mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOI-1860mimmun-1860Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние иммуноцитотерапии на состояние иммунной системы женщин с идиопатическим привычным выкидышемEffect of immunocytotherapy on the state of the immune system of women with idiopathic habitual miscarriageКречетоваЛ. В.KrechetovaL. V.

Кречетова Любовь Валетиновна – доктор медицинских наук, заведующая  лабораторией клинической иммунологии.

Krechetova Lyubov Valentinovna - PhD, MD (Medicine), Head, Laboratory of Clinical Immunology.

l_krechetova@oparina4.ruВторушинаВ. ВVtorushinaV. V.

Вторушина Валентина Валентиновна – кандидат медицинских наук, врач иммунолог-аллерголог.

Vtorushina Valentina Valentinovna - PhD (Medicine), Clinical ImmunologistAllergologist.

v_vtorushina@oparina4.ruИнвияеваЕ. В.InviyaevaE. V.

Инвияева Евгения Владимировна – кандидат биологических наук,  старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии.

117997, Москва, ул. Акад. Опарина, 4, Тел.: 8 (495) 438-11-83

Inviyaeva Evgeniya Vladimirovna - PhD (Biology), Senior Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology.

117997, Moscow, Acad. Oparin str., 4, Phone: 7 (495) 438-11-83

e_inviyaeva@oparina4.ruВанькоЛ. В.VankoL. V.

Ванько Людмила Викторовна – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии.

Vanko Lyudmila Viktorovna - PhD, MD (Medicine), Leading Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology.

l_vanko@oparina4.ruНиколаеваМ. АNikolaevaM. A.

Николаева Марина Аркадьевна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии.

Nikolaeva Marina Arkadyevna - PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology.

m_nikolaeva@oparina4.ruТетруашвилиН. К.TetruashviliN. K.

Тетруашвили Нана Картлосовна – доктор медицинских наук, заведующая  отделением патологии беременности (отделение терапии и профилактики невынашивания беременности).

Tetruashvili Nana Kartlosovna - PhD, MD (Medicine), Head, Department of Pregnancy Pathology (Department of Therapy and Prevention of Miscarriage).

n_tetruashvili@oparina4.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения РФРоссияNational Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of Ministry of Healthcare of Russian Federation, Moscow, Russian FederationRussian Federation202006082020224751764Copyright © Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Инвияева Е.В., Ванько Л.В., Николаева М.А., Тетруашвили Н.К., 20202020Кречетова Л.В., Вторушина В.В., Инвияева Е.В., Ванько Л.В., Николаева М.А., Тетруашвили Н.К.Krechetova L.V., Vtorushina V.V., Inviyaeva E.V., Vanko L.V., Nikolaeva M.A., Tetruashvili N.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1860

Цель  – изучение влияния иммуноцитотерапии на содержание в периферической крови пациенток с идиопатическим привычным выкидышем CD4+CD25highFoxP3+   клеток с естественной регуляторной активностью и активированных Th17-клеток с фенотипом CD4+CD25highRORγt+, а также на продукцию in vitro цитокинов митоген-стимулированными клетками цельной периферической крови. Группу  исследования составили 33 пациентки с ИПВ, забеременевшие после  проведенной предгестационной аллоиммунизации. У 27 пациенток беременность пролонгирована до доношенного срока  и завершилась рождением жизнеспособного ребенка, у 6 прервалась до 12 недель  гестации. До  назначения ИЦТ обследовано 19 пациенток, 16 – после  аллоиммунизации вне  беременности, 17 – в 5-6  и 8-9  недель  наступившей беременности и 11 пациенток – в 12 недель. В контрольной группе  обследовано 12 фертильных женщин вне  беременности и 10 женщин в 12 недель  физиологической беременности. Проводили оценку в периферической крови доли  FoxP3+  и RORγt+  клеток среди  Т-лимфоцитов с фенотипом CD4+CD25high  и определяли содержание цитокинов провоспалительной (IFNγ, TNFα, IL-1β, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12р70) и противовоспалительной (IL-4, IL-10) направленности, а также  содержание IL-17. Нами было  выявлено, что после  предгестационной аллоиммунизации у женщин, потерявших данную  беременность, был низкий уровень FoxP3+Тгeg, подавляющих провоспалительные Th17-зависимые реакции, без изменений в уровне  активированных Th17-клеток (СD4+CD25highRORγt+  лимфоцитов). При  сроке  5-6 недель  уровень СD4+CD25highRORγt+ лимфоцитов был резко  снижен по сравнению с уровнем вне беременности. Указанные факты в сочетании с данными о высокой продукции в сроке  5-6 недель  IL-17  клетками периферической крови в культуре  in vitro позволяют предположить, что после  предгестационной аллоиммунизации у женщин с выкидышем формируется тенденция к провоспалительному типу продукции цитокинов, но в сроке 5-6 недель  гестации она  реализуется не в направлении Th1,  а в направлении Th17-ответа, и низкий уровень в периферической крови клеток с фенотипом СD4+CD25highRORγt+  может  отражать усиленную миграцию Th17-клеток из периферической крови в эндометрий матки. Таким образом, показано влияние иммуноцитотерапии на  субпопуляционный состав  лимфоцитов периферической крови и профиль цитокиновой продукции, а также  на течение I триместра и исходы  наступившей беременности  у женщин с идиопатическим привычным выкидышем.

