mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-RBV-1904mimmun-1904Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESО соотношении различных путей клеточной смерти на отдельных этапах онтогенеза в норме и при системных заболеваниях соединительной тканиRelationship between various pathways of cellular death at distinct stages of ontogenesis in normal state and systemic diseases of connective tissuehttps://orcid.org/0000-0003-4389-8618ШишкинВ. И.ShishkinV. I.

Шишкин Виктор Иванович -  – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой диагностики функциональных систем факультета прикладной  математики – процессов управления.

197375, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9, Тел.: 8 (911) 913-96-17

Shishkin Victor I. - PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Diagnostics of Functional Systems, Faculty of Applied Mathematics/Management Processes.

197375, St. Petersburg, Universitetskaya  emb., 7/9, Phone: 7 (911) 913-96-17

visvi@mail.ruНазаровП. Г.NazarovP. G.

Петр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий  отделом иммунологии  ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»; профессор.

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Immunology, Institute of Experimental Medicine; Professor.

St. Petersburg

МаленковЮ. А.MalenkovYu. A.

Юрий Алексеевич - доктор экономических наук, профессор кафедры управления и планирования социально-экономических процессов экономического  факультета.

Санкт-Петербург

PhD, MD (Economics), Professor, Department of Management  and Planning of Social and Economic Processes, Economics Department.

St. Petersburg

ШишкинВ. В.ShishkinV. A.

Виктор Викторович - доктор экономических наук, доцент кафедры диагностики функциональных систем факультета прикладной математики – процессов управления.

Санкт-Петербург

PhD, MD (Economics), Associate Professor, Department of Diagnostics of Functional Systems, Faculty of Applied Mathematics/Management Processes.

St. Petersburg

КудрявцеваГ. В.KudryavtsevaG. V.

Галина Васильевна - доктор биологических наук, профессор кафедры диагностики функциональных систем факультета прикладной  математики – процессов управления.

PhD, MD (Biology), Professor, Department of Diagnostics of Functional Systems, Faculty of Applied Mathematics/Management Processes.

 St. Petersburg

КартуненА. А.KartunenА. A.

Александр Александрович - ассистент кафедры диагностики функциональных систем факультета прикладной математики – процессов управления.

Санкт-Петербург

Assistant Professor, Department of Diagnostics of Functional Systems, Faculty of Applied Mathematics/Management Processes.

St. Petersburg

ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университетРоссияSt. Petersburg State UniversityRussian FederationФГБНУ Институт экспериментальной медицины; ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. ПавловаРоссияInstitute of Experimental Medicine; First St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian Federation202005082020224657664Copyright © Шишкин В.И., Назаров П.Г., Маленков Ю.А., Шишкин В.В., Кудрявцева Г.В., Картунен А.А., 20202020Шишкин В.И., Назаров П.Г., Маленков Ю.А., Шишкин В.В., Кудрявцева Г.В., Картунен А.А.Shishkin V.I., Nazarov P.G., Malenkov Y.A., Shishkin V.A., Kudryavtseva G.V., Kartunen А.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1904

         

Цель работы – выявить количественные соотношения, существующие между путями клеточной смерти в норме и при диффузной иммунокомплексной патологии.

Соотношение различных путей  клеточной смерти (аутофагия, апоптоз, некроз) при  аутоиммунных  системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ) – ревматоидном артрите (РА),  системной красной волчанке (СКВ) и системной склеродермии (ССД) подвержено возрастным изменениям. С одной стороны, процесс старения можно рассматривать как генетически детерминированное общее снижение адаптивного потенциала организма и системную реакцию хронического возрастного воспаления, с выраженным цитокиновым провоспалительным сдвигом. С другой – в основе мультисистемности  и полиорганности функционально-метаболических нарушений при  системных заболеваниях соединительной ткани лежит полигенное снижение энергоинформационной емкости клеток.

Анализировали плазму крови у пациентов двух возрастных групп.  Первую группу  составили:  10 больных СКВ  (4 мужчин и 6 женщин, средний возраст 43,8 года),  13 больных РA (5 мужчин и 8 женщин, средний возраст 45,6 года), 7 ССД (женщины, средний возраст 35,8 года) и 10 здоровых доноров (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 40,7 года).  Вторую (возрастную) группу составили: 9 больных СКВ  (2 мужчины и 7 женщин, средний возраст 69,8 года),  10 больных РA (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст 65,6 года),  5 больных ССД  (женщины, средний возраст 65,7 года) и 12 здоровых доноров (нормальное биологическое старение – 7 мужчин и 5 женщин, средний возраст 64,7 года).

