mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-SLO-2226mimmun-2226Research ArticleМАТЕРИАЛЫ ФОРУМА "ДНИ ИММУНОЛОГИИ В СПБ" 2021СУБКЛЕТОЧНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА FoxP3 У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ И ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕSUBCELLULAR LOCALIZATION OF FoxP3 TRANSCRIPTION FACTOR IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME: COMPARATIVE ANALYSIS AND PROSPECTIVE OBSERVATIONhttps://orcid.org/0000-0003-4537-0008КологривоваИ. В.KologrivovaI. V.

к.м.н., научный сотрудник отделения клинической лабораторной диагностики, 

634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а

PhD (Medicine), Research Associate, Department of Clinical Laboratory Diagnostics,

634012, Tomsk, Kievskaya, 111a

ikologrivova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9645-6720СусловаТ. Е.SuslovaTatiana E.

к.м.н., руководитель отделения клинической лабораторной диагностики,

г. Томск

PhD (Medicine), Head, Department of Clinical Laboratory Diagnostics, 

Tomsk

tes@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4358-7329РябовВ. В.RyabovV. V.

д.м.н., заместитель директора по научной и лечебной работе, 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а;

заведующий кафедрой кардиологии ФПК и ППС, г. Томск

PhD, MD (Medicine), Deputy Director for Research and Clinical Services, 634012, Tomsk, Kievskaya, 111a;

Head, Cardiology Department, Continuous Medical Education Faculty, Tomsk

rvvt@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1974-6235ШтатолкинаМ. А.ShtatolkinaM. A.

к.м.н., врач-кардиолог кардиологического отделения № 1, 

г. Томск

PhD (Medicine), Cardiologist, Cardiological Department No. 1,

Tomsk

PTmakus@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6679-1269КошельскаяО. А.KoshelskayaO. A.

д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца,

г. Томск

PhD, MD (Medicine), Professor, Leading Research Associate, Department of Atherosclerosis and Coronary Artery Disease,

Tomsk

koshel@live.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1253-3352ТрубачеваО. А.TrubachevaO. A.

к.м.н., научный сотрудник отделения клинической лабораторной диагностики,

г. Томск

PhD (Medicine), Research Associate, Department of Clinical Laboratory Diagnostics,

Tomsk

otrubacheva@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1235-9956КравченкоЕ. С.KravchenkoE. S.

младший научный сотрудник отделения клинической лабораторной диагностики,

г. Томск

Junior Research Associate, Department of Clinical Laboratory Diagnostics,

Tomsk

nikonovaes@gmail.comНаучно-исследовательский институт кардиологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»РоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre, Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт кардиологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre, Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical UniversityRussian Federation202108102021234731736Copyright © Кологривова И.В., Суслова Т.Е., Рябов В.В., Штатолкина М.А., Кошельская О.А., Трубачева О.А., Кравченко Е.С., 20212021Кологривова И.В., Суслова Т.Е., Рябов В.В., Штатолкина М.А., Кошельская О.А., Трубачева О.А., Кравченко Е.С.Kologrivova I.V., Suslova T.E., Ryabov V.V., Shtatolkina M.A., Koshelskaya O.A., Trubacheva O.A., Kravchenko E.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2226

Ключевые клеточные и молекулярные факторы, вовлеченные в разрешение воспаления после острого инфаркта миокарда, остаются изученными недостаточно. Т-регуляторные (Treg) лимфоциты характеризуются значительным потенциалом к регуляции силы и направления иммунных ответов при повреждении миокарда. Функциональная активность Treg-лимфоцитов зависит от транскрипционного фактора forkhead box protein P3 (FoxP3). Он также может экспрессироваться в конвенционных Т-лимфоцитах на этапе их активации. Ядерная локализация FoxP3 является обязательным условием, определяющим способность FoxP3 вносить вклад в регуляцию супрессорной активности Treg-лимфоцитов.

