mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOH-2286mimmun-2286Research ArticleМАТЕРИАЛЫ ФОРУМА "ДНИ ИММУНОЛОГИИ В СПБ" 2021ВЛИЯНИЕ РЕАКТИВАЦИИ ВИРУСОВ ГЕРПЕСА ЧЕЛОВЕКА НА СИСТЕМНУЮ ПРОДУКЦИЮ ЦИТОКИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ БЕХЧЕТА И УВЕИТАМИEFFECT OF HUMAN HERPES VIRUS REACTIVATION ON SYSTEMIC CYTOKINE PRODUCTION IN PATIENTS WITH BEHCET’S DISEASE AND UVEITISКричевскаяГ. И.KrichevskayaG. I.

к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии,

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19

PhD (Medicine), Leading Research Associate, Department of Immunology and Virology,

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19

skai6@mail.ruСорожкинаЕ. С.SorozhkinaE. S.

научный сотрудник,

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19

Research Associate,

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19

skai6@mail.ruБалацкаяН. В.BalatskayaN. V.

к.б.н., начальник отдела иммунологии и вирусологии,

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19

PhD (Biology), Head, Department of Immunology and Virology,

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19

skai6@mail.ruКуликоваИ. Г.KulikovaI. G.

старший научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии,

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19

Senior Research Associate, Department of Immunology and Virology,

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19

skai6@mail.ruАндрюшинА. Е.AndryushinA. E.

научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии,

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19

Research Associate, Department of Immunology and Virology,

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19

skai6@mail.ruДавыдоваГ. А.DavidovaG. A.

к.м.н., врач-офтальмолог, научный сотрудник отдела патологии сетчатки,

105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19

PhD (Medicine), Ophthalmologist, Research Associate, Department of Retina and Optic Nerve Pathology, 

105062, Moscow, Sadovaya-Chernogryazskaya str., 14/19

skai6@mail.ruЛисицынаТ. А.LisitsynaT. A.

д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории сосудистой ревматологии,

Москва

PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, 

Moscow

skai6@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца» Министерства здравоохранения РФРоссияHelmholtz National Medical Research Center of Eye DiseasesRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой»РоссияV.A. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian Federation202108102021234767774Copyright © Кричевская Г.И., Сорожкина Е.С., Балацкая Н.В., Куликова И.Г., Андрюшин А.Е., Давыдова Г.А., Лисицына Т.А., 20212021Кричевская Г.И., Сорожкина Е.С., Балацкая Н.В., Куликова И.Г., Андрюшин А.Е., Давыдова Г.А., Лисицына Т.А.Krichevskaya G.I., Sorozhkina E.S., Balatskaya N.V., Kulikova I.G., Andryushin A.E., Davidova G.A., Lisitsyna T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2286

Болезнь Бехчета (ББ) – системное аутовоспалительно-аутоиммунное заболевание (хронический системный васкулит) невыясненной этиологии, увеит развивается почти у 70% пациентов. Патогенез ББ сложен, среди инфекционных триггерных факторов важную роль играют герпесвирусы человека (HHV). Известна способность HHV модулировать продукцию цитокинов и уклоняться от иммунного ответа организма.

