mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-CEO-2072mimmun-2072Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКорригирующие эффекты оригинального комплекса биофлавоноидов при циклофосфан-индуцированных нарушениях иммунитетаCorrective effects of original bioflavonoid complex in the cyclophosphamide-induced immunity disordershttps://orcid.org/0000-0002-8246-9552ГольдинаИ. А.GoldinaI. A.

Гольдина Ирина Александровна – научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии

630099, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

Goldina Irina A., Research Associate, Neuroimmunology Laboratory

630099, Novosibirsk, Yadrintsevskaya str., 14

 

igoldina@mail.ruМарковаЕ. В.MarkovaE. V.

Маркова Евгения Валерьевна – доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, руководитель лаборатории нейроиммунологии

Новосибирск

Markova Engeniya V., PhD, MD (Medicine), Chief Research Associate, Neuroimmunology Laboratory

Novosibirsk

evgeniya_markova@mail.ruОрловскаяИ. А.OrlovskayaI. A.

Орловская Ирина Анатольевна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, руководитель лаборатории иммунобиологии стволовой клетки

Новосибирск

Orlovskaya Irina A., PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate, Head, Laboratory of Stem Cell Immunobiology

Novosibirsk

irorl@mail.ruТопорковаЛ. Б.ToporkovaL. B.

Топоркова Людмила Борисовна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунобиологии стволовой клетки

Новосибирск

Toporkova Ludmila B., PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Stem Cell Immunobiology

Novosibirsk

toporkova12@mail.ruКозловВ. А.KozlovV. A.

Козлов Владимир Александрович – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель

Новосибирск

Kozlov Vladimir A., PhD, MD (Medicine), Full Member, Russian Academy of Sciences, Professor, Scientific Director

Novosibirsk

vakoz40@yandex.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»РоссияResearch Institute of Fundamental and Clinical ImmunologyRussian Federation20203112202022611111120Copyright © Гольдина И.А., Маркова Е.В., Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Козлов В.А., 20212021Гольдина И.А., Маркова Е.В., Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Козлов В.А.Goldina I.A., Markova E.V., Orlovskaya I.A., Toporkova L.B., Kozlov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2072

С целью исследования иммуномодулирующих свойств оригинального комплекса биофлавоноидов при циклофосфан-индуцированных нарушениях иммунитета были изучены морфометрические показатели тимуса и селезенки, количество лейкоцитов периферической крови, пролиферативная активность клеток лимфоидных органов, выраженность реакции гиперчувствительности замедленного типа к Т-зависимому антигену, а также дифференцировочная активность гемопоэтической стволовой клетки костного мозга экспериментальных животных на фоне циклофосфан-индуцированной иммуносупрессии после курсового введения им комплекса биофлавоноидов. Суспензию комплекса биофлавоноидов принудительно вводили мышам-самцам (СВАхC57Bl/6) F1 12-14-недельного возраста из расчета 2 мг/мышь (80 мг/кг), per os, c помощью зонда в желудок, ежедневно в течение 14 суток. Цитостатическую иммуносупрессию воспроизводили однократным внутрибрюшинным введением животным циклофосфана. Пролиферативную активность клеток селезенки и тимуса определяли стандартным методом, при включению Н3 тимидина в 72-часовую культуру клеток. Клеточный иммунный ответ определяли по интенсивности развития реакции гиперчувствительности замедленного типа в ответ на введение эритроцитов барана. Количество гемопоэтических клеток-предшественников оценивали при культивировали клеток костного мозга в метилцеллюлозной среде. В результате проведенных экспериментов было показано, что на фоне курсового введения комплекса биофлавоноидов супрессивные эффекты циклофосфана нивелировались в отношении абсолютной и относительной массы лимфоидных органов и количества лейкоцитов периферической крови. При этом продемонстрировано снижение супрессивного влияния циклофосфана на спонтанную пролиферативную активность клеток селезенки, митоген-индуцированную пролиферацию тимоцитов и спленоцитов, интенсивность реакции гиперчувствительности замедленного типа, значения которых соответствовали таковым у интактных животных. У животных после курсового введения комплекса биофлавоноидов выявлено также увеличение количества ранних гемопоэтических клеток-предшественников. Установленное в настоящем исследовании нивелирование супрессивного влияния циклофосфана на клеточный иммунный ответ, пролиферативную активность клеток иммунной системы, а также стимуляция функциональной активности гемопоэтической стволовой клетки, свидетельствуют о существенном иммуно-гемопоэзмодулирующем потенциале оригинального комплекса биофлавоноидов и является экспериментальным доказательством перспективности его использования в качестве адъювантного средства при лечении больных онкологического профиля.

