Орлова Рашида В. — доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением Городского клинического онкологического диспансера, медицинский факультет.
196070, Санкт-Петербург, ул. Победы, 4, кв. 21.
PhD, MD (Medicine), Professor, Head of Department, City Clinical Oncological Center, Faculty of Medicine, St. Petersburg State University.
196070, St. Petersburg, Pobedy str., 4, apt 21.
Жукова Наталья В. — кандидат медицинских наук, доцент, заведующая отделением Городского клинического онкологического диспансера, медицинский факультет.
196070, Санкт-Петербург, ул. Победы, 4, кв. 21.
PhD (Medicine), Associate Professor, Head of Department, City Clinical Oncological Center, Faculty of Medicine, St. Petersburg State University.
196070, St. Petersburg, Pobedy str., 4, apt 21.
Малкова Анна Михайловна — младший научный сотрудник, медицинский факультет.
196070, Санкт-Петербург, ул. Победы, 4, кв. 21.
Тел.: 8 (905) 264-79-90.
Anna M. Malkova - Junior Research Associate, Faculty of Medicine, St. Petersburg State University.
196070, St. Petersburg, Pobedy str., 4, apt 21.
Phone: 7 (905) 264-79-90.
Каледина Екатерина А. — ординатор, медицинский факультет.
196070, Санкт-Петербург, ул. Победы, 4, кв. 21.
Clinical Resident, Faculty of Medicine, St. Petersburg State University.
196070, St. Petersburg, Pobedy str., 4, apt 21.
Губаль Анна Р. — кандидат химических наук, младший научный сотрудник, химический факультет.
196070, Санкт-Петербург, ул. Победы, 4, кв. 21.
PhD (Chemistry), Junior Research Associate, Faculty of Chemistry, St. Petersburg State University.
196070, St. Petersburg, Pobedy str., 4, apt 21.
Шаройко Владимир В. — доктор биологических наук., профессор, ведущий научный сотрудник, химический факультет.
196070, Санкт-Петербург, ул. Победы, 4, кв. 21.
PhD, MD (Biology), Professor, Leading Research Associate, Faculty of Chemistry, St. Petersburg State University.
196070, St. Petersburg, Pobedy str., 4, apt 21.
Принцип действия ингибиторов контрольных точек основан на активации Т-клеточного противоопухолевого иммунитета, в связи с чем поиск маркеров функциональной активности лимфоцитов до начала терапии весьма актуален. Определение экспрессии молекул PD-L1 опухоли отражает иммуносупрессивную активность злокачественных клеток и используется в качестве предиктивного маркера в клинической практике. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов в опухолевой ткани и в периферической крови также может свидетельствовать об активности адаптивного иммунитета и коррелирует с эффективностью терапии. Было показано, что высокий уровень интерлейкина-1 бета в микроокружении опухоли связан с иммуносупрессией лимфоцитов и, возможно, отражает активность микроокружения опухоли. Целью данной работы является изучение взаимосвязи между опухолевой экспрессией PD-L1, концентрацией сывороточного интерлейкина-1 бета и соотношения нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови.
Перед началом терапии ингибиторами контрольных точек у пациентов с различными солидными опухолями (n = 50) был определен сывороточный уровень интерлейкина-1 бета был методом ИФА («ИФА-Бест», г. Новосибирск, Россия), экспрессия PD-L1 в опухоли иммуногистохимическим методом, общий анализ крови с помощью цитометрии. Статистический анализ был выполнен в программе GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software, США) с использованием статистических методов Фишера, Манна-Уитни и Спирмена.
