mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-PTI-2012mimmun-2012Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSФаготерапия антибиотикорезистентной пневмонии: иммуномодуляция или перераспределение?Phage therapy in antibiotic resistant pneumonia: immunomodulation or redistribution?https://orcid.org/0000-0002-4751-7416БочкареваС. С.BochkarevaS. S.

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории иммунобиологических препаратов

Москва

PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Immunobiological Preparations

cip1989@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0335-2752ФедороваИ. М.FedorovaI. M.

Федорова Ирина Михайловна -  к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории по изучению клеточных и молекулярных основ иммунитета

125212, Москва, ул. Адмирала Макарова, 10

Fedorova Irina M., PhD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory for the Study of Cellular and Molecular Bases of Immunity

125212, Moscow, Admiral Makarov str., 10

 

vestnik-07@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3175-2910ЕршоваО. Н.ErshovaO. N.

д.м.н., заместитель главного врача по эпидемиологической работе

Москва

PhD, MD (Medicine), Deputy Chief Physician for Epidemiological Work

 

OErshova@nsi.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1878-2234КотелеваС. И.KotelevaS. I.

 к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории по изучению клеточных и молекулярных основ иммунитета

Москва

PhD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory for the Study of Cellular and Molecular Bases of Immunity

felileo@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6191-260XКапустинИ. В.KapustinI. V.

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории по изучению клеточных и молекулярных основ иммунитета

Москва

PhD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory for the Study of Cellular and Molecular Bases of Immunity

vano-kapusta@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3480-6873БляхерМ. С.BlyakherM. S.

д.м.н., профессор, руководитель лаборатории по изучению клеточных и молекулярных основ иммунитета

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory for the Study of Cellular and Molecular Bases of Immunity

msb2222@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0307-4561НовиковаЛ. И.NovikovaL. I.

к.м.н., руководитель лаборатории иммунобиологических препаратов

Москва

PhD (Medicine), Head, Laboratory of Immunobiological Preparations

novikova414@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0532-1378АлешкинА. В.AleshkinA. V.

д.б.н., главный научный сотрудник лаборатории клинической микробиологии и биотехнологии бактериофагов

Москва

PhD, MD (Biology), Chief Research Associate, Laboratory of Clinical Microbiology and Biotechnology of Bacteriophages

andreialeshkin@googlemail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0307-4561ВоробьевА. М.VorobevА. М.

младший научный сотрудник лаборатории клинической микробиологии и биотехнологии бактериофагов

Москва

Junior Research Associate, Laboratory of Clinical Microbiology and Biotechnology of Bacteriophages

vorobjew.alex2010@yandex.ruФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского» РоспотребнадзораРоссияG.N. Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and MicrobiologyRussian FederationФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения РФРоссияN. Burdenko National Medical Research Center for NeurosurgeryRussian Federation202126022021231179184Copyright © Бочкарева С.С., Федорова И.М., Ершова О.Н., Котелева С.И., Капустин И.В., Бляхер М.С., Новикова Л.И., Алешкин А.В., Воробьев А.М., 20212021Бочкарева С.С., Федорова И.М., Ершова О.Н., Котелева С.И., Капустин И.В., Бляхер М.С., Новикова Л.И., Алешкин А.В., Воробьев А.М.Bochkareva S.S., Fedorova I.M., Ershova O.N., Koteleva S.I., Kapustin I.V., Blyakher M.S., Novikova L.I., Aleshkin A.V., Vorobev А.М.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2012

Наше сообщение касается наблюдений, сделанных в ходе лечения пневмонии индивидуально подобранными бактериофагами у больных с ИСМП, находящихся на ИВЛ. Обследовано 19 пациентов, находящихся на ИВЛ, состояние которых осложнилось антибиотико-устойчивой пневмонией. Лечение больных было дополнено фаготерапией, бактериофаги были подобраны индивидуально для каждого больного с учетом микробной этиологии заболевания (Pseudomonas aeruginosa, Кlebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii). Иммунофенотипирование лимфоцитов крови проведено с помощью 2-3-параметровой проточной цитометрии. Функциональная активность лейкоцитов крови оценивалась по их способности продуцировать при культивировании IFNα и IFNγ. Уровень продукции интерферонов в собранных после культивирования супернатантах количественно оценивался как по их концентрации (метод ИФА, реагенты ЗАО «Вектор-Бест-Европа»), так и по их биологической активности. Статистическая обработка результатов проведена с использованием программы Statistica 6 по непараметрическому U-критерию Манна–Уитни. В ходе успешной фаготерапии пневмонии индивидуально подобранными бактериофагами в крови пациентов отмечается преодоление лимфопении (в случаях, если она была) и увеличение как количества, так и функциональной активности лимфоцитов периферической крови у всех больных. Зависимость между микробной нагрузкой (моно- или микст-инфекция, количество КОЕ возбудителей пневмонии, потребность в повторных курсах фаготерапии) и степенью дефицита в тех или иных субпопуляциях лимфоцитов не была выявлена. Достигнутая после одного курса фаготерапии активация иммунной системы сохранялась по крайней мере в течение 3 недель после прекращения введения фагов.