Представленные в настоящей работе материалы получены при информированном согласии пациентов  на участие. При  проведении научных биомедицинских исследований пользовались международно  признанным этическим стандартом – Хельсинкской декларацией Международной медицинской  ассоциации 1996 года, пересмотренной в 2013 г.

Выявлено тесное взаимодействие между путями клеточной смерти при СЗСТ (наиболее ярко  выраженное при  СКВ), сопряженное с возрастными изменениями и клиническими проявлениями аутоиммунного процесса. При  СЗСТ проявляются все типы  клеточной смерти, однако степень их выраженности находится в зависимости от нозологической формы заболевания. Аутофагия в развитии системной диффузной патологии соединительной ткани (особенно в случае  СКВ, а также  РА) принимает непосредственное участие  в формировании иммунного ответа  и воспалительного процесса. При  нормальном биологическом старении, так  же как  и при  СЗСТ, наблюдается резкое возрастание  активности метаболического триггера – аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы (AMPK) (сенсора внутриклеточной энергии), а также:  смещается кислотно-щелочное равновесие, возрастает количество активных форм  кислородных радикалов, изменяется red-ox  потенциал клеток, идет активация компонентов клеточной деструкции, нарушается деятельность цитокиновой системы организма (цитокины – регуляторы апоптоза), снижается экспрессия шаперонов и смещается иммуно-оксигеназный  гомеостаз. Ингибирование генетически детерминированного процесса гибели клеток – апоптоза – лежит  в основе развития аутоиммунных заболеваний. Поздний апоптоз, перетекающий во вторичный некроз, сопровождается снижением антиоксидантной защиты, развитием аутоиммунной патологии. Шаперон-опосредованная  индукция иммунного ответа  как  сигнальный механизм аутофагии, закрепленный эволюционно только у млекопитающих, возможно, является общим  центральным звеном и «молекулярным переключателем», вызывающим развитие как  аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, так и геронтологических процессов.

The aim of our research  was to reveal quantitative ratios existing between  the pathways of cellular death in normal state, as well as in immunocomplex pathology. The proportion of different pathways of cell death (autophagy, apoptosis, necrosis) in autoimmune (systemic  connective tissue diseases (SDCT) – rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE)  and systemic scleroderma (SSD) is a subject of age-related changes. On the one hand, aging process can be considered a genetically determined overall decrease in adaptive potential of the body, and a systemic  age-related chronic inflammatory response, with a pronounced cytokine proinflammatory shift. On the other hand, a polygenic decrease in energy and information capacity  of the cells, represent the basis of multisystem and multiorgan functional and metabolic disorders  in SDCT.

Blood plasma  samples were analyzed  in the patients of two age groups. The first group consisted of 10 SLE cases (4 men and 6 women, average age 43.8 years), 13 patients with RA (5 men and 8 women, average age 45.6 years),  7 SSD (women, average age 35.8 years),  and 10 healthy  donors  (6 men and 4 women, average age 40.7 years). The second age group consisted of 9 SLE cases (2 men and 7 women, average age 69.8 years), 10 patients with RA (5 men and 5 women, average age 65.6 years), 5 patients with SSD (women, average age 65.7 years) and 12 healthy  donors  (normal biological  aging – 7 men and 5 women, average age 64.7 years). The data presented in this paper  were obtained with informed consent of the  patients. When  carrying  out  biomedical research, we followed  internationally recognized ethical  standards of the Helsinki Declaration (International Medical Association, 1996, revision  2013). The proportion of various cell death  types (autophagy, apoptosis, necrosis) in  autoimmune disorders  (systemic  diseases  of connective tissue,  SDCT), i.e.,  rheumatoid arthritis (RA), systemic  lupus erythematosus (SLE), and systemic  scleroderma (SSD) proved to be subject to age-dependent changes. Close  interaction were revealed  between  the  ways of cellular  death  in SDCT (most  pronounced in SLE), correlating with age changes and clinical  manifestations of autoimmune process. In SDCT, the affected tissues exhibit all types of cellular  death, however, degree of their expression  depends on the disease nosology. Upon systemic diffuse pathology of connective tissue, autophagy (especially in case of SLE and RA) is directly involved in development of immune response  and inflammatory process.