Our aim was to evaluate immunomodulatory properties of an original bioflavonoid complex in experimental immune disturbances induced by cyclophosphamide (Cy). We have studied morphometric indexes of thymus and spleen, as well as blood leukocyte counts, cell proliferative activity in lymphoid organs, delayed hypersensitivity responses to T cell-dependent antigen, along with differentiation activity of bone marrow stem cells in experimental animals during Cy-induced immune suppression after a course of bioflavonoid treatment. Suspension of the bioflafonoid complex was introduced to the male mice (СВАхC57Bl/6)F1 aged 12- 14 weeks at a daily dose of 2 mg/animal (80 mg/kg), per os, using gastric catheter, over 14 days. Cytostatic immunosuppression was produced by a single intraperitoneal Cy injection. Proliferative activity of spleen and thymic cells was determined by standard method with Н3 -thymidine incorporation in the 72-h cell culture. Cellular immune response was assayed by the degree of delayed-type hypersensitivity development in response to sheep erythrocytes. The number of hematopoietic progenitors was evaluated by culturing bone marrow cells in methylcellulose-based medium. The experiments have shown mitigation of immunosuppressive effects induced by Cy, in the course of bioflavonoid complex treatment, with respect to absolute and relative mass of lymphoid organs and leukocyte numbers in peripheral blood. Moreover, we have demonstrated decreased effects of Cy treatment upon the spontaneous activity of spleen cells, mitogen-induced thymocyte and splenocyte proliferation, intensivity of delayed-type hypersensitivity response that reached the values of intact animals. Following the course of bioflavonoids, we have revealed an increase in early hematopoietic progenitors. Alleviation of Cy-induced suppressive effects upon cellular immune response, proliferation rates of immune cells, as well as stimulation of hematopoietic stem cell functions suggest a sufficient capacity of the original bioflavonoid complex for modulation of immunity and hematopoiesis, thus presenting experimental proofs for its potential usage as an adjuvant treatment of the patients with malignant diseases.