Цель работы: определить влияние Herpes simplex virus type 1 (HSV-1), Herpes simplex virus type 2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV) на системные уровни хемокинов, про- и противовоспалительных цитокинов при ББ с симптомами увеитов и без. Сыворотки 116 пациентов с ББ, хронически инфицированных герпесвирусами, исследовали в иммуноферментном анализе на наличие IgG-антител к предранним антигенам HSV-1,2 и раннему антигену EBV (маркеров реактивации ННV). Концентрацию IL-1β, IFNγ, MCP-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12p70, IL-13, IL-18, TNFα, GM-CSF, Eotaxin, GRO-α, IP-10, MIP-1α, MIP-1β, SDF-1α, RANTES определяли в мультиплексном анализе, TGF-β1, TGF-β2 – в иммуноферментном анализе. В зависимости от наличия и активности увеита выделили 3 группы пациентов с ББ: 1-я группа – активный увеит, 2-я группа – увеит в ремиссии, 3-я группа – ББ без поражения глаз. По результатам серологического анализа в каждой группе выделили 2 подгруппы: а) пациенты с наличием антител-маркеров реактивации хотя бы одного из исследованных HHV, б) пациенты, хронически инфицированные HHV, без признаков реактивации. Средний уровень и частоту выявления цитокинов и хемокинов у пациентов с активными увеитами (1а, 1б) и в стадии ремиссии (2а, 2б) сравнивали с результатами обследования пациентов без поражения глаз (3а, 3б), сопоставляли подгруппы с хронической ВГЧинфекцией (подгруппа «б») и ее реактивацией (подгруппа «а»).

Достоверное повышение сывороточного содержания хемокинов MCP-1/ССL2, MIP-1α/CCL3, MIP-1β/CCL4, RANTES/CCL5), IP-10, SDF-1α, а также IFNγ, TGF-β1 и TGF-β2 отмечено у пациентов с увеитами (независимо от их активности) и маркерами реактивации HHV по сравнению с пациентами без увеитов.

Полученные данные указывают на возможное влияние реактивации хронических герпесвирусных инфекций на системную продукцию цитокинов и хемокинов у пациентов с ББ и увеитами, причем наибольшие изменения касаются хемокинов. 

Behcet’s disease (BD) is a systemic autoinflammatory-autoimmune disease (chronic systemic vasculitis) of unknown etiology, almost 70% of patients develop uveitis. BD pathogenesis is complex, human herpesviruses (HHV) play an important role among infectious trigger factors. Ability of herpesviruses to modulate cytokine production and evade host’s immune response is known.

Aim of the study was to assess the effect of Herpes simplex virus type 1, Herpes simplex virus type 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus on systemic levels of chemokines, pro- and anti-inflammatory cytokines in BD with and without uveitis. Serum samples were collected from 116 BD patients chronically infected with HHV and examined in ELISA-test for markers of HHV reactivation (IgG-antibodies to immediate early HSV antigens 1, 2 and CMV, early EBV antigen). Concentration of IL-1β, IFNγ, MCP-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12p70, IL-13, IL-18, TNFα, GMCSF, Eotaxin, GRO-α, IP-10, MIP-1α, MIP-1β, SDF-1α, RANTES detected in multiplex analysis. TGF-β1, TGF-β2 were measured in ELISA-test. Depending on presence and activity of uveitis 3 groups of patients with BD were identified: group 1 – active uveitis, group 2 – remission of uveitis, group 3 – BD without ocular manifestations. After serological study 2 subgroups were highlighted in each group: a) patients with antibody markers of reactivation of at least one HHV, b) patients chronically infected with HHV, without serological signs of reactivation. Mean level and detection rate of cytokines and chemokines in patients with active uveitis (1a, 1b) and in remission (2a, 2b) were compared with patients without eye damage (3a, 3b). Chronic HHV infection (subgroup “b”) was compared with reactivation (subgroup “a”). A significant increase of MCP-1/ CCL2, MIP-1α/CCL3, MIP-1β/CCL4, RANTES/CCL5, IP-10, SDF-1α chemokines in serum, as well as IFNγ, TGF-β1, and TGF-β2 was observed in patients with uveitis (regardless of their activity) and HHV reactivation compared to patients without uveitis. Our data indicate that systemic production of cytokines and chemokines in BD patients and uveitis could be affected by the activity of chronic herpesvirus infections, and the greatest changes are related to chemokines. 