In normal biological  aging, like as in SDCT, one may observe a sharply increased activity of the metabolic trigger – AMP-activated protein kinase (AMPK), a sensor of intracellular energy, along with shifted acid-base equilibrium. The quantity of active oxygen radicals  increases, oxidoreductive potential of the cells is changed, with  activation of cellular  destruction components. Activity  of cytokine system  in the  organism  is changed causing  apoptosis regulation; expression  of chaperons is decreased, and  the immune-oxygenase homeostasis is also displaced. Inhibition of genetically determined process of death  of cells (apoptosis) comprises the basis for development of autoimmune diseases. Transition of late apoptosis into secondary necrosis  is accompanied by decrease of antioxidant protection and  development of autoimmune pathology. The  chaperon-mediated induction of immune response as the signaling mechanism of autophagy, being evolutionarily fixed in mammals only, may be the common central  link and “the  molecular switch”  causing both development of autoimmune diseases of connective tissue, and aging processes.

аутофагияапоптознекрозсистемная красная волчанкасистемная склеродермияревматоидный артритautophagyapoptosisnecrosissystemic diseaselupus erythematosusReferencesГолубев А.Г. Биология продолжительности жизни и старения. СПб.: Н-Л, 2015. 384 c.Golubev A.G. Biology of life expectancy and aging]. St. Petersburg: N-L, 2015. 384 p.Дворяшина И.А., Великородная Ю.И., Почепцов А.Я. Современный взгляд на механизмы и классификацию клеточной гибели // Вестник ВГУ, 2016. Т. 59. С. 137-138.Dvoryashina I.A., Velikorodnaya Yu.I., Pocheptsov A.Ya. Modern view on mechanisms and classification of cellular death. Vestnik VGU = Voronezh State University Bulletin, 2016, Vol. 59, pp. 137-138. (In Russ.)Деев Р.В., Билялов А.И., Жампеисов Т.М. Современные представления о клеточной гибели // Гены и Клетки, 2018. Т. 13, № 1. С. 6-19.Deyev R.V., Bilyalov A.I., Zhampeisov T.M. Modern ideas of cellular death. Geny i Kletki = Genes and Cells, 2018. Vol. 13, no. 1, pp. 6-19. (In Russ.)Ковалева О.В., Шитова М.С., Зборовская И.Б. Аутофагия: клеточная гибель или способ выживания? // Клиническая онкогематология, 2014. Т. 7, № 2. С. 103-113.Kovalyova O.V., Shitov M.S., Zborovskaya I.B. Autophagy: cellular death or way of survival? Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology, 2014, Vol. 7, no. 2, pp. 103-113. (In Russ.)Курганов Б.И. Оценка активности молекулярных шаперонов в тест-системах, основанных на подавлении агрегации белков // Успехи биологической химии, 2002. Т. 42. С. 89-138.Kurganov B.I. Assessment of activity of molecular chaperons in the test systems based on suppression of aggregation of proteins. Uspekhi biologicheskoy khimii = Advances in Biological Chemistry, 2002, Vol. 42, pp. 89-138. (In Russ.)Кутукова Н.А., Назаров П.Г., Кудрявцева Г.В., Шишкин В.И. Тучные клетки и старение // Успехи геронтологии, 2016. Т. 29, № 4. С. 586-593.6Kutukova N.А, Nazarov P.G., Kudryavtseva G.V., Shishkin V.I. Mast cells and aging. Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology, 2016, Vol. 29, no. 4, pp. 586-593. (In Russ.)Насонов Е.Л. Ревматология. Национальное руководство по ревматологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 720 c.Насонов Е.Л. Ревматология. Национальное руководство по ревматологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 720 c. [Nasonov E.L. Rheumatology. National guide to rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 720 p.Fatokun A.A., Dawson V.L., Dawson T.M. Parthanatos: mitochondrial-linked mechanisms and therapeutic opportunities. Br. J. Pharmacol., 2014, Vol. 171, no. 8, pp. 2000-2016.Fatokun A.A., Dawson V.L., Dawson T.M. Parthanatos: mitochondrial-linked mechanisms and therapeutic opportunities. Br. J. Pharmacol., 2014, Vol. 171, no. 8, pp. 2000-2016.Forsythe P. Microbes taming mast cells: Implications for allergic inflammation and beyond Eur. J. Pharmacol., 2016, Vol. 778, pp. 169-175.Forsythe P. Microbes taming mast cells: Implications for allergic inflammation and beyond Eur. J. Pharmacol., 2016, Vol. 778, pp. 169-175.Galluzzi L., Bravo-San Pedro J., Vitale I. Essential versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD. Cell Death Differ., 2015, Vol. 22. no. 1, pp. 58-73.Galluzzi L., Bravo-San Pedro J., Vitale I. Essential versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD. Cell Death Differ., 2015, Vol. 22. no. 1, pp. 58-73.Galluzzi L., Vitale I., Aaronson S. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the nomenclature committee on cell death. Cell Death Differ., 2018, Vol. 25, pp. 486-541.Galluzzi L., Vitale I., Aaronson S. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the nomenclature committee on cell death. Cell Death Differ., 2018, Vol. 25, pp. 486-541.Gomez-Sintes R., Ledesma M., Boya P. Lysosomal membrane permeabilization and cell death. Ageing Res. Rev., 2016, Vol. 32, pp. 150-168.Gomez-Sintes R., Ledesma M., Boya P. Lysosomal membrane permeabilization and cell death. Ageing Res. Rev., 2016, Vol. 32, pp. 150-168.Gomez C., Nomellini V., Faunce D., Kovacs E. Innate immunity and aging. Exp.Gerontol., 2008, Vol. 43, no. 8, pp. 718-728.Gomez C., Nomellini V., Faunce D., Kovacs E. Innate immunity and aging. Exp.Gerontol., 2008, Vol. 43, no. 8, pp. 718-728.Grazzi F., di Caro G., Laghi L. Mast cells and the liver aging process. Immun. Ageing, 2013, Vol. 10, no. 1, pp. 9-15.Grazzi F., di Caro G., Laghi L. Mast cells and the liver aging process. Immun. Ageing, 2013, Vol. 10, no. 1, pp. 9-15.Gutierrez-Arcelus M., Rich S., Raychaudhuri S. Autoimmune diseases-connecting risk alleles with molecular traits of the immune system. Nat. Rev. Genet., 2016, Vol. 17, pp. 160-174.Gutierrez-Arcelus M., Rich S., Raychaudhuri S. Autoimmune diseases-connecting risk alleles with molecular traits of the immune system. Nat. Rev. Genet., 2016, Vol. 17, pp. 160-174.Kroemer G., Galluzzi L., Vandenabeele P. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. Cell Death Differ., 2009, Vol. 16, pp. 3-11.Kroemer G., Galluzzi L., Vandenabeele P. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. Cell Death Differ., 2009, Vol. 16, pp. 3-11.Kudriavtseva G.V., Shishkin V.I., Shishkin V.V., Malenkov Y.A. Electrokinetic characteristics of synoviocytes (SC ) and the level of antioxidant protection in rheumatoid arthritis (RA). Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 6, pp. 1077-1078.Kudriavtseva G.V., Shishkin V.I., Shishkin V.V., Malenkov Y.A. Electrokinetic characteristics of synoviocytes (SC ) and the level of antioxidant protection in rheumatoid arthritis (RA). Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 6, pp. 1077-1078.Levine B., Mizushima N., Virgin H. Autophagy in immunity and inflammation. Nature, 2011, Vol. 469, no. 7330, pp. 323-335.Levine B., Mizushima N., Virgin H. Autophagy in immunity and inflammation. Nature, 2011, Vol. 469, no. 7330, pp. 323-335.Shishkin V.I., Shishkin V.V., Malenkov Y.A., Kudriavtseva G.V. Adenosinmonophosphat-activating protein kinase (AMFK) – the biopower regulator of an autophagy in rheumatoid arthritis (PA). Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 6, pp. 507-508.Shishkin V.I., Shishkin V.V., Malenkov Y.A., Kudriavtseva G.V. Adenosinmonophosphat-activating protein kinase (AMFK) – the biopower regulator of an autophagy in rheumatoid arthritis (PA). Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 6, pp. 507-508.Zhang J., Guo L., Zhou X. Dihydroartemisinin induces endothelial cell anoikis through the activation of the JNK signaling pathway. Oncol. Lett., 2016, Vol. 12, no. 3, pp. 1896-1900.Zhang J., Guo L., Zhou X. Dihydroartemisinin induces endothelial cell anoikis through the activation of the JNK signaling pathway. Oncol. Lett., 2016, Vol. 12, no. 3, pp. 1896-1900.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.