биофлавоноидыстволовые кроветворные клеткииммунные клеткипролиферативная активностьиммунный ответциклофосфаниммуносупрессияbioflavonoidshemopoietic stem cellsimmune cellsproliferative activityimmune responsecyclophosphamideimmuno suppressionРабота выполнена по теме из Плана НИР НИИФКИ, № гос. регистрации 01201356998ReferencesГайдуль К.В., Гольдина И.А., Сафронова И.В. Исследование морфометрических параметров органов иммунной системы под действием нутрицевтика эпигеном-направленного действия на фоне экспериментальной гемодепрессии // Здоровье и образование в XXI веке, 2018. Т. 20, № 10. С. 10-13.Gaidul K.V., Goldina I.A., Safronova I.V. Investigation of the morphometric parameters of immune system organs at experimental hemosupression under the influence of nutraceutical with epigenome-directed action. Zdorovye i obrazovanie v XXI veke = Health and Education Millenium, 2018, Vol. 20, no. 10, pp. 10-13. (In Russ.)Гольдина И.А., Гайдуль К.В. Биологическая активность и терапевтические свойства Curcuma Longa L. (обзор литературы) // Вестник НГУ, 2015. № 1. С. 141-149.Goldina I.A., Gaidul K.V. Biologica activity and therapeutic properties of Curcuma Longa L. (Review). Vestnik NGU = Bulletin of NSU, 2015, no. 1, pp. 141-149. (In Russ.)Гольдина И.А., Маркова Е.В., Гольдин Б.Г., Княжева М.А., Гайдуль К.В. Протекторные свойства экстракта куркумы при этанол-индуцированных нарушениях поведения // Саратовский научно-медицинский журнал, 2017. Т. 13, № 1. С. 131-135.Goldina I.A., Markova E.V., Goldin B.G., Knyazheva M.A., Gaidul K.V. The turmeric protective properties at ethanol-induced behavioral disorders. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal = Saratov Medical Journal, 2017, Vol. 13, no. 1, pp. 131-135. (In Russ.)Любимов Г.Ю., Гольдина И.А., Гришина Л.В., Гайдуль К.В. Влияние масляного экстракта Curcuma Longa L. на рост карциномы легких Льюис в эксперименте // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8 (17), № 3. С. 702-704.Lubimov G.Yu., Goldina I.A., Grishina L.V., Gaidul K.V. The influence of Curcuma Longa L. oil extract on the Lewis lung carcinoma growth in the experiment. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2014, Vol. 8 (17), no. 3, pp. 702-704. (In Russ.).Маркова Е.В., Гольдина И.А., Савкин И.В. Биофлавоноиды при нейроиммунной патологии: механизмы действия и терапевтические эффекты. Красноярск: Научно-инновационный центр, 2019. 158 с.Markova E.V., Goldina I.A., Savkin I.V. Bioflavonoids in neuroimmune pathology: mechanisms of action, therapeutic effects. Krasnoyarsk: Research and Innovation Center, 2019. 158 p.Нутрицевтическая композиция / Гайдуль К.В., Корнилов С.И. Патент на изобретение № 2654868. Изобретения и полезные модели. Официальный бюллетень федеральной службы по интеллектуальной собственности № 15 – 2018, 21.05.2018-27.05.2018.Nutriceutical composition / Gaidul K.V., Kornilov S.I. Patent No. 2654868. Inventios and utility models. Official Bullenin of the Intellectual publicity № 15 – 2018, 21.05.2018- 27.05.2018.Сафронова И.В., Гольдина И.А., Гайдуль К.В., Козлов В.