We aimed  for assessing effects of immunocytotherapy upon  the subpopulations of CD4+CD25highFoxP3+ cellswithnaturalregulatoryactivityandactivatedTh17cellswiththeCD4+CD25highRORγt+ phenotype, as well as in vitro production of cytokines in mitogen-stimulated cells from  peripheral blood  in the patients with idiopathic habitual miscarriage (IHM). The study group consisted of 33 patients with IHM who became pregnant after a pre-gestational alloimmunization. In 27 patients, the pregnancy was prolonged to the  full term  and  ended  with the  birth  of viable babies,  in six cases it was terminated before  12 weeks of gestation. Before  administration of immunocytotherapy (ICT), 19 patients were examined, of them  16 after alloimmunization outside of pregnancy, 17 at 5-6 and 8-9 weeks of pregnancy. Eleven patients were immunized at 12 weeks of pregnancy. In the control group,  12 fertile women  outside  pregnancy and 10 women  at 12 weeks of physiological pregnancy were examined. The proportion of FoxP3+ and RORγt+ cells with the CD4+CD25high phenotype was evaluated among  T-lymphocytes from peripheral blood,  as well as content of proinflammatory cytokines (IFNγ,  TNFα, IL-1β, IL-2, IL-5, IL  -6,  IL-8, IL-12p70) and  anti-inflammatory factors  (IL-4, IL-10), as well as IL-17  amounts.

We have found  that,  following pre-gestational alloimmunization, the women  who lost this pregnancy, had a  low  level  of  FoxP3+Тregs that  suppress  pro-inflammatory Th17-dependent  reactions, however, without changing levels of activated Th17  cells (CD4+CD25highRORγt+   lymphocytes). These  facts,  along  with  high in vitro production of IL-17  by peripheral blood cells at the terms of 5-6 weeks of gestation, suggest that,  after pre-gestational alloimmunization in women  with miscarriage, a predilection is formed  to pro-inflammatory cytokine production. However, at the 5-6 week-period, it is realized  not in the Th1 direction of, but towards Th17 response, and a low level of CD4+CD25highRORγt+ cells may reflect an increased migration of Th17 cells from peripheral blood to the uterine endometrium.

Thus,  we have shown  the  effect of immunocytotherapy upon  subpopulational composition of peripheral blood  lymphocytes and  the  cytokine profile,  as well as upon  the  course  of first trimester and  outcomes of pregnancy in women  with idiopathic habitual miscarriage.

