mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2014-1-43-52mimmun-22Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ IFNα- И IL-4-ИНДУЦИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА: СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕFUNCTIONAL ACTIVITY OF IFNα- AND IL-4-INDUCED HUMAN DENDRITIC CELLS: A COMPARATIVE STUDYЛеплинаО. Ю.LeplinaO. Yu.

д.м.н., ведущий научныйсотрудник

PhD, MD (Medicine), Senior Researcher Fellow

ct_lab@mail.ruТихоноваМ. А.TikhonovaM. A.

к.б.н., старший научныйсотрудник

PhD (Biology), Senior Researcher

ct_lab@mail.ruТыриноваТ. В.TyrinovaT. V.

к.б.н., научный сотрудник

PhD (Biology), Research Associate

ct_lab@mail.ruАлямкинаЕ. А.AlyamkinaE. A.

к.б.н., научный сотрудник

PhD (Biology)

ct_lab@mail.ruБогачевС. С.BogachevS. S.

д.б.н., заведующий лабораторией

PhD, MD (Biology), Head of the Laboratory

ct_lab@mail.ruОстанинА. А.OstaninA. A,

д.м.н., профессор, главныйнаучный сотрудник

PhD, MD (Medicine), Professor, Chief ResearchAssociate

ct_lab@mail.ruЧерныхЕ. Р.ChernykhE. R.

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН, заведующая лабораторией

PhD, MD (Medicine), Professor, Correspondingmember, Russian Academy of Medical Sciences, Head ofLaboratory

ct_lab@mail.ruФГБУ «Научно-исследовательский институт клинической иммунологии» СО РАМН, г. НовосибирскРоссияResearch Institute of Clinical Immunology, Russian Academy of Medical Sciences, Siberian Branch, NovosibirskRussian FederationФГБУН «Институт цитологии и генетики» СО РАН, г. НовосибирскРоссияInstitute of Cytology and Genetics, Russian Academy of Sciences, Siberian Branch, NovosibirskRussian FederationФГБУН «Институт цитологии и генетики» СО РАН, г. НовосибирскРоссияResearch Institute of Clinical Immunology, Russian Academy of Medical Sciences, Siberian BranchRussian FederationФГБУ «Научно-исследовательский институт клинической иммунологии» СО РАМН, г. НовосибирскРоссияResearch Institute of Clinical Immunology, Russian Academy of Medical Sciences, Siberian BranchRussian Federation2014070720141614352Copyright © Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Алямкина Е.А., Богачев С.С., Останин А.А., Черных Е.Р., 20142014Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Алямкина Е.А., Богачев С.С., Останин А.А., Черных Е.Р.Leplina O.Y., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Alyamkina E.A., Bogachev S.S., Ostanin A.A., Chernykh E.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/22

В работе проведена сравнительная оценка аллостимуляторной, Тh1-/Th2-стимулирующей и толерогенной активности дендритных клеток здоровых доноров (n = 52), генерированных in vitro в присутствии IFNα (IFN-ДК) и IL-4 (IL-4-ДК). Установлено, что IL-4-ДК и IFN-ДК не различаются между собой по ключевым функциональным характеристикам (способности стимулировать пролиферацию Т-клеток на аллоантигены, индуцировать генерацию Treg в СКЛ и способности активировать Т-клетки к продукции Th1/провоспалительных (IFNγ, IL-2, IL-1β, TNFα, IL-12, IL-17) и Th2/ противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-6, IL-10, IL-13), ростовых факторов (G-CSF, GM-CSF, IL-7) и хемокинов (IL-8, MIP-1β). Тем не менее, IFN-ДК оказывают более выраженный стимулирующий эффект на Тh1- и Тh2-клетки, что проявляется достоверно более высоким уровнем продукции IFNγ, IL-5 и MIP-1β, а также обладают более выраженной Th1-стимуляторной и умеренной Th2-стимуляторной активностью (которая отсутствует у IL-4-ДК). Полученные данные обосновывают целесообразность использования IFN-ДК в качестве клеточной основы при создании лечебных вакцин для индукции/усиления иммунного ответа.