А. Содержание и фармакологические свойства биологически активных компонентов ежевики // Инновации и продовольственная безопасность, 2017. № 4 (18). С. 96-106.Safronova I.V., Goldina I.A., Gaidul K.V., Kozlov V.A. Content and pharmacological properties of the biologically active blackberry compounds. Innovatsii i prodovolstvennaya bezopasnost = Innovations and Food Safety, 2017, no. 4 (18), pp. 96-106. (In Russ.)Anand P., Kunnumakkara A.B., Newman R.A., Aggarwal B.B. Bioavailability of curcumin: problems and promises. Mol. Pharm., 2007, Vol. 4, pp. 807-818.Anand P., Kunnumakkara A.B., Newman R.A., Aggarwal B.B. Bioavailability of curcumin: problems and promises. Mol. Pharm., 2007, Vol. 4, pp. 807-818.Attari F., Zahmatkesh M., Aligholi H., Mehr S.E., Sharifzadeh M., Gorji A., Mokhtari T., Khaksarian M., Hassanzadeh G. Curcumin as a double-edged sword for stem cells: dose, time and cell type-specific responses to curcumin. Daru, 2015, Vol. 23, no. 1, 33. doi: 10.1186/s40199-015-0115-8.Attari F., Zahmatkesh M., Aligholi H., Mehr S.E., Sharifzadeh M., Gorji A., Mokhtari T., Khaksarian M., Hassanzadeh G. Curcumin as a double-edged sword for stem cells: dose, time and cell type-specific responses to curcumin. Daru, 2015, Vol. 23, no. 1, 33. doi: 10.1186/s40199-015-0115-8.Barilla R.M., Diskin B., Caso R.C., Lee K.B., Mohan N., Buttar C., Adam S., Sekendiz Z., Wang J., Salas R.D., Cassini M.F., Karlen J., Sundberg B., Akbar H., Levchenko D., Gakhal I., Gutierrez J., Wang W., Hundeyin M., Torres-Hernandez A., Leinwand J., Kurz E., Rossi J.A.K., Mishra A., Liria M., Sanchez G., Panta J., Loke P., Aykut B., Miller G. Specialized dendritic cells induce tumor-promoting IL-10+IL-17+ FoxP3neg regulatory CD4+ T cells in pancreatic carcinoma. Nat. Commun., 2019, Vol. 10, no. 1, 1424. doi: 10.1038/s41467-019-09416-2.Barilla R.M., Diskin B., Caso R.C., Lee K.B., Mohan N., Buttar C., Adam S., Sekendiz Z., Wang J., Salas R.D., Cassini M.F., Karlen J., Sundberg B., Akbar H., Levchenko D., Gakhal I., Gutierrez J., Wang W., Hundeyin M., Torres-Hernandez A., Leinwand J., Kurz E., Rossi J.A.K., Mishra A., Liria M., Sanchez G., Panta J., Loke P., Aykut B., Miller G. Specialized dendritic cells induce tumor-promoting IL-10+IL-17+ FoxP3neg regulatory CD4+ T cells in pancreatic carcinoma. Nat. Commun., 2019, Vol. 10, no. 1, 1424. doi: 10.1038/s41467-019-09416-2.Berginc K., Trontelj J., Basnet N.S., Kristl A. Physiological barriers to the oral delivery of curcumin. Pharmazie, 2012, Vol. 67, no. 6, pp. 518-524.Berginc K., Trontelj J., Basnet N.S., Kristl A. Physiological barriers to the oral delivery of curcumin. Pharmazie, 2012, Vol. 67, no. 6, pp. 518-524.Bolat Z.B., Islek Z., Demir B.N., Yilmaz E.N., Sahin F., Ucisik M.H. Curcumin- and piperine-loaded emulsomes as combinational treatment approach enhance the anticancer activity of curcumin on HCT116 colorectal cancer model. Front. Bioeng. Biotechnol., 2020, Vol. 8, 50. doi: 10.3389/fbioe.2020.00050.Bolat Z.B., Islek Z., Demir B.N., Yilmaz E.N., Sahin F., Ucisik M.H. Curcumin- and piperine-loaded emulsomes as combinational treatment approach enhance the anticancer activity of curcumin on HCT116 colorectal cancer model. Front. Bioeng. Biotechnol., 2020, Vol. 8, 50. doi: 10.3389/fbioe.2020.00050.Chang L.-C., Yu Y.-L. Dietary components as epigenetic-regulating agent against cancer. BioMedicine, 2016, Vol. 6, pp. 9-16.Chang L.-C., Yu Y.-L. Dietary components as epigenetic-regulating agent against cancer. BioMedicine, 2016, Vol. 6, pp. 9-16.Chen G., He L., Zhang P., Zhang J., Mei X., Wang D., Zhang Y., Ren X., Chen Z. Encapsulation of green tea polyphenol nanospheres in PVA/alginate hydrogel for promoting wound healing of diabetic rats by regulating PI3K/ AKT pathway. Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol., 2020, Vol. 110, 110686. doi: 10.1016/j.msec.2020.110686.Chen G., He L., Zhang P., Zhang J., Mei X., Wang D., Zhang Y., Ren X., Chen Z. Encapsulation of green tea polyphenol nanospheres in PVA/alginate hydrogel for promoting wound healing of diabetic rats by regulating PI3K/ AKT pathway. Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol., 2020, Vol. 110, 110686. doi: 10.1016/j.msec.2020.110686.Chen X., Wang J., Fu Z., Zhu B., Wang J., Guan S., Hua Z. Curcumin activates DNA repair pathway in bone marrow to improve carboplatin-induced myelosuppression. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, 17724. doi: 10.1038/s41598-017-16436-9.Chen X., Wang J., Fu Z., Zhu B., Wang J., Guan S., Hua Z. Curcumin activates DNA repair pathway in bone marrow to improve carboplatin-induced myelosuppression. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, 17724. doi: 10.1038/s41598-017-16436-9.Ding S., Jiang H., Fang J. Regulation of Immune Function by Polyphenols. J. Immunol. Res., 2018, Vol. 2018, 1264074. doi: 10.1155/2018/1264074.Ding S., Jiang H., Fang J. Regulation of Immune Function by Polyphenols. J. Immunol. Res., 2018, Vol. 2018, 1264074. doi: 10.1155/2018/1264074.Dion C., Chappuis E., Ripoll C. Does larch arabinogalactan enhance immune function? A review of mechanistic and clinical trials. Nutr. Metab. (Lond)., 2016, Vol. 13, 28. doi: 10.1186/s12986-016-0086-x.Dion C., Chappuis E., Ripoll C. Does larch arabinogalactan enhance immune function? A review of mechanistic and clinical trials. Nutr. Metab. (Lond)., 2016, Vol. 13, 28. doi: 10.1186/s12986-016-0086-x.Drapeau C., Benson K.F., Jensen G.S. Rapid and selective mobilization of specific stem cell types after consumption of a polyphenol-rich extract from sea buckthorn berries (Hippophae) in healthy human subjects. Clin. Interv. Aging, 2019, Vol. 14, pp. 253-263.Drapeau C., Benson K.F., Jensen G.S. Rapid and selective mobilization of specific stem cell types after consumption of a polyphenol-rich extract from sea buckthorn berries (Hippophae) in healthy human subjects. Clin. Interv. Aging, 2019, Vol. 14, pp. 253-263.Farhana L., Sarkar S., Nangia-Makker P., Yu Y., Khosla P., Levi E., Azmi A., Majumdar A.P.N. Natural agents inhibit colon cancer cell proliferation and alter microbial diversity in mice. PLoS ONE, 2020, Vol. 15, no. 3, e0229823. doi: 10.1371/journal.pone.0229823.Farhana L., Sarkar S., Nangia-Makker P., Yu Y., Khosla P., Levi E., Azmi A., Majumdar A.P.N. Natural agents inhibit colon cancer cell proliferation and alter microbial diversity in mice. PLoS ONE, 2020, Vol. 15, no. 3, e0229823. doi: 10.1371/journal.pone.0229823.Fu Z., Chen X., Guan S., Yan Y., Lin H., Hua Z.C. Curcumin inhibits angiogenesis and improves defective hematopoiesis induced by tumor-derived VEGF in tumor model through modulating VEGF-VEGFR2 signaling pathway. Oncotarget, 2015, Vol. 6, no. 23, pp. 19469-19482.Fu Z., Chen X., Guan S., Yan Y., Lin H., Hua Z.C. Curcumin inhibits angiogenesis and improves defective hematopoiesis induced by tumor-derived VEGF in tumor model through modulating VEGF-VEGFR2 signaling pathway. Oncotarget, 2015, Vol. 6, no. 23, pp. 19469-19482.Heebkaew N., Rujanapun N., Kunhorm P., Jaroonwitchawan T., Chaicharoenaudomrung N., Promjantuek W., Noisa P. Curcumin induces neural differentiation of human pluripotent embryonal carcinoma cells through the activation of autophagy. BioMed Res. Int., 2019, 4378710. doi: 