Целью данной работы стала сравнительная оценка частоты и абсолютного количества FoxP3+Тлимфоцитов, в сочетании с определением субклеточной локализации FoxP3, у пациентов с острым инфарктом миокарда и хроническим коронарным синдромом, а также исследование изменений этих параметров в краткосрочный период наблюдения пациентов с инфарктом миокарда. Исследование включало 14 пациентов с хроническим коронарным синдромом (8 мужчин; 6 женщин; средний возраст 63,2±9,0 лет) и 5 пациентов с острым передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (4 мужчины; 1 женщина; средний возраст 61,4±11,2 лет), обследованных на 1-е, 3-и и 7-е сутки после события. Частота FoxP3+ конвенционных и регуляторных Т-лимфоцитов оценивалась во фракции мононуклеарных лейкоцитов периферической крови, наряду с определением уровня ядерной локализации FoxP3, методом проточной цитометрии с визуализацией.

Пациенты с инфарктом характеризовались снижением абсолютного количества FoxP3+Tregлимфоцитов, по сравнению с пациентами с хроническим коронарным синдромом, и демонстрировали еще более выраженное снижение абсолютного количества FoxP3+Treg-клеток к 7-му дню после инфаркта, в то время как относительное количество Treg и конвенционных Т-лимфоцитов значимо не различалось. Уровень ядерной локализации FoxP3 был ниже как в Treg, так и в конвенционных Т-лимфоцитах пациентов с инфарктом в первый день, по сравнению с пациентами с хроническим коронарным синдромом. Абсолютное количество FoxP3+Treg с ядерной локализацией оставалось значимо сниженным на 1-е и 7-е сутки после инфаркта по сравнению с пациентами с хроническим коронарным синдромом.

Таким образом, в нашем исследовании мы показали, что ядерная локализация FoxP3 снижается при остром инфаркте миокарда и может являться более чувствительным маркером изменения функционирования Treg, по сравнению с обычной оценкой их относительного количества. 

The key cellular and molecular factors being involved in the resolution of inflammation following acute myocardial infarction remain poorly understood. T-regulatory (Treg) lymphocytes are characterized by the extreme potential to regulate the strength and direction of immune responses during the myocardial injury. The functional activity of Treg-lymphocytes depends upon the transcription factor forkhead box protein P3 (FoxP3). It may be also expressed in conventional T-lymphocytes at the stage of their activation. Nuclear localization of FoxP3 is a prerequisite factor determining its ability to impact the suppressive functions of Treglymphocytes.

The aim of the present study was comparative evaluation of FoxP3+T-lymphocytes frequency and counts, combined with estimation of FoxP3 subcellular localization, in patients with acute myocardial infarction and chronic coronary syndrome and examination of changes of these parameters in the short-term follow-up of patients with myocardial infarction. The study included 14 patients with chronic coronary syndrome (8 males; 6 females; 63.2±9.0 y.o.) and 5 patients with acute anterior ST-segment elevation myocardial infarction (4 males; 1 female; 61.4±11.2 y.o.) at days 1, 3 and 7 after the event. The frequency of FoxP3+ conventional and regulatory T-lymphocytes was evaluated in peripheral blood mononuclear cells together with estimation of the level of FoxP3 nuclear localization by imaging flow cytometry.

Patients with infarction were characterized by the decreased counts of FoxP3+Treg-lymphocytes compared to patients with chronic coronary syndrome, and exhibited even further decrease in the counts of FoxP3+Tregcells at day 7 after infarction, while frequency of Treg and conventional T-lymphocytes did not differ significantly. The level of FoxP3 nuclear translocation was lower both in Treg and conventional T-lymphocytes in patients at day 1 post-infarction compared to patients with chronic coronary syndrome. Absolute counts of FoxP3+Tregs with nuclear FoxP3 localization remained significantly lower both at days 1 and 7 post-infarction compared to patients with chronic coronary syndrome.

Thus, here we demonstrated that FoxP3 nuclear localization experiences decrease in the course of acute myocardial infarction and may serve as a more sensitive marker of changes in Treg-lymphocyte functioning than simple evaluation of their frequency. 