болезнь Бехчетавирусы герпеса человекацитокиныхемокиныувеитреактивация ВГЧBehcet’s diseasehuman herpes virusescytokineshemokinesuveitisHHV reactivationReferencesAbu El-Asrar A.M., Berghmans N., Al-Obeidan S.A., Gikandi P.W., Opdenakker G., van Damme J., Struyf S. The CC chemokines CCL8, CCL13 and CCL20 are local inflammatory biomarkers of HLA-B27-associated uveitis. Acta Ophthalmol., 2019, Vol. 97, no. 1, pp. e122-e128.Abu El-Asrar A.M., Berghmans N., Al-Obeidan S.A., Gikandi P.W., Opdenakker G., van Damme J., Struyf S. The CC chemokines CCL8, CCL13 and CCL20 are local inflammatory biomarkers of HLA-B27-associated uveitis. Acta Ophthalmol., 2019, Vol. 97, no. 1, pp. e122-e128.Belguendous H.,Messaoudene D., Lahmar-Belguendouz K., Djeraba Z., Otmani F., Terahi M., Tiar M., Hartani D., Lahlou-Boukoffa O.S., Touil-Boukoffa C. In vivo and in vitro IL-18 production during uveitis associated with Behçet disease: effect of glucocorticoid therapy. J. Fr. Ophtalmol., 2015, Vol. 38, no. 3, pp. 206-212.Belguendous H.,Messaoudene D., Lahmar-Belguendouz K., Djeraba Z., Otmani F., Terahi M., Tiar M., Hartani D., Lahlou-Boukoffa O.S., Touil-Boukoffa C. In vivo and in vitro IL-18 production during uveitis associated with Behçet disease: effect of glucocorticoid therapy. J. Fr. Ophtalmol., 2015, Vol. 38, no. 3, pp. 206-212.Ksiaa I., Abroug N., Kechida M., Zina S., Jelliti B., Khochtali S., Attia S., Khairallah M. Eye and Behçet’s disease. J. Fr. Ophtalmol., 2019, Vol. 42, no. 4, pp. e133-e146.Ksiaa I., Abroug N., Kechida M., Zina S., Jelliti B., Khochtali S., Attia S., Khairallah M. Eye and Behçet’s disease. J. Fr. Ophtalmol., 2019, Vol. 42, no. 4, pp. e133-e146.Leccese P., Alpsoy E. Behçet’s disease: an overview of etiopathogenesis. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1067. doi: 10.3389/fimmu.2019.01067.Leccese P., Alpsoy E. Behçet’s disease: an overview of etiopathogenesis. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 1067. doi: 10.3389/fimmu.2019.01067.Lisitsyna T.A., Alekberova Z.S., Goloeva R.G., Davydova G.A. Behcet’s disease: clinical manifestations, current principles of diagnosis and therapy. Rheumatology Science and Practice, 2019, Vol. 57, no. 5, pp. 553-563. (In Russ.)Lisitsyna T.A., Alekberova Z.S., Goloeva R.G., Davydova G.A. Behcet’s disease: clinical manifestations, current principles of diagnosis and therapy. Rheumatology Science and Practice, 2019, Vol. 57, no. 5, pp. 553-563. (In Russ.)Mesquida M., Molins B., Llorenç V., Sainz de la Maza M., Hernandez M.V., Espinosa G., Adán A. Proinflammatory cytokines and C-reactive protein in uveitis associated with Behçet’s disease. Mediators Inflamm., 2014, Vol. 2014, 396204. doi: 10.1155/2014/396204.Mesquida M., Molins B., Llorenç V., Sainz de la Maza M., Hernandez M.V., Espinosa G., Adán A. Proinflammatory cytokines and C-reactive protein in uveitis associated with Behçet’s disease. Mediators Inflamm., 2014, Vol. 2014, 396204. doi: 10.1155/2014/396204.Moskalev A.V., Rudoy A.S., Apchel A.V., Zueva V.O., Kazimova O.E. Features of biology of transforming growth factor β and immunopathology. Bulletin of Russian Military Medical Academy, 2016, Vol. 2, no. 54, pp. 206-216. (In Russ.)Moskalev A.V., Rudoy A.S., Apchel A.V., Zueva V.O., Kazimova O.E. Features of biology