10.1155/2019/4378710.Heebkaew N., Rujanapun N., Kunhorm P., Jaroonwitchawan T., Chaicharoenaudomrung N., Promjantuek W., Noisa P. Curcumin induces neural differentiation of human pluripotent embryonal carcinoma cells through the activation of autophagy. BioMed Res. Int., 2019, 4378710. doi: 10.1155/2019/4378710.Jarosz M., Olbert M., Wyszogrodzka G., Młyniec K., Librowski T. Antioxidant and anti-inflammatory effects of zinc. Zinc-dependent NF-κB signaling. Inflammopharmacology, 2017, Vol. 25, no. 1, pp. 11-24.Jarosz M., Olbert M., Wyszogrodzka G., Młyniec K., Librowski T. Antioxidant and anti-inflammatory effects of zinc. Zinc-dependent NF-κB signaling. Inflammopharmacology, 2017, Vol. 25, no. 1, pp. 11-24.Jin N., Lin J., Yang C., Wu C., He J., Chen Z., Yang Q., Chen J., Zheng G., Lv L., Liang H., Chen J., Ruan Z. Enhanced penetration and anti-psoriatic efficacy of curcumin by improved smartPearls technology with the addition of glycyrrhizic acid. Int. J. Pharm., 2020, Vol. 578, 119101. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119101.Jin N., Lin J., Yang C., Wu C., He J., Chen Z., Yang Q., Chen J., Zheng G., Lv L., Liang H., Chen J., Ruan Z. Enhanced penetration and anti-psoriatic efficacy of curcumin by improved smartPearls technology with the addition of glycyrrhizic acid. Int. J. Pharm., 2020, Vol. 578, 119101. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119101.Kim M.A., Kim M.J. Isoflavone profiles and antioxidant properties in different parts of soybean sprout. J. Food Sci., 2020, Vol. 85, no. 3, pp. 689-695.Kim M.A., Kim M.J. Isoflavone profiles and antioxidant properties in different parts of soybean sprout. J. Food Sci., 2020, Vol. 85, no. 3, pp. 689-695.Kurbitz C., Heise D., Redmer T., Goumas F., Arlt A., Lemke J., Rimbach G., Kalthoff H., Trauzold A. Epicatechin gallate and catechin gallate are superior to epigallocatechin gallate in growth suppression and antiinflammatory activities in pancreatic tumor cells. Cancer Sci., 2011, Vol. 102, pp. 728-734.Kurbitz C., Heise D., Redmer T., Goumas F., Arlt A., Lemke J., Rimbach G., Kalthoff H., Trauzold A. Epicatechin gallate and catechin gallate are superior to epigallocatechin gallate in growth suppression and antiinflammatory activities in pancreatic tumor cells. Cancer Sci., 2011, Vol. 102, pp. 728-734.Lewandowska U., Gorlach S., Owczarec K., Hrabec E., Szewczyk K. Synergistic interaction between anticancer chemotherapeutics and phenolic compounds and anticancer synergy between polyphenols. Postery Hig. Med. Dosw., 2014, Vol. 68. pp. 528-540.Lewandowska U., Gorlach S., Owczarec K., Hrabec E., Szewczyk K. Synergistic interaction between anticancer chemotherapeutics and phenolic compounds and anticancer synergy between polyphenols. Postery Hig. Med. Dosw., 2014, Vol. 68. pp. 528-540.Manayi A., Nabavi S.M., Setzer W.N., Jafari S. Piperine as a potential anti-cancer agent: a review on preclinical studies. Curr. Med. Chem., 2018, Vol. 25, no. 37, pp. 4918-4928.Manayi A., Nabavi S.M., Setzer W.N., Jafari S. Piperine as a potential anti-cancer agent: a review on preclinical studies. Curr. Med. Chem., 2018, Vol. 25, no. 37, pp. 4918-4928.Markova E.V., Goldina I.A., Goldin B.G., Knyazheva M.A., Savkin I.V. Turmeric extract in correction of nervous and immune systems functional activity parameters in experimental alcoholism. Мed. Acad. J., 2019, Vol. 19, № S, pp. 215-217.Markova E.V., Goldina I.A., Goldin B.G., Knyazheva