We have performed a comparative analysis of allostimulatory, Th1/Th2-stimulatory andtolerogenic activities of dendritic cells (DCs) derived from healthy donors (n = 52). The DCs were generatedin vitro with IFN-alpha (IFN-DCs) or IL-4 (IL-4-DCs). It was shown that IL-4-DCs and IFN-DCs didnot differ in their key functional characteristics, i.e., in their ability to stimulate proliferation of T-cells inresponse to alloantigens, and to induce generation of T-regulatory cells in mixed leukocyte culture. IFN- andIL-4-induced DCs possess similar ability of boosting T cells to produce Th1/proinflammatory (IFNγ, IL-2,IL-1β, TNFα, IL-12, IL-17) and Th2/antiinflammatory cytokines (IL-4, IL-6, IL-10, IL-13), growth factors(G-CSF, GM-CSF, IL-7) and chemokines (IL-8, MIP-1β). Nevertheless, IFN-DCs have more pronouncedstimulatory effect upon Th1 and Th2 cells, thus manifesting as a significantly higher IFNγ, IL-5 and MIP-1βproduction. IFN-DCs were characterized by more prominent ability to activate Th1-cells, and by moderateTh2-stimulatory activity, which is absent in IL-4-DCs. These data strongly suggest that IFN-DCs may presenta quite promising cellular tool for development of therapeutic vaccines aiming to induce/enhance the immuneresponse.