привычный выкидышиммуноцитотерапияцитокиныFoxP3+TregTh17habitual miscarriageimmunocytotherapycytokinesFoxP3+TregTh17Статья выполнена в рамках темы Госзадания АААА-А18-118053190024-2. Выражаем огромную благодарность Хачатрян Н.А., Сарибеговой В.А. – аспиранткам 2-го отделения патологии беременности (отделение терапии и профилактики невынашивания беременности) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России за помощь в подборе биологического материала и оценке клиникоанамнестических характеристик пациентаReferencesГовалло В.И., Быкова Е.Я., Кальке И.К. Сравнительный анализ методов иммунотерапии самопроизвольных выкидышей // Акушерство и гинекология, 1985. № 3. C. 41-43.Govallo V.I., Bykova E.Ya., Kalke I.K. Immunotherapy for spontaneous abortion: a comparative study of different methods. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 1985, no. 3, pp. 41-43. (In Russ.)Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Николаева М.А., Ходжаева З.С., Сухих Г.Т. Динамика цитокинового профиля в ранние сроки физиологической беременности и при привычном невынашивании в анамнезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2012. Т. 154, № 9. С. 371-374.Ziganshina M.M., Krechetova L.V., Vanko L.V., Nikolaeva M.A., Khodzhaeva Z.S., Sukhikh G.T. Time course of the cytokines profiles during the early period of normal pregnancy and in patients with a history of habitual miscarriage. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2012, Vol. 154, no. 9, pp. 371-374. (In Russ.)Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К., Вторушина В.В., Степанова Е.О., Николаева М.А., Голубева Е.Л., Хачатрян Н.А. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови в первом триместре беременности у женщин с привычным выкидышем на фоне проведения иммуноцитотерапии // Акушерство и гинекология, 2015. № 6. С. 59-66.3Krechetova L.V., Tetruashvili N.K., Vtorushina V.V., Stepanova E.O., Nikolaeva M.A., Golubeva E.L., Khachatryan N.A. The course of changes in subpopulatiob composition of peripheral blood lymphocytes in the first trimester of pregnancy in women with reccurent miscarriage during immunotherapy. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 2015, no. 6, pp. 59-66. (In Russ.)Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К., Вторушина В.В., Николаева М.А., Хачатрян Н.А., Агаджанова А.А., Ванько Л.В., Иванец Т.Ю., Сухих Г.Т. Особенности фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с идиопатическим привычным выкидышем в зависимости от исхода беременности на фоне иммуноцитотерапии // Акушерство и гинекология, 2017. № 7. С. 52-60.Krechetova L.V., Tetruashvili N.K., Vtorushina V.V., Nikolaeva M.A., Khachatryan N.A., Agadzhanova A.A., Vanko L.V., Ivanets T.Yu., Sukhikh G.T. Characteristics of the phenotype of peripheral blood lymphocytes in women with idiopathic recurrent miscarriage in relation to the outcome of pregnancy during immunocytotherapy. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 2017, no. 7, pp. 52-60. (In Russ.)Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / Под ред. Меньшикова В.В. М.: Медицина, 1987. 368 c.Menshikov V.V., Delektorskaya L.N., Zolotnitskaya R.P. Laboratory research methods in the clinic: a reference book / Ed. Menshikov V.V.]. Moscow: Medicine, 1987. 368 p.Надеина О.В. Любимова А.И., Умбрумянц Д.В. Трансплантация в системе комплексного лечения самопроизвольных потерь беременности // Акушерство и гинекология, 1972. № 9. C. 35-38.Nadeina O.V. Lyubimova A.I., Umbrumyants D.V. Transplantation in the complex treatment of spontaneous pregnancy loss. Akusherstvo i ginekologiya = Obstetrics and Gynecology, 1972, no. 9, pp. 35-38. (In Russ.)Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические рекомендации и клинические протоколы. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 224 с.Sidelnikova V.M. Preparation and maintenance of pregnancy in women with recurrent pregnancy loss: manuals and clinical guidelines]. Moscow: MEDpress-inform, 2013. 