M.A., Savkin I.V. Turmeric extract in correction of nervous and immune systems functional activity parameters in experimental alcoholism. Мed. Acad. J., 2019, Vol. 19, № S, pp. 215-217.Namiki K., Wongsirisin P., Yokoyama S., Sato M., Rawangkan A., Sakai R., Iida K., Suganuma M. (-)-Epigallocatechin gallate inhibits stemness and tumourigenicity stimulated by AXL receptor tyrosine kinase in human lung cancer cells. Sci. Rep., 2020, Vol. 10, no. 1, 2444. doi: 10.1038/s41598-020-59281-z.Namiki K., Wongsirisin P., Yokoyama S., Sato M., Rawangkan A., Sakai R., Iida K., Suganuma M. (-)-Epigallocatechin gallate inhibits stemness and tumourigenicity stimulated by AXL receptor tyrosine kinase in human lung cancer cells. Sci. Rep., 2020, Vol. 10, no. 1, 2444. doi: 10.1038/s41598-020-59281-z.Niedzwiecki A., Roomi M.W., Kalinovsky T., Rath M. Anticancer efficacy of polyphenols and their combinations. Nutrients, 2016, Vol. 8, no. 9, 552. doi: 10.3390/nu8090552.Niedzwiecki A., Roomi M.W., Kalinovsky T., Rath M. Anticancer efficacy of polyphenols and their combinations. Nutrients, 2016, Vol. 8, no. 9, 552. doi: 10.3390/nu8090552.Niraula S., Amir E., Vera-Badillo F., Seruga B., Ocana A., Tannock I.F. Risk of incremental toxicities and associated costs of new anticancer drugs: a meta-analysis. J. Clin. Oncol., 2014, Vol. 32, pp. 3634-3642.Niraula S., Amir E., Vera-Badillo F., Seruga B., Ocana A., Tannock I.F. Risk of incremental toxicities and associated costs of new anticancer drugs: a meta-analysis. J. Clin. Oncol., 2014, Vol. 32, pp. 3634-3642.Pan P., Huang Y.W., Oshima K., Yearsley M., Zhang J., Arnold M., Yu J., Wang L.S. The immunomodulatory potential of natural compounds in tumor-bearing mice and humans. Crit. Rev. Food. Sci. Nutr., 2019, Vol. 59, no. 6, pp. 1-16.Pan P., Huang Y.W., Oshima K., Yearsley M., Zhang J., Arnold M., Yu J., Wang L.S. The immunomodulatory potential of natural compounds in tumor-bearing mice and humans. Crit. Rev. Food. Sci. Nutr., 2019, Vol. 59, no. 6, pp. 1-16.Plitas G., Rudensky A.Y. Regulatory T cells: differentiation and function. Cancer Immunol. Res., 2016, Vol. 4, pp. 721-725.Plitas G., Rudensky A.Y. Regulatory T cells: differentiation and function. Cancer Immunol. Res., 2016, Vol. 4, pp. 721-725.Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho C.M., Pryer N., Daniel D., Hwang E.S., Rugo H.S., Coussens L.M. Macrophage IL-10 blocks CD8+ T cell-dependent responses to chemotherapy by suppressing IL-12 expression in intratumoral dendritic cells. Cancer Cell., 2014, Vol. 26, no. 5, pp. 623-637.Ruffell B., Chang-Strachan D., Chan V., Rosenbusch A., Ho C.M., Pryer N., Daniel D., Hwang E.S., Rugo H.S., Coussens L.M. Macrophage IL-10 blocks CD8+ T cell-dependent responses to chemotherapy by suppressing IL-12 expression in intratumoral dendritic cells. Cancer Cell., 2014, Vol. 26, no. 5, pp. 623-637.Sharma A., Shahzad B., Rehman A., Bhardwaj R., Landi M., Zheng B. Response of phenylpropanoid pathway and the role of polyphenols in plants under abiotic stress. Molecules, 2019, Vol. 24, no. 13, 2452. doi: 10.3390/molecules24132452.Sharma A., Shahzad B., Rehman A., Bhardwaj R., Landi M., Zheng B. Response of phenylpropanoid pathway and the role of polyphenols in plants under abiotic stress. Molecules, 2019, Vol. 24, no. 13, 2452. doi: 10.3390/molecules24132452.Snopek L., Mlcek J., Sochorova L., Baron M., Hlavacova I., Jurikova T., Kizek R., Sedlackova E., Sochor