of transforming growth factor β and immunopathology. Bulletin of Russian Military Medical Academy, 2016, Vol. 2, no. 54, pp. 206-216. (In Russ.)Petrovskaya M.S., Krichevskaya G.I., Denisova E.V., Katargina L.A., Kulikova I.G. Importance of Epstein– Barr virus infection in pathogenesis of proliferative complications in children with endogenous uveitis. Russian Journal of Infection and Immunity, 2019, Vol. 9, no. 5-6, pp. 800-804. (In Russ.) doi: 10.15789/2220-7619-2019-5-6- 800-804.Petrovskaya M.S., Krichevskaya G.I., Denisova E.V., Katargina L.A., Kulikova I.G. Importance of Epstein– Barr virus infection in pathogenesis of proliferative complications in children with endogenous uveitis. Russian Journal of Infection and Immunity, 2019, Vol. 9, no. 5-6, pp. 800-804. (In Russ.) doi: 10.15789/2220-7619-2019-5-6- 800-804.Prokhorova O.V., Olina A.A., Tolibova G.Kh., Tral’ T.G. Stromal cell-derived factor: pathological and clinical potentialities. Russian Journal of Woman and Child Health, 2020, Vol. 3, no. 3, pp. 198-204. (In Russ.)Prokhorova O.V., Olina A.A., Tolibova G.Kh., Tral’ T.G. Stromal cell-derived factor: pathological and clinical potentialities. Russian Journal of Woman and Child Health, 2020, Vol. 3, no. 3, pp. 198-204. (In Russ.)Sayeed H.M., Lee E.S., Byun H.O., Sohn S. The role of CCR1 and therapeutic effects of anti-CCL3 antibody in herpes simplex virus-induced Behçet’s disease mouse model. Immunology, 2019, Vol. 158, no. 3, pp. 206-218.Sayeed H.M., Lee E.S., Byun H.O., Sohn S. The role of CCR1 and therapeutic effects of anti-CCL3 antibody in herpes simplex virus-induced Behçet’s disease mouse model. Immunology, 2019, Vol. 158, no. 3, pp. 206-218.Sorozhkina E.S., Balatskaya N.V., Davidova G.I., Lisitsyna T.A. Cytokine screen in serum of BD patients with eye lesions. Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, Special edition, p. 225. (In Russ.)Sorozhkina E.S., Balatskaya N.V., Davidova G.I., Lisitsyna T.A. Cytokine screen in serum of BD patients with eye lesions. Medical Immunology (Russia), 2017, Vol. 19, Special edition, p. 225. (In Russ.)Tong B., Liu X., Xiao J., Su G. Immunopathogenesis of Behcet’s Disease. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 665. doi: 10.3389/fimmu.2019.00665.Tong B., Liu X., Xiao J., Su G. Immunopathogenesis of Behcet’s Disease. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 665. doi: 10.3389/fimmu.2019.00665.Zhou Z.Y., Chen S.L., Shen N., Lu Y. Cytokines and Behcet’s disease. Autoimmun. Rev., 2012 ,Vol. 11, no. 10, pp. 699-704.Zhou Z.Y., Chen S.L., Shen N., Lu Y. Cytokines and Behcet’s disease. Autoimmun. Rev., 2012 ,Vol. 11, no. 10, pp. 699-704.Zhu Y., Qiu, Y., Yu H., Yi S., Su W., Kijlstra A., Yang P. Aberrant DNA methylation of GATA binding protein 3 (GATA3), interleukin-4 (IL-4), and transforming growth factor-β (TGF-β) promoters in Behcet’s disease. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 38, pp. 64263-64272.Zhu Y., Qiu, Y., Yu H., Yi S., Su W., Kijlstra A., Yang P. Aberrant DNA methylation of GATA binding protein 3 (GATA3), interleukin-4 (IL-4), and transforming growth factor-β (TGF-β) promoters in Behcet’s disease. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 38, pp. 64263-64272.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.