol., 2012, no. 13, pp. 722-728.Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J. Leukoc. Biol., 2020,Vol. 108, no. 1, pp. 17-41.Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J. Leukoc. Biol., 2020,Vol. 108, no. 1, pp. 17-41.Wang K., Long Q.X., Deng H.J., Hu J., Gao Q.Z., Zhang G.J., He C.L., Huang L.Y., Hu J.L., Chen J., Tang N., Huang A.L. Longitudinal dynamics of the neutralizing antibody response to SARS-CoV-2 infection. J. Clin. Infect. Dis., 2020, ciaa1143. doi: 10.1093/cid/ciaa1143.Wang K., Long Q.X., Deng H.J., Hu J., Gao Q.Z., Zhang G.J., He C.L., Huang L.Y., Hu J.L., Chen J., Tang N., Huang A.L. Longitudinal dynamics of the neutralizing antibody response to SARS-CoV-2 infection. J. Clin. Infect. Dis., 2020, ciaa1143. doi: 10.1093/cid/ciaa1143.WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. Available at: https://covid19.who.int/.WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard. Available at: https://covid19.who.int/.Yuan X., Cheng G., Malek T.R. The importance of regulatory T-cell heterogeneity in maintaining selftolerance. J. Immunol. Rev., 2014, Vol. 203, no. 1, pp. 103-114.Yuan X., Cheng G., Malek T.R. The importance of regulatory T-cell heterogeneity in maintaining selftolerance. J. Immunol. Rev., 2014, Vol. 203, no. 1, pp. 103-114.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.