J. Contribution of red wine consumption to human health protection. Molecules, 2018, Vol. 23, no. 7, 1684. doi: 10.3390/molecules23071684.Snopek L., Mlcek J., Sochorova L., Baron M., Hlavacova I., Jurikova T., Kizek R., Sedlackova E., Sochor J. Contribution of red wine consumption to human health protection. Molecules, 2018, Vol. 23, no. 7, 1684. doi: 10.3390/molecules23071684.Szade K., Gulati G.S., Chan C.K.F., Kao K.S., Miyanishi M., Marjon K.D., Sinha R., George B.M., Chen J.Y., Weissman I.L. Where hematopoietic stem cells live: the Bone marrow niche. Antioxid. Redox Signal., 2018, Vol. 29(2), pp. 191-204.Szade K., Gulati G.S., Chan C.K.F., Kao K.S., Miyanishi M., Marjon K.D., Sinha R., George B.M., Chen J.Y., Weissman I.L. Where hematopoietic stem cells live: the Bone marrow niche. Antioxid. Redox Signal., 2018, Vol. 29(2), pp. 191-204.Wu P., Wu D., Zhao L., Huang L., Chen G., Shen G., Huang J., Chai Y. Inverse role of distinct subsets and distribution of macrophage in lung cancer prognosis: a meta-analysis. Oncotarget, 2016, Vol. 7, pp. 40451-40460.Wu P., Wu D., Zhao L., Huang L., Chen G., Shen G., Huang J., Chai Y. Inverse role of distinct subsets and distribution of macrophage in lung cancer prognosis: a meta-analysis. Oncotarget, 2016, Vol. 7, pp. 40451-40460.Yang X., Xue Z., Fang Y., Liu X., Yang Y., Shi G., Feng S., Zhao L. Structure-immunomodulatory activity relationships of Hedysarum polysaccharides extracted by a method involving a complex enzyme combined with ultrasonication. J. Food Funct., 2019, Vol. 10, no. 2, pp. 1146-1158.Yang X., Xue Z., Fang Y., Liu X., Yang Y., Shi G., Feng S., Zhao L. Structure-immunomodulatory activity relationships of Hedysarum polysaccharides extracted by a method involving a complex enzyme combined with ultrasonication. J. Food Funct., 2019, Vol. 10, no. 2, pp. 1146-1158.Zhao L.G., Chen T.Q., Feng D.M., Xiao T.G., Dang Z.L., Feng S.L., Xia Y.Y. Structural characterization and antioxidant activity of a heteropolysaccharide isolated from Hedysarum polybotrys. J. Asian Nat. Prod. Res., 2014, Vol. 16(6), pp. 677-684.Zhao L.G., Chen T.Q., Feng D.M., Xiao T.G., Dang Z.L., Feng S.L., Xia Y.Y. Structural characterization and antioxidant activity of a heteropolysaccharide isolated from Hedysarum polybotrys. J. Asian Nat. Prod. Res., 2014, Vol. 16(6), pp. 677-684.Zhao Y., Shao Q., Zhu H., Xu H., Long W., Yu B., Zhou L., Xu H., Wu Y., Su Z. Resveratrol ameliorates Lewis lung carcinoma-bearing mice development, decreases granulocytic myeloid-derived suppressor cell accumulation and impairs its suppressive ability. Cancer Sci., 2018, Vol. 109, no. 9, pp. 2677-2686.Zhao Y., Shao Q., Zhu H., Xu H., Long W., Yu B., Zhou L., Xu H., Wu Y., Su Z. Resveratrol ameliorates Lewis lung carcinoma-bearing mice development, decreases granulocytic myeloid-derived suppressor cell accumulation and impairs its suppressive ability. Cancer Sci., 2018, Vol. 109, no. 9, pp. 2677-2686.Zou J.Y., Su C.H., Luo H.H., Lei Y.Y., Zeng B., Zhu H.S., Chen Z.G. Curcumin converts Foxp3+ regulatory T cells to T helper 1 cells in patients with lung cancer. J. Cell Biochem., 2018, Vol. 119, no. 2, pp. 1420-1428.Zou J.Y., Su C.H., Luo H.H., Lei Y.Y., Zeng B., Zhu H.S., Chen Z.G. Curcumin converts Foxp3+ regulatory T cells to T helper 1 cells in patients with lung cancer. J. Cell Biochem., 2018, Vol. 119, no. 2, pp. 1420-1428.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.