Our report concerns the observations made during the treatment of pneumonia with individually selected bacteriophages in HCAI patients on mechanical ventilation. 19 patients on mechanical ventilation whose condition was complicated by antibiotic-resistant pneumonia were examined. The treatment of patients was supplemented with phage therapy, bacteriophages were selected individually for each patient, taking into account the microbial etiology of the disease (Pseudomonas aeruginosa, Кlebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii). Immunophenotyping of blood lymphocytes was carried out using 2-3-parameter flow cytometry. The functional activity of blood leukocytes was assessed by their ability to produce IFNα and IFNγ during cultivation. The level of interferons production in supernatants collected after cultivation was quantitatively evaluated both by their concentration (ELISA, reagents from “Vector-Best-Europe”, Russia) and by their biological activity. Statistical processing of the results was carried out using the Statistica 6 program according to the nonparametric Mann-Whitney U-test. In the course of successful phage therapy with individually selected bacteriophages overcoming of lymphopenia (if there was one) and an increase in both the number and functional activity of peripheral blood lymphocytes in all patients with pneumonia observed are noted. The relationship between the microbial load (mono- or mixed infection, the number of CFU pathogens of pneumonia, the need for repeated courses of phage therapy) and the degree of deficiency in one or another subpopulation of lymphocytes was not detected. Activation of the immune system achieved after one course of phage therapy was maintained for at least 3 weeks after phage administration was discontinued.