FoxP3Т регуляторные лимфоцитыТ конвенцинные лимфоцитысубклеточная локализацияострый коронарный синдромхронический коронарный синдромFoxP3T regulatory lymphocytesT conventional lymphocytessubcellular localizationacute coronary syndromechronic coronary syndromeMinistry of Science and Higher Education of the Russian FederationReferencesBansal S.S., Ismahil M.A., Goel M., Zhou G., Rokosh G., Hamid T., Prabhu S.D.. Dysfunctional and proinflammatory regulatory T lymphocytes are essential for adverse cardiac remodeling in oschemic cardiomyopathy. Circulation, 2019, Vol. 139, no. 2, pp. 206-221.Bansal S.S., Ismahil M.A., Goel M., Zhou G., Rokosh G., Hamid T., Prabhu S.D.. Dysfunctional and proinflammatory regulatory T lymphocytes are essential for adverse cardiac remodeling in oschemic cardiomyopathy. Circulation, 2019, Vol. 139, no. 2, pp. 206-221.Gao Y., Li X., Shu Z., Zhang K., Xue X., Li W., Hao Q., Wang Z., Zhang W., Wang S., Zeng C., Fan D., Zhang W., Zhang Y., Zhao H., Li M., Zhang C. Nuclear galectin-1-FOXP3 interaction dampens the tumor-suppressive properties of FOXP3 in breast cancer. Cell. Death. Dis., 2018, Vol. 9, 416. doi: 10.1038/s41419-018-0448-6.Gao Y., Li X., Shu Z., Zhang K., Xue X., Li W., Hao Q., Wang Z., Zhang W., Wang S., Zeng C., Fan D., Zhang W., Zhang Y., Zhao H., Li M., Zhang C. Nuclear galectin-1-FOXP3 interaction dampens the tumor-suppressive properties of FOXP3 in breast cancer. Cell. Death. Dis., 2018, Vol. 9, 416. doi: 10.1038/s41419-018-0448-6.Gensini G.G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am. J. Cardiol., 1983, Vol. 51, no. 3, 606. doi: 10.1016/S0002-9149(83)80105-2.Gensini G.G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am. J. Cardiol., 1983, Vol. 51, no. 3, 606. doi: 10.1016/S0002-9149(83)80105-2.Hasib L., Ernerudh J., Jonasson L. Homeostatic shift and deficient function of naive and memory regulatory T cells in patients with coronary artery disease. Eur. Heart J., 2013, Vol. 34, 4177. doi: 10.1093/eurheartj/eht309. P4177.Hasib L., Ernerudh J., Jonasson L. Homeostatic shift and deficient function of naive and memory regulatory T cells in patients with coronary artery disease. Eur. Heart J., 2013, Vol. 34, 4177. doi: 10.1093/eurheartj/eht309. P4177.Joly A.L., Seitz C., Liu S., Kuznetsov N.V., Gertow K., Westerberg L.S., Paulsson-Berne G., Hansson G.K., Andersson J. Alternative splicing of FOXP3 controls regulatory T cell effector functions and is associated with human atherosclerotic plaque s. Circ. Res., 2018, Vol. 122, no. 10, pp. 1385-1394.Joly A.L., Seitz C., Liu S., Kuznetsov N.V., Gertow K., Westerberg L.S., Paulsson-Berne G., Hansson G.K., Andersson J. Alternative splicing of FOXP3 controls regulatory T cell effector functions and is associated with human atherosclerotic plaque s. Circ. Res., 2018, Vol. 122, no. 10, pp. 1385-1394.Magg T., Mannert J., Ellwart J.W., Schmid I., Albert M.H. Subcellular localization of FOXP3 in human regulatory and nonregulatory T cells. Eur. J. Immunol., 2012, Vol. 42, no. 6, pp. 