дендритные клеткиаллостимуляторная активностьТh1-/Th2-цитокинырегуляторные Т-клеткиdendritic cellsallostimulatory activityTh1-/Th2-сytokinesregulatory T-cellsReferencesЛеплина О.Ю., Ступак В.В., Козлов Ю.П., Пендюрин И.В., Никонов С.Д., Тихонова М.А., Сычева Н.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Применение интерферон-α-индуцированных дендритных клеток при лечении больных со злокачественными глиомами головного мозга // Клеточные технологии в биологии и медицине. – 2007. – № 2. – С. 92-98. Leplina O.Yu., Stupak V.V., Kozlov Yu.P., Pendyurin I.V., Nikonov S.D., Tikhonova M.A., Sycheva N.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Primenenie interferon-α-indutsirovannykh dendritnykh kletok pri lechenii bol`nykh so zlokachestvennymi gliomami golovnogo mozga [Use of Interferon-α-Induced Dendritic Cells in the Therapy of Patients with Malignant Brain Gliomas]. Kletochnye tekhnologii v biologii i meditsine – Cell Technologies in Biology and Medicine, 2007, no. 2, pp. 92-98.Леплина О.Ю., Ступак В.В., Козлов Ю.П., Пендюрин И.В., Никонов С.Д., Тихонова М.А., Сычева Н.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Применение интерферон-α-индуцированных дендритных клеток при лечении больных со злокачественными глиомами головного мозга // Клеточные технологии в биологии и медицине. – 2007. – № 2. – С. 92-98. Leplina O.Yu., Stupak V.V., Kozlov Yu.P., Pendyurin I.V., Nikonov S.D., Tikhonova M.A., Sycheva N.V., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Primenenie interferon-α-indutsirovannykh dendritnykh kletok pri lechenii bol`nykh so zlokachestvennymi gliomami golovnogo mozga [Use of Interferon-α-Induced Dendritic Cells in the Therapy of Patients with Malignant Brain Gliomas]. Kletochnye tekhnologii v biologii i meditsine – Cell Technologies in Biology and Medicine, 2007, no. 2, pp. 92-98.Леплина О.Ю., Желтова О.И., Борисова А.Е., Старостина Н.М., Останин А.А. Вакцины на основе дендритных клеток в лечении герпетической инфекции // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. – Т. 35, № 2/2. – С. 38-39. Leplina O.Yu., Zheltova O.I., Borisova A.E., Starostina N.M., Ostanin A.A., Vaktsiny na osnove dendritnykh kletok v lechenii gerpeticheskoy infektsii [Dendritic cells vaccines in the trearment of herpeticinfections]. Vestnik Ural`skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki – Journal of the Ural Academic Science, 2011, vol. 35, no. 2/2, pp. 38-39.Леплина О.Ю., Желтова О.И., Борисова А.Е., Старостина Н.М., Останин А.А. Вакцины на основе дендритных клеток в лечении герпетической инфекции // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. – Т. 35, № 2/2. – С. 38-39. Leplina O.Yu., Zheltova O.I., Borisova A.E., Starostina N.M., Ostanin A.A., Vaktsiny na osnove dendritnykh kletok v lechenii gerpeticheskoy infektsii [Dendritic cells vaccines in the trearment of herpeticinfections]. Vestnik Ural`skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki – Journal of the Ural Academic Science, 2011, vol. 35, no. 2/2, pp. 38-39.Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Алямкина Е.А., Долгова Е.В, Богачев С.С. Останин А.А., Черных, Е.Р. Сравнительная характеристика фенотипа и цитокин-секреторной активности дендритных клеток человека, генерированных in vitro в присутствии IFN-альфа и IL-4 // Иммунология. – 2012. – Т. 33, № 2. – С. 60-65. Leplina O.Yu., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Alyamkina E.A.,. Dolgova E.V, Bogachev S.S. Ostanin A.A., Chernykh, E.R. Sravnitel`naya kharakteristika fenotipa i tsitokin-sekretornoy aktivnosti dendritnykh kletok cheloveka, generirovannykh in vitro v prisutstvii IFN-al`fa i IL-4 [Comparative characteristic of phenotype and cytokine-secretory activity of human dendritic cells generated in vitro with IFN-alpha and IL- 4]. Immunologiya – Immunology, 2012, vol. 33, no. 2, pp. 60-65.Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тыринова Т.В., Алямкина Е.А., Долгова Е.В, Богачев С.С. Останин А.А., Черных, Е.Р. Сравнительная характеристика фенотипа и цитокин-секреторной активности дендритных клеток человека, генерированных in vitro в присутствии IFN-альфа и IL-4 // Иммунология. – 2012. – Т. 33, № 2. – С. 60-65. Leplina O.Yu., Tikhonova M.A., Tyrinova T.V., Alyamkina E.A.,. Dolgova E.V, Bogachev S.S. Ostanin A.A., Chernykh, E.R. Sravnitel`naya kharakteristika fenotipa i tsitokin-sekretornoy aktivnosti dendritnykh kletok cheloveka, generirovannykh in vitro v prisutstvii IFN-al`fa i IL-4 [Comparative characteristic of phenotype and cytokine-secretory activity of human dendritic cells generated in vitro with IFN-alpha and IL- 4]. Immunologiya – Immunology, 2012, vol. 33, no. 2, pp. 60-65.Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Никонов С.Д., Тихонова М.А., Останин А.А. Клеточные технологии в лечении злокачественных глиом головного мозга // «Клеточные технологии. Теоретические и прикладные аспекты», Сборник трудов под ред. Козлова В.А., Сенникова С.В., Черных Е.Р., Останина А.