фаготерапиявлияние на иммунную системуактивированные Т-лимфоцитыNK-клеткиIFNγIFNαантибиотикорезистентная пневмонияphage therapyeffects on the immune systemactivated T lymphocytesNK cellsIFNγIFNαantibiotic-resistant pneumoniaReferencesAarestrup F.M. The livestock reservoir for antimicrobial resistance: a personal view on changing patterns of risks, effects of interventions and the way forward. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 2015, Vol. 370, no. 1670, 20140085. doi: 10.1098/rstb.2014.0085.Aleshkin A.V., Svetoch E.A., Volozhantsev N.V., Kiseleva I.A., Rubalsky E.O., Ershova O.N., Novikova L.I. Innovative directions for the use of bacteriophages in the field of sanitary and epidemiological welfare of the population of the Russian Federation // Bacteriology.2016; 1(1): 22-31. [doi: 10.20953/2500-1027-2016-1-22-31]Aleshkin A.V., Svetoch E.A., Volozhantsev N.V., Kiseleva I.A., Rubalsky E.O., Ershova O.N., Novikova L.I. Innovative directions for the use of bacteriophages in the field of sanitary and epidemiological welfare of the population of the Russian Federation. Bacteriology, 2016, Vol. 1, no. 1, pp. 22-31.Determination of interferon status, as an indicator of non-specific resistance of the human body/ Practical recommendations of the Association of laboratory and organizations "Federation of Laboratory Medicine",еdited by academician of RAS, Professor F. I. Ershov, Москва, 2018, 26 с. https://fedlab.ru/upload/medialibrary/bc9/Prakt-rek-IFN-status_-FLM_-2018.pdfArdain A., Marakalala M.J., Leslie A. Tissue-resident innate immunity in the lung. Immunology, 2020, Vol. 159, no. 3, pp. 245-256.Patent RU 2 664 681 C1 of 2018.08.21. Method of treatment of infection related to the provision of medical assistance caused by a causative agent or pathogens with multiple drug resistance. Aleshkin A.V., Aleshkin V.A., Ershova O.N., Bochkareva S.S. Shkoda A.S., VajnshtokI.I.,Vedyashkina S. G., Mitrokhin S.D., Kalacheva O.S., Orlova O.E., Kiseleva I.A., Rubalskij E.O., Zulkarneev E. R. https://yandex.ru/patents/doc/RU2664681C1_20180821Bochkareva S.S., Aleshkin A.V., Ershova O.N. Novikova L.I., Karaulov A.V., Kiseleva I.A., Zulkarneev E.R., Rubalskij E.O., Zeigarnik M.A. Anti-phage antibody response in phage therapy against healthcare-associated infections (HAIs). Infect. Dis., 2017, Vol. 15, no. 1, p. 35-40.Reshedko GK, Ryabkova EL, Krechikova OI, Sukhorukova MV, Shevchenko OV, Edelstein MV, Kozlov R.S.. Antibiotic resistance of Gram-negative causative agents of nosocomial infections in the ICU of multidisciplinary hospitals in Russia. Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2008; 10 (2): 96-112. https://cmac-journal.ru/en/publication/2008/2/cmac-2008-t10-n2-p163/cmac-2008-t10-n2-p163.pdfDąbrowska K. Phage therapy: what factors shape phage pharmacokinetics and bioavailability? Systematic and critical review. Med. Res. Rev., 2019, Vol. 39, no. 5, pp. 2000-2025.Aarestrup FM. 2015 The livestock reservoir for antimicrobial resistance: a personal view on changing patterns of risks, effects of interventions and the way forward.Phil. Trans. R. Soc. B 370: 20140085 http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2014.0085.Determination of interferon status, as an indicator of non-specific resistance of the human body/ Practical recommendations of the Association of laboratory and organizations “Federation of Laboratory Medicine”. Ed. by Academician of RAS, Professor F.I. Ershov, Moscow, 2018. 26 p.Ardain A., Marakalala M.J., Leslie A. Tissue-resident innate immunity in the lung/ Immunology, 2020, Vol.159, no. 3, pp.245-256. [doi: 10.1111/imm.13143]Ge C., Monk I.R., Pizzolla A., Wang N., Bedford J.G., Stinear T.P., Westall G.P., Wakim L.M. Bystander activation of pulmonary Trm cells attenuates the severity of bacterial pneumonia by enhancing neutrophil recruitment. Cell Rep., 2019, Vol. 29, no. 13, pp. 4236-4244.e3.Bochkareva S.S., Aleshkin A.V., Ershova O.N. Novikova L.I., Karaulov A.V., Kiseleva I.A., Zulkarneev E. R., ., Rubalskij E.O., Zeigarnik M.A. Anti-phage antibody response in phage therapy against healthcare-associated infections (HAIs). Infection diseases, 2017,V15, №1, p. 35-40. [doi: 10.20953/1729-9225-2017-1-35-40]Górski A., Jończyk-Matysiak E., Międzybrodzki R., Weber-Dąbrowska B., Borysowski J. “Phage transplantation in allotransplantation”: possible treatment in graft-versus-host disease? Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 941. doi: 10.3389/fimmu.2018.00941.Dąbrowska K. Phage therapy: What factors shape phage pharmacokinetics and bioavailability? Systematic and critical review.// Med Res Rev. 2019 Sep;39(5):2000-2025 [doi: 10.1002/med.21572]Górski A., Jończyk-Matysiak E., Łusiak-Szelachowska M., Międzybrodzki R., Weber-Dąbrowska B., Borysowski J. Phage therapy in allergic disorders? Exp. Biol. Med. (Maywood), 2018, Vol. 243, no. 6, pp. 534-537.Ge C., Monk I.R., Pizzolla A., Wang N., Bedford J.G., Stinear T.P., Westall G.P., Wakim L.M. Bystander Activation of Pulmonary Trm Cells Attenuates the Severity of Bacterial Pneumonia by Enhancing Neutrophil Recruitment. Cell Rep., 2019, Vol.29, no. 13, pp.4236-4244.e3. [doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.103.]Górski A., Międzybrodzki R., Borysowski J., Dąbrowska K., Wierzbicki P., Ohams M., Korczak-Kowalska G., Olszowska-Zaremba N., Łusiak-Szelachowska M., Kłak M., Jończyk E., Kaniuga E., Gołaś A., Purchla S., Weber-Dąbrowska B., Letkiewicz S., Fortuna W., Szufnarowski K., Pawełczyk Z., Rogóż P., Kłosowska D. Phage as a modulator of immune responses: practical implications for phage therapy. Adv. Virus Res., 2012, Vol. 83, pp. 41-71.Górski A., Międzybrodzki R., Borysowski J., Dąbrowska K., Wierzbicki P., Ohams M., Korczak-Kowalska G., Olszowska-Zaremba N., Łusiak-Szelachowska M., Kłak M., Jończyk E., Kaniuga E., Gołaś A., Purchla S., Weber-Dąbrowska B., Letkiewicz S., Fortuna W., Szufnarowski K., Pawełczyk Z., Rogóż P., Kłosowska D. Phage as a modulator of immune responses: practical implications for phage therapy. Adv Virus Res., 2012, Vol. 83, pp.41-71. [doi: 10.1016/B978-0-12-394438-2.00002-5.]Lai H.C., Chang C.J., Lin C.S., Wu T.R., Hsu Y.J., Wu T.S., Lu J.J., Martel J., Ojcius D.M., Ku C.L., Young J.D., Lu C.C. NK Cell-Derived IFN-γ protects against nontuberculous mycobacterial lung infection. J. Immunol., 2018, Vol. 201, no. 5, pp. 1478-1490.Górski A, Jończyk-Matysiak E, Łusiak-Szelachowska M, Międzybrodzki R, Weber-Dąbrowska B, Borysowski J. 2018. Phage therapy in allergic disorders? Exp Biol Med (Maywood). 2018 Mar; 243(6):534-537 [ doi: 10.1177/1535370218755658]Moser C., Jensen P.O., Kobayashi O., Hougen H.P., Song Z., Rygaard J., Kharazmi A., Høiby N. Improved outcome of chronic Pseudomonas aeruginosa lung nfection is associated with induction of a Th1-dominated cytokine response. Clin. Exp. Immunol., 2002, Vol. 127, no. 2, pp. 206-213.Górski A, Jończyk-Matysiak E, Międzybrodzki R, Weber-Dąbrowska B, Borysowski J. 2018. "Phage Transplantation in Allotransplantation": Possible Treatment in Graft-Versus-Host Disease? Front Immunol, 9: 941. [ doi: 10.3389/fimmu.2018.00941]Patent RU 2 664 681 C1 of 2018.08.21. Method of treatment of infection related to the provision of medical assistance caused by a causative agent or pathogens with multiple drug resistance. Aleshkin A.V., Aleshkin V.A., Ershova O.N., Bochkareva S.S., Shkoda A.S., Vajnshtok I.I., Vedyashkina S.G., Mitrokhin S.D., Kalacheva O.S., Orlova O.E., Kiseleva I.A., Rubalskij E.O., Zulkarneev E.R. Available at: https://yandex.ru/patents/doc/RU2664681C1_20180821.Lai H.C., Chang C.J., Lin C.S., Wu T.R., Hsu Y.J., Wu T.S., Lu J.J., Martel J., Ojcius D.M. , Ku C.L., Young J.D., Lu C.C.. NK Cell-Derived IFN-γ Protects against Nontuberculous Mycobacterial Lung Infection. J Immunol., 2018, Vol.201, no. 5, pp.1478-1490. [doi: 10.4049/jimmunol.1800123.]Reshedko G.K., Ryabkova E.L., Krechikova O.I., Sukhorukova M.V., Shevchenko O.V., Edelstein M.V., Kozlov R.S. Antibiotic resistance of Gram-negative causative agents of nosocomial infections in the ICU of multidisciplinary hospitals in Russia. Clin. Microbiol. Antimicrob. Chemother., 2008, Vol. 10, no. 2, pp. 96-112.Moser C., Jensen P.O., Kobayashi O., Hougen H.P., Song Z., Rygaard J.,Kharazmi A., H by N. Improved outcome of chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection is associated with induction of a Th1-dominated cytokine response. Clin Exp Immunol., 2002, Vol.127, no. 2, pp.206-213. [doi:10.1046/j.1365-2249/2002.01731.x]van Belleghem J.D., Dąbrowska K., Vaneechoutte M., Barr J.J., Bollyky P.L. Interactions between bacteriophage, bacteria, and the mammalian immune system. Viruses, 2018, Vol. 11, no. 1, pii: E10. doi: 10.3390/v11010010.Van Belleghem J.D., Dąbrowska K., Vaneechoutte M., Barr J.J., Bollyky P.L. Interactions between Bacteriophage, Bacteria, and the Mammalian Immune System. Viruses., 2018, Vol.11, no. 1, pii: E10. [doi: 10.3390/v11010010.]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.