Среднее значение индекса соотношения нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови составило 2,65±0,21 (95% CI 2,22-3,07). Значение индекса более 3,5 было обнаружено у 18% (9/50) пациентов. Среднее значение уровня экспрессии PD-L1 составило 23,02±4,52% (95% CI 13,86-32,18). Экспрессия PD-L1 в ткани опухоли была выявлена у 60,1% (25/40) пациентов, среди которых повышенная экспрессия более 50% была определена в 20,0% (5/25) случаев. Была обнаружена положительная слабая корреляция концентрации интерлейкина-1 бета с количеством лейкоцитов (r = 0,34; p = 0,019) и NLR (r = 0,32; p = 0,029). Степень экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани также имела положительную слабую корреляцию с концентрацией интерлейкина-1 бета в сыворотке крови (r = 0,33; p = 0,037) и индексом соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (r = 0,33; p = 0,034). В группе пациентов с экспрессией PD-L1 > 5% среднее значение концентрации интерлейкина-1 бета составило 1,65±0,62 пг/мл, а среднее значение индекса — 4,26±0,94 х 109/л, что превышает значения группы с недетектируемым PD-L1, но различия не были статистически достоверными.
Полученный результат может свидетельствовать о влиянии иммуносупрессивных свойств опухоли на состояние иммунитета пациента. Комплексное определение экспрессии PD-L1 опухоли, концентрации интерлейкина-1 бета в сыворотке и соотношения нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови может использоваться в качестве оценки иммунного статуса пациента перед началом лечения ингибиторами контрольных точек.
The action of checkpoint inhibitors is based on activation of T cell antitumor immunity, and, therefore, the search for markers of lymphocyte functional activity before starting the therapy is highly relevant. Determination of the PD-L1 expression in tumor tissues reflects immunosuppressive activity of malignant cells, and it is used as a predictive marker in clinical practice. The ratio of neutrophils to lymphocytes in tumor tissue and in peripheral blood can also indicate the activity of adaptive immunity and correlates with the efficacy of therapy. It has been shown that a high level of interleukin 1 beta in the tumor microenvironment is associated with immunosuppression of lymphocytes and, possibly, reflects the activity of the tumor microenvironment. The aim of this work is to study the relationship between tumor expression of PD-L1, the concentration of serum interleukin-1 beta and the ratio of neutrophils and lymphocytes in peripheral blood.
Before starting therapy with checkpoint inhibitors in patients with various solid tumors (n = 50), the serum level of interleukin-1 beta was determined by ELISA (ELISA-Best, Novosibirsk, Russia), expression of PD-L1 in the tumor by immunohistochemical method, complete blood count was performed using cytometry. Statistical analysis was performed in GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software, USA) using the statistical methods of Fisher, Mann-Whitney, and Spearman.
The average value of the index of the ratio of neutrophils and lymphocytes (NLR) in peripheral blood was 2.65± 0.21 (95% CI 2.22-3.07). The index value of more than 3.5 was found in 18% (9/50) of patients. The mean value of the PD-L1 expression level was 23.02±4.52% (95% CI 13.86-32.18). Expression of PD-L1 in tumor tissue was detected in 60.1% (25/40) of patients, among whom an increased expression of more than 50% was detected in 20.0% (5/25) of cases. A positive weak correlation was found between the concentration of interleukin 1 beta and the number of leukocytes (r = 0.34; p = 0.019) and index (r = 0.32; p = 0.029). The level of PD-L1 expression in tumor tissue also had a weak positive correlation with the serum interleukin 1 beta concentration (r = 0.33; p = 0.037) and the neutrophil-lymphocyte ratio (r = 0.33; p = 0.034). In the group of patients with PD-L1 expression > 5%, the mean value of the concentration of interleukin 1 beta was 1.65±0.62 pg/ml, and the mean value of the index was 4.26±0.94 х 10 9/l, which exceeds the values groups with undetectable PD-L1, but the differences were not statistically significant.
The obtained result may indicate the influence of the immunosuppressive properties of the tumor on the state of the patient's immunity. Comprehensive determination of tumor PD-L1 expression, serum interleukin 1 beta concentration and the ratio of neutrophils and lymphocytes in peripheral blood can be used as an assessment of the patient's immune status before starting treatment with checkpoint inhibitors.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.