А. – Новосибирск: Наука, 2009. – С. 240-276. Chernykh E.R., Leplina O.Yu., Stupak V.V., Pendyurin I.V., Nikonov S.D., Tikhonova M.A., Ostanin A.A. Kletochnye tekhnologii v lechenii zlokachestvennykh gliom golovnogo mozga .“Kletochnye tekhnologii. Teoreticheskie i prikladnye aspekty”, Sbornik trudov pod red. Kozlova V.A., Sennikova S.V., Chernykh E.R., Ostanina A.A. [Cell technologies in malignant brain gliomas treatment. Proceedings. Eds.: V.A. Kozlov, S.V. Sennikov, E.R. Chernykh, A.A. Ostanina]. Novosibirsk: Science, 2009, pp. 240-276Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Никонов С.Д., Тихонова М.А., Останин А.А. Клеточные технологии в лечении злокачественных глиом головного мозга // «Клеточные технологии. Теоретические и прикладные аспекты», Сборник трудов под ред. Козлова В.А., Сенникова С.В., Черных Е.Р., Останина А.А. – Новосибирск: Наука, 2009. – С. 240-276. Chernykh E.R., Leplina O.Yu., Stupak V.V., Pendyurin I.V., Nikonov S.D., Tikhonova M.A., Ostanin A.A. Kletochnye tekhnologii v lechenii zlokachestvennykh gliom golovnogo mozga .“Kletochnye tekhnologii. Teoreticheskie i prikladnye aspekty”, Sbornik trudov pod red. Kozlova V.A., Sennikova S.V., Chernykh E.R., Ostanina A.A. [Cell technologies in malignant brain gliomas treatment. Proceedings. Eds.: V.A. Kozlov, S.V. Sennikov, E.R. Chernykh, A.A. Ostanina]. Novosibirsk: Science, 2009, pp. 240-276Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina A.S., Gvozdeva T.S., Dolgova E.V., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Sidorov S.V., Varaksin N.A., Ryabicheva T.G., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Effects of human exogenous DNA on production of perforincontaining CD8+ cytotoxic lymphocytes in laboratory setting and clinical practice. Cell Immunol., 2012, vol. 276, no. 1-2, pp. 59-66.Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R., Nikolin V.P., Popova N.A., Proskurina A.S., Gvozdeva T.S., Dolgova E.V., Orishchenko K.E., Rogachev V.A., Sidorov S.V., Varaksin N.A., Ryabicheva T.G., Bogachev S.S., Shurdov M.A. Effects of human exogenous DNA on production of perforincontaining CD8+ cytotoxic lymphocytes in laboratory setting and clinical practice. Cell Immunol., 2012, vol. 276, no. 1-2, pp. 59-66.Banchereau J., Steinman. R.M. Dendritic cells and the control of immunity. Nature, 1998, vol. 392, pp. 245-252.Banchereau J., Steinman. R.M. Dendritic cells and the control of immunity. Nature, 1998, vol. 392, pp. 245-252.Belardelli F., Gresser I. The neglected role of type I interferon in the T-cell response: implications for its clinical use. Immunol. Today, 1996, vol. 17, pp. 369-375.Belardelli F., Gresser I. The neglected role of type I interferon in the T-cell response: implications for its clinical use. Immunol. Today, 1996, vol. 17, pp. 369-375.Belkaid Y., Oldenhove G. Tuning microenvironments: induction of regulatory T cells by dendritic cells Immunity, 2008, vol. 29, pp. 362-371.Belkaid Y., Oldenhove G. Tuning microenvironments: induction of regulatory T cells by dendritic cells Immunity, 2008, vol. 29, pp. 362-371.Billerbeck E., Blum H.E., Thimme R. Parallel expansion of human virus-specific FoxP3 effector memory and de novo-generated FoxP3+ regulatory CD8+ T cells upon antigen recognition in vitro. Immunol., 2007, vol. 179, pp. 1039-1048.Billerbeck E., Blum H.E., Thimme R. Parallel expansion of human virus-specific FoxP3 effector memory and de novo-generated FoxP3+ regulatory CD8+ T cells upon antigen recognition in vitro. Immunol., 2007, vol. 179, pp. 1039-1048.Cicinnati V.R., Kang J., Hou J., Lindemann M., Koop K., T ting T., Gerken G., Beckebaum S. Interferonalpha differentially affects homeostasis of human plasmacytoid and myeloid dendritic cells. J. Interferon Cytokine Res., 2009, vol. 29, pp. 145-160.Cicinnati V.R., Kang J., Hou J., Lindemann M., Koop K., T ting T., Gerken G., Beckebaum S. Interferonalpha differentially affects homeostasis of human plasmacytoid and myeloid dendritic cells. J. Interferon Cytokine Res., 2009, vol. 29, pp. 145-160.Dieckmann D., Bruett C.H., Ploettner H., Lutz M.B., Schuler G. Human CD4+CD25+ regulatory, contact-dependent T cells induce interleukin 10-producing, contact-independent type 1-like regulatory T cells. J. Exp. Med., 2002, vol. 196, no. 2, pp. 247-253.Dieckmann D., Bruett C.H., Ploettner H., Lutz M.B., Schuler G. Human CD4+CD25+ regulatory, contact-dependent T cells induce interleukin 10-producing, contact-independent type 1-like regulatory T cells. J. Exp. Med., 2002, vol. 196, no. 2, pp. 247-253.Della Bella S., Nicola S., Riva A., Biasin M., Clerici M., Villa M.L. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophage-colony stimulating factor and interferon-α. J. Leuk. Biol., 2004, vol. 75, pp. 106-116.Della Bella S., Nicola S., Riva A., Biasin M., Clerici M., Villa M.L. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophage-colony stimulating factor and interferon-α. J. Leuk. Biol., 2004, vol. 75, pp. 106-116.Leplina O.Yu., Tyrinova T.V., Tikhonova M.A., Shevela E.Ya., Stupak V.V., Mishinov S.V., Pendyurin I., Sadovoy M., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Direct antitumor activity of interferon-induced dendritic cells of healthy donors and patients with primary brain tumors. In book: “Glioma – exploring it’s biology and practical relevance” edited by Anirban Ghosh, 2011, pp. 325-342.Leplina O.Yu., Tyrinova T.V., Tikhonova M.A., Shevela E.Ya., Stupak V.V., Mishinov S.V., Pendyurin I., Sadovoy M., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Direct antitumor activity of interferon-induced dendritic cells of healthy donors and patients with primary brain tumors. In book: “Glioma – exploring it’s biology and practical relevance” edited by Anirban Ghosh, 2011, pp. 325-342.Lutz M.B., Schuler G. Immature, semi-mature, and fully mature dendritic cells: Which signals induce tolerance or immunity? Trends Immunol, 2002, vol. 23, pp. 445-449.Lutz M.B., Schuler G. Immature, semi-mature, and fully mature dendritic cells: Which signals induce tolerance or immunity? Trends Immunol, 2002, vol. 23, pp. 445-449.Mohty M., Vialle-Castellano A., Nunes J.A., Isnardon D., Olive D., Gaugler B. IFN-a skews monocyte differentiation into Toll-like receptor 7-expressing dendritic cells with potent functional activities. J. Immunol.,2003, vol. 171, pp. 3385-3393.Mohty M., Vialle-Castellano A., Nunes J.A., Isnardon D., Olive D., Gaugler B. IFN-a skews monocyte differentiation into Toll-like receptor 7-expressing dendritic cells with potent functional activities. J. Immunol.,2003, vol. 171, pp. 3385-3393.Moser M., Murphy K.M. Dendritic cell regulation of Th1-Th2 development. Nat. Immunol., 2000, vol. 1, pp. 199-205.Moser M., Murphy K.M. Dendritic cell regulation of Th1-Th2 development. Nat. Immunol., 2000, vol. 1, pp. 199-205.Parlato S., Santini S., Lapenta C., Di Pucchio T., Logozzi M., Spada M., Giammarioly A., Malorni W., Fais S., Bellardelli F. Expression of CCR-7, MIP-3b, and Th1 chemokines in type I IFN-induced monocytederived dendritic cells – importance for the rapid acquisition of potent migratory and functional activities. Blood, 2001, vol. 98, pp. 3022-3029.Parlato S., Santini S., Lapenta C., Di Pucchio T., Logozzi M., Spada M., Giammarioly A., Malorni W., Fais S., Bellardelli F. Expression of CCR-7, MIP-3b, and Th1 chemokines in type I IFN-induced monocytederived dendritic cells – importance for the rapid acquisition of potent migratory and functional activities. Blood, 2001, vol. 98, pp. 3022-3029.Santini S., Lapenta C., Logozzi M., Parlato S., Spada M., Di Pucchio T., Bellardelli F. Type I Interferon as a powerful adjuvant for monocyte-derived dendritic cells development and activity in vitro and in HU-PBLSCID mice. J. Exp. Med., 2000, vol. 191, pp. 1777-1788.Santini S., Lapenta C., Logozzi M., Parlato S., Spada M., Di Pucchio T., Bellardelli F. Type I Interferon as a powerful adjuvant for monocyte-derived dendritic cells development and activity in vitro and in HU-PBLSCID mice. J. Exp. Med., 2000, vol. 191, pp. 1777-1788.Santini S., Pucchini T., Lapenta C., Parlato S., Logozzi M., Belardelli F. A new type 1 IFN-mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into highly active dendritic cells. Stem cells, 2003, vol. 21, pp. 357-362.Santini S., Pucchini T., Lapenta C., Parlato S., Logozzi M., Belardelli F. A new type 1 IFN-mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into highly active dendritic cells. Stem cells, 2003, vol. 21, pp. 357-362.Santini S., Lapenta C, Santodonato L, D’Agostino G, Belardelli F, Ferrantini M. IFNα in the generation of dendritic cells for cancer immunotherapy. Handb. Exp. Pharmacol., 2009, vol. 188, pp. 295-317.Santini S., Lapenta C, Santodonato L, D’Agostino G, Belardelli F, Ferrantini M. IFNα in the generation of dendritic cells for cancer immunotherapy. Handb. Exp. Pharmacol., 2009, vol. 188, pp. 295-317.Santini S., Lapenta C., Donati S., Spadaro F., Belardelli F., Ferrantini M. Interferon-a-conditioned human monocytes combine Th1-orienting attitude with the induction of autologous Th17 responses: role of IL-23 and IL- 12. PLoS ONE, 2011, vol. 6, e 17364, doi 10.1371.Santini S., Lapenta C., Donati S., Spadaro F., Belardelli F., Ferrantini M. Interferon-a-conditioned human monocytes combine Th1-orienting attitude with the induction of autologous Th17 responses: role of IL-23 and IL- 12. PLoS ONE, 2011, vol. 6, e 17364, doi 10.1371.Thurner B., Roder C., Dieckmann D., Heuer M., Kruse M., Glaser A., Keikavoussi P., Kampgen E., Bender A., Schuler G. Generation of large numbers of fully mature and stable dendritic cells from leukapheresis products for clinical applications. J. Immunol. Meth., 1999, vol. 223, pp. 1-15.Thurner B., Roder C., Dieckmann D., Heuer M., Kruse M., Glaser A., Keikavoussi P., Kampgen E., Bender A., Schuler G. Generation of large numbers of fully mature and stable dendritic cells from leukapheresis products for clinical applications. J. Immunol. Meth., 1999, vol. 223, pp. 1-15.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.