1627-1638.Magg T., Mannert J., Ellwart J.W., Schmid I., Albert M.H. Subcellular localization of FOXP3 in human regulatory and nonregulatory T cells. Eur. J. Immunol., 2012, Vol. 42, no. 6, pp. 1627-1638.Nahrendorf M., Swirski F.K. Regulating repair: regulatory T cells in myocardial infarction. Circ. Res., 2014, Vol. 115, no. 1, pp. 7-9.Nahrendorf M., Swirski F.K. Regulating repair: regulatory T cells in myocardial infarction. Circ. Res., 2014, Vol. 115, no. 1, pp. 7-9.Ni X., Kou W., Gu J., Wei P., Wu X., Peng H., Tao J., Yan W., Yang X., Lebid A., Park B.V., Chen Z., Tian Y., Fu J., Newman S., Wang X., Shen H., Li B., Blazar B.R., Wang X., Barbi J., Pan F., Lu L. TRAF6 directs FOXP3 localization and facilitates regulatory T-cell function through K63-linked ubiquitination. EMBO J., 2019, Vol. 38, no. 9, e99766. doi: 10.15252/embj.201899766.Ni X., Kou W., Gu J., Wei P., Wu X., Peng H., Tao J., Yan W., Yang X., Lebid A., Park B.V., Chen Z., Tian Y., Fu J., Newman S., Wang X., Shen H., Li B., Blazar B.R., Wang X., Barbi J., Pan F., Lu L. TRAF6 directs FOXP3 localization and facilitates regulatory T-cell function through K63-linked ubiquitination. EMBO J., 2019, Vol. 38, no. 9, e99766. doi: 10.15252/embj.201899766.Tang T.T., Yuan J., Zhu Z.F., Zhang W.C., Xiao H., Xia N., Yan X.X., Nie S.F., Liu J., Zhou S.F., Li J.J., Yao R., Liao M.Y., Tu X., Liao Y.H., Cheng X. Regulatory T cells ameliorate cardiac remodeling after myocardial infarction. Basic Res. Cardiol., 2012, Vol. 107, no. 1, 232. doi: 10.1007/s00395-011-0232-6.Tang T.T., Yuan J., Zhu Z.F., Zhang W.C., Xiao H., Xia N., Yan X.X., Nie S.F., Liu J., Zhou S.F., Li J.J., Yao R., Liao M.Y., Tu X., Liao Y.H., Cheng X. Regulatory T cells ameliorate cardiac remodeling after myocardial infarction. Basic Res. Cardiol., 2012, Vol. 107, no. 1, 232. doi: 10.1007/s00395-011-0232-6.Weirather J., Hofmann U.D., Beyersdorf N., Ramos G.C., Vogel B., Frey A., Ertl G., Kerkau T., Frantz S. Foxp3+ CD4+ T cells improve healing after myocardial infarction by modulating monocyte/macrophage differentiation. Circ. Res., 2014, Vol. 115, pp. 55-67.Weirather J., Hofmann U.D., Beyersdorf N., Ramos G.C., Vogel B., Frey A., Ertl G., Kerkau T., Frantz S. Foxp3+ CD4+ T cells improve healing after myocardial infarction by modulating monocyte/macrophage differentiation. Circ. Res., 2014, Vol. 115, pp. 55-67.Xia N., Jiao J., Tang T.T., Lv B.J., Lu Y.Z., Wang K.J., Zhu Z.F., Mao X.B., Nie S.F., Wang Q., Tu X., Xiao H., Liao Y.H., Shi G.P., Cheng X. Activated regulatory T-cells attenuate myocardial ischaemia/reperfusion injury through a CD39-dependent mechanism. Clin. Sci. (Lond.), 2015, Vol. 128, pp. 679-693.Xia N., Jiao J., Tang T.T., Lv B.J., Lu Y.Z., Wang K.J., Zhu Z.F., Mao X.B., Nie S.F., Wang Q., Tu X., Xiao H., Liao Y.H., Shi G.P., Cheng X. Activated regulatory T-cells attenuate myocardial ischaemia/reperfusion injury through a CD39-dependent mechanism. Clin. Sci. (Lond.), 2015, Vol. 128, pp. 679-693.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.