224 p.Ayyoub M., Deknuydt F., Raimbaud I., Dousset C., Leveque L., Bioley G., Valmori D. Human memory FOXP3+ Tregs secret IL-17 ex vivo and constitutively express the Th17 lineage-specific transcription factor RORγt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, Vol. 106, no. 21, pp. 8635-8640.Ayyoub M., Deknuydt F., Raimbaud I., Dousset C., Leveque L., Bioley G., Valmori D. Human memory FOXP3+ Tregs secret IL-17 ex vivo and constitutively express the Th17 lineage-specific transcription factor RORγt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, Vol. 106, no. 21, pp. 8635-8640.Beer A.E., Quebbeman J.F. The immunobiology and immunopathology of the maternal-fetal relationship. Prog. Clin. Biol. Res., 1982. Vol. 87, pp. 289-326.Beer A.E., Quebbeman J.F. The immunobiology and immunopathology of the maternal-fetal relationship. Prog. Clin. Biol. Res., 1982. Vol. 87, pp. 289-326.Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., Weiner H.L., Kuchroo V.K. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature, 2006, Vol. 441, no. 7090, pp. 235-238.Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., Weiner H.L., Kuchroo V.K. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature, 2006, Vol. 441, no. 7090, pp. 235-238.Bukovský A., Presl J., Zwinger A., Beran J. Therapeutic transplantation of a skin graft from the partner into an infertile female patient. Cesk. Gynekol., 1988, Vol. 53, no. 4, pp. 291-294.Bukovský A., Presl J., Zwinger A., Beran J. Therapeutic transplantation of a skin graft from the partner into an infertile female patient. Cesk. Gynekol., 1988, Vol. 53, no. 4, pp. 291-294.Carp H.J.A. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies, and treatment / ed. by H.J.A. Carp. 2nd ed. London: CRC Press, 2014. 456 p.Carp H.J.A. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies, and treatment / ed. by H.J.A. Carp. 2nd ed. London: CRC Press, 2014. 456 p.Chen Z., Lin F., Gao Y., Li Z., Zhang J., Xing Y., Deng Z., Yao Z., Tsun A., Li B. FOXP3 and RORγt: transcriptional regulation of Treg and Th17. Int. Immunopharmacol., 2011, Vol. 11, no. 5, pp. 536-542.Chen Z., Lin F., Gao Y., Li Z., Zhang J., Xing Y., Deng Z., Yao Z., Tsun A., Li B. FOXP3 and RORγt: transcriptional regulation of Treg and Th17. Int. Immunopharmacol., 2011, Vol. 11, no. 5, pp. 536-542.Despodova T. Our experience in treating habitual abortions by skin grafts. Akush. Ginekol. (Sofiia), 1985, Vol. 25, no. 2, pp. 42-48. (In Bulg.)Despodova T. Our experience in treating habitual abortions by skin grafts. Akush. Ginekol. (Sofiia), 1985, Vol. 25, no. 2, pp. 42-48. (In Bulg.)Farquharson R.G., Stephenson M.D. Early pregnancy. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2017. 344 p.Farquharson R.G., Stephenson M.D. Early pregnancy. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2017. 344 p.Gharesi-Fard B., Zolghadri J., Kamali-Sarvestani E. Effect of leukocyte therapy on tumor necrosis factoralpha and interferon-gamma production in patients with recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod. Immunol., 2008, Vol. 59, no. 3, pp. 242-250.Gharesi-Fard B., Zolghadri J., Kamali-Sarvestani E. Effect of leukocyte therapy on tumor necrosis factoralpha and interferon-gamma production in patients with recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod. Immunol., 2008, Vol. 59, no. 3, pp. 242-250.Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum. Reprod. Update, 2009, Vol. 15, no. 5, pp. 517-535.Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum. Reprod. Update, 2009, Vol. 15, no. 5, pp. 517-535.Ichiyama K., Yoshida H., Wakabayashi Y., Chinen T., Saeki K., Nakaya M., Takaesu G., Hor S.i, Yoshimura A., Kobayashi T. Foxp3 Inhibits RORγt-mediated IL-17A mRNA Transcription through Direct Interaction with RORγt. J. Biol. Chem., 2008, Vol. 283, no. 25, pp. 17003-17008.Ichiyama K., Yoshida H., Wakabayashi Y., Chinen T., Saeki K., Nakaya M., Takaesu G., Hor S.i, Yoshimura A., Kobayashi T. Foxp3 Inhibits RORγt-mediated IL-17A mRNA Transcription through Direct Interaction with RORγt. J. Biol. Chem., 2008, Vol. 283, no. 25, pp. 17003-17008.Ivanov I.I., Zhou L., Littman D.R. Transcriptional regulation of Th17 cell differentiation. Semin. Immunol., 2007, Vol. 19, no. 6, pp. 409-417.Ivanov I.I., Zhou L., Littman D.R. Transcriptional regulation of Th17 cell differentiation. Semin. Immunol., 2007, Vol. 19, no. 6, pp. 409-417.Lee S.K., Na B.J., Kim J.Y., Hur S.E., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Determination of clinical cellular immune markers in women with recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol., 2013, Vol. 70, no. 5, pp. 398-411.Lee S.K., Na B.J., Kim J.Y., Hur S.E., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Determination of clinical cellular immune markers in women with recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol., 2013, Vol. 70, no. 5, pp. 398-411.Lee S.K., Kim J.Y., Hur S.E., Kim C.J., Na B.J., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. An imbalance in interleukin-17-producing T and Foxp3+ regulatory T cells in women with idiopathic recurrent pregnancy loss. Hum. Reprod., 2011, Vol. 26, no. 11, pp. 2964-2971.Lee S.K., Kim J.Y., Hur S.E., Kim C.J., Na B.J., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. An imbalance in interleukin-17-producing T and Foxp3+ regulatory T cells in women with idiopathic recurrent pregnancy loss. Hum. Reprod., 2011, Vol. 26, no. 11, pp. 2964-2971.Liang P., Mo M., Li G.G., Yin B., Cai J., Wu T., He X., Zhang X., Zeng Y. Comprehensive analysis of peripheral blood lymphocytes in 76 women with recurrent miscarriage before and after lymphocyte immunotherapy. Am. J. Reprod. Immunol., 2012, Vol. 68, no. 2, pp. 164-174.Liang P., Mo M., Li G.G., Yin B., Cai J., Wu T., He X., Zhang X., Zeng Y. Comprehensive analysis of peripheral blood lymphocytes in 76 women with recurrent miscarriage before and after lymphocyte immunotherapy. Am. J. Reprod. Immunol., 2012, Vol. 68, no. 2, pp. 164-174.Liu Y.S., Wu L., Tong X.H., Wu L.M., He G.P., Zhou G.X., Luo L.H., Luan H.B. Study on the relationship between Th17 cells and unexplained recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod. Immunol., 2011, Vol. 65, no. 5, pp. 503-511.Liu Y.S., Wu L., Tong X.H., Wu L.M., He G.P., Zhou G.X., Luo L.H., Luan H.B. Study on the relationship between Th17 cells and unexplained recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod. Immunol., 2011, Vol. 65, no. 5, pp. 503-511.Rafiee M., Gharagozloo M., Ghahiri A., Mehrabian F., Maracy M.R., Kouhpayeh S., Pieper I.L., Rezaei A. Altered Th17/Treg ratio in recurrent miscarriage after treatment with paternal lymphocytes and vitamin D3: a double-blind placebo-controlled study. Iran. J. Immunol., 2015, Vol. 12, no. 4, pp. 252-262.Rafiee M., Gharagozloo M., Ghahiri A., Mehrabian F., Maracy M.R., Kouhpayeh S., Pieper I.L., Rezaei A. Altered Th17/Treg ratio in recurrent miscarriage after treatment with paternal lymphocytes and vitamin D3: a double-blind placebo-controlled study. Iran. J. Immunol., 2015, Vol. 12, no. 4, pp. 252-262.Saini V., Arora S., Yadav A., Bhattacharjee J. Cytokines in recurrent pregnancy loss. Clin. Chim. Acta, 2011, Vol. 412, no. 9, pp. 702-708.Saini V., Arora S., Yadav A., Bhattacharjee J. Cytokines in recurrent pregnancy loss. Clin. Chim. Acta, 2011, Vol. 412, no. 9, pp. 702-708.Saito S., Shima T., Nakashima A., Shiozaki A., Ito M., Sasaki Y. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? J. Assist. Reprod. Genet., 2007, Vol. 24, no. 9, pp. 379-386.Saito S., Shima T., Nakashima A., Shiozaki A., Ito M., Sasaki Y. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? J. Assist. Reprod. Genet., 2007, Vol. 24, no. 9, pp. 379-386.Wang W.J., Hao C.F., Yi-Lin, G.J. Yin, Bao S.H., Qiu L.H., Lin Q.D. Increased prevalence of T helper 17 (Th17) cells in peripheral blood and decidua in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. J. Reprod. Immunol., 2010, Vol. 84, no. 2, pp. 164-170.Wang W.J., Hao C.F., Yi-Lin, G.J. Yin, Bao S.H., Qiu L.H., Lin Q.D. Increased prevalence of T helper 17 (Th17) cells in peripheral blood and decidua in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. J. Reprod. Immunol., 2010, Vol. 84, no. 2, pp. 164-170.Wilczyński J.R., Radwan P., Tchórzewski H., Banasik M. Immunotherapy of patients with recurrent spontaneous miscarriage and idiopathic infertility: does the immunization-dependent Th2 cytokine overbalance really matter? Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2012, Vol. 60, no. 2, pp. 151-160.Wilczyński J.R., Radwan P., Tchórzewski H., Banasik M. Immunotherapy of patients with recurrent spontaneous miscarriage and idiopathic infertility: does the immunization-dependent Th2 cytokine overbalance really matter? Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2012, Vol. 60, no. 2, pp. 151-160.Williams Z. Inducing tolerance to pregnancy. N. Engl. J. Med., 2012, Vol. 367, no. 12, pp. 1159-1161.Williams Z. Inducing tolerance to pregnancy. N. Engl. J. Med., 2012, Vol. 367, no. 12, pp. 1159-1161.Wu L. Luo L.H., Zhang Y.X., Li Q., Xu B., Zhou G.X., Luan H.B., Liu Y.S. Alteration of Th17 and Treg cells in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion before and after lymphocyte immunization therapy. Reprod. Biol. Endocrinol., 2014, Vol. 12, no. 1, 74. doi: 10.1186/1477-7827-12-74.Wu L. Luo L.H., Zhang Y.X., Li Q., Xu B., Zhou G.X., Luan H.B., Liu Y.S. Alteration of Th17 and Treg cells in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion before and after lymphocyte immunization therapy. Reprod. Biol. Endocrinol., 2014, Vol. 12, no. 1, 74. doi: 10.1186/1477-7827-12-74.Yamada H., Morikawa M., Furuta I., Kato E.H., Shimada S., Sata F., Kishi R., Minakami H. Circulating cytokines during early pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion: decreased TNF-alpha levels in abortion with normal chromosome karyotype. Hokkaido Igaku Zasshi, 2004, Vol. 79, no. 3, pp. 237-241.Yamada H., Morikawa M., Furuta I., Kato E.H., Shimada S., Sata F., Kishi R., Minakami H. Circulating cytokines during early pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion: decreased TNF-alpha levels in abortion with normal chromosome karyotype. Hokkaido Igaku Zasshi, 2004, Vol. 79, no. 3, pp. 237-241.Yang H., Qiu L., Di W., Zhao A., Chen G., Hu K., Lin Q. Proportional change of CD4+ CD25+ regulatory T cells after lymphocyte therapy in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil. Steril., 2009, Vol. 92, no. 1, pp. 301-305.Yang H., Qiu L., Di W., Zhao A., Chen G., Hu K., Lin Q. Proportional change of CD4+ CD25+ regulatory T cells after lymphocyte therapy in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil. Steril., 2009, Vol. 92, no. 1, pp. 301-305.Yoo J.H., Kwak-Kim J., Han A.R., Ahn H., Cha S.H., Koong M.K., Kang I.S., Yang K.M. Peripheral blood NK cell cytotoxicities are negatively correlated with CD8(+) T cells in fertile women but not in women with a history of recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol., 2012, Vol. 68, no. 1, pp. 38-46.Yoo J.H., Kwak-Kim J., Han A.R., Ahn H., Cha S.H., Koong M.K., Kang I.S., Yang K.M. Peripheral blood NK cell cytotoxicities are negatively correlated with CD8(+) T cells in fertile women but not in women with a history of recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol., 2012, Vol. 68, no. 1, pp. 38-46.Zenclussen A.C. Regulatory T cells in pregnancy. Springer Semin. Immunopathol., 2006, Vol. 28, no. 1, pp. 31-39.Zenclussen A.C. Regulatory T cells in pregnancy. Springer Semin. Immunopathol., 2006, Vol. 28, no. 1, pp. 31-39.Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M., Ivanov I.I., Min R., Victora G.D., Shen Y., Du J., Rubtsov Y.P., Rudensky A.Y., Ziegler S.F., Littman D.R. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits Th17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function. Nature, 2008, Vol. 453, no. 7192, pp. 236-240.Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M., Ivanov I.I., Min R., Victora G.D., Shen Y., Du J., Rubtsov Y.P., Rudensky A.Y., Ziegler S.F., Littman D.R. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits Th17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function. Nature, 2008, Vol. 453, no